一种医药中间体吡唑并吡啶化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种稠合杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种医药中间体吡唑 并吡啶化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在药物化学领域，吡咯并吡啶类化合物是一种重要的杂芳双环化合物，其作为结 构单元而常出现在各类药物活性分子之中，例如：5HT3_拮抗剂、P38激酶抑制剂、多巴胺 D3/D4激动剂等等。因此，研发吡咯并吡啶类化合物的高效合成方法成为广大科研人员的研 究热点。
[0003] 近几年来，现有技术中已经报道了多种有关吡咯并吡啶类化合物的合成方法，例 如：
[0004] JamesJ.Mousseau等（"Synthesisof2-SubstitutedPyrazolo[1，5_a] pyridinesthroughCascadeDirectAlkenylation/-CyclizationReactions'，，Organic Letters, 2010, 12, 516-519)报道了一种2-取代的吡咯并[1，5-a]吡啶类化合物的合成方 法，其反应式如下：
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[0006] DingShengtao等(^Copper-catalyzeddirectoxidativeannulationof N-iminopyridiniumylideswithterminalalkynesusing02asoxidant"，Chem. Commun.，2013, 49, 4250-4252)报道了一种在空气氛围下，N-氨基吡啶叶立德与端基炔类 化合物的脱氢环化反应，其反应式如下：
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[0008] 如上所述，现有技术中公开了吡唑并吡啶化合物的多种合成方法，尽管如此，现有 技术的各类方法却存在些许的欠缺，如底物使用范围不够宽、产物收率不够高、反应时间过 长等等。
[0009] 为了改善这些问题，本发明提出了一种可用作医药中间体的吡唑并吡啶化合物的 合成方法，其通过多种试剂和助剂的组合而有效改善了物料的反应性能，实现了产物的高 收率获得，且开拓了新的反应路径，表现出广泛的应用前景。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷和寻求吡唑并吡啶化合物的新型合成方法，本发 明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示吡唑并吡啶化合物 的合成方法，所述方法包括：室温下，向有机溶剂中加入下式（I)化合物、下式（II)化合物、 氮源化合物、催化剂和助剂，然后升温至50-80°C并搅拌反应5-8小时，经后处理而得到所 述式（III)化合物，
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[0013] 其中，&-1?2各自独立地选自H、CfC6烷基、C「(：6烷氧基、C「(：6烷硫基或卤素。
[0014] 在本发明的所述合成方法中，所述CfC6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0015] 在本发明的所述合成方法中，所述CfC6烷氧基的含义是指具有上述含义的c 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述CfC6烷硫基的含义是指具有上述含义的c 烷基与硫原子相连后得到的基团。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述氮源化合物为硝酸铵、硝酸铈铵、氯化铵或硫酸 铵中的任意一种，最优选为硝酸铈铵。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为二茂铁、乙酰基二茂铁、乙酰丙酮铁 (Fe(acac)3)或环辛四稀三羰基铁中的任意一种，最优选为乙酰基二茂铁。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为Et2SiH2 (二乙基硅烷）与三乙基氧鑰四 氟硼酸盐的混合物，其中Et2SiIV^三乙基氧鑰四氟硼酸盐的摩尔比为1:0. 4-0. 6,优选为 1:0. 5〇
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为1:2的DMF(N，N-二甲基甲 酰胺）与聚乙二醇200 (PEG-200)的混合物。
[0021] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1-2,例如可为 1:1、1:1. 5 或 1:2。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与氮源化合物的摩尔比为 1:1. 5-2. 2,例如可为 1:1. 5、1:1. 7、1:1. 9、1:2. 1 或 1:2. 2。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 08-0. 14,例如可为 1:0. 08、1:0. 1、1:0. 12 或 1:0. 14。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 1-0. 18， 即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述助剂的Et2SiH2 (二乙基硅烷）与三乙基氧鑰四 氟硼酸盐的总摩尔用量的比为1:0. 1-0. 18,例如可为1:0. 1、1:0. 14或1:0. 18。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，自然冷 却至室温，然后加入饱和硫代硫酸钠水溶液，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并 有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以等体积比 的乙酸乙酯与氯仿混合液为洗脱液，从而得到所述式（III)化合物。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，采用的反应物料或试剂均可通过现有技术制备得到 和/或购买使用。
[0028] 综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的吡唑并吡啶化合物的合成方 法，该方法通过采用合适氮源化合物、催化剂、助剂和有机溶剂组成的反应体系，从而可以 高产率得到目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和 工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0029] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0030] 实施例1
[0031]
[0032] 室温下，向适量有机溶剂（为体积比为1:2的DMF与PEG-200的混合物）中加入 lOOmmol上式⑴化合物、lOOmmol上式（II)化合物、150mmol氮源化合物硝酸铺铵、8mmol催化剂乙酰基二茂铁和10. 2mmol助剂（为6. 8mmol 3. 4mmol三乙基氧鑰四氟硼 酸盐的混合物），然后升温至50°C并搅拌反应8小时；
[0033] 反应结束后，自然冷却至室温，然后加入饱和硫代硫酸钠水溶液，充分振荡，然后 用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，残留物过300-400 目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯与氯仿混合液为洗脱液，从而得到上式（III)化合 物（t-Bu为叔丁基），产率为96. 3 %。
[0034] :HNMR(CDC13, 400MHz) ：88.54(d,J= 7.0Hz,lH),8.41(d,J= 9. 0Hz, 1H) , 7. 78 (d,J= 8. 5Hz, 2H) , 7. 64 (t,J= 7. 5Hz, 2H) , 7. 53 (d,J= 8. 5Hz, 2H)，7. 15 (t,J= 7. 0Hz, 1H), 1. 38 (s, 9H)。
[0035] 实施例2
[0036]
[0037] 室温下，向适量有机溶剂（为体积比为1:2的DMF与PEG-200的混合物）中加入 lOOmmol上式⑴化合物、150mmol上式（II)化合物、175mmol氮源化合物硝酸铺铵、llmmol 催化剂乙酰基二茂铁和15mmol助剂（为lOmmol￡1:25;1112与5mmol三乙基氧鐵四氟硼酸盐 的混合物），然后升温至70°C并搅拌反应6小时；
[0038] 反应结束后，自然冷却至室温，然后加入饱和硫代硫酸钠水溶液，充分振荡，然后 用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，残留物过300-400 目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯与氯仿混合液为洗脱液，从而得到上式（III)化合 物，产率为96. 6%。
[0039] :HNMR(CDC13, 400MHz) ：88.56(d,J= 6.5Hz,lH),8.42(d,J= 9.0Hz, 1H), 7. 83 (d,J=8. 5Hz, 2H), 7. 64(t,J=7. 5Hz, 1H), 7. 17(t,J=7. 0Hz, 1H), 7. 03(d J=8. 5Hz, 2H)，3. 88(s,3H)。
[0040] 实施例3 [0041 ]
[0042] 室温下，向适量有机溶剂（为体积比为1:2的DMF与PEG-200的混合物）中加入 lOOmmol上式⑴化合物、200mmol上式（II)化合物、220mmol氮源化合物硝酸铺铵、14mmol 催化剂乙酰基二茂铁和