一种咪唑并吡啶类化合物与在制备pi3k抑制剂中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及一种咪唑并吡啶类化合物与在制备PI3K抑制剂 中的应用。
【背景技术】
[0002] PI3K是一个脂激酶家族。根据其功能和序列同源性，PI3K被分为三种类型（1、11 和III)，其中了解最为全面的为I型PI3K。基于信号通路和调节蛋白的不同，I型PI3K又 可以进一步分为IA型和IB型。IA型PI3K包括PI3Ka、PI3K0、和PI3KS，它们以异二聚 体存在，每一个异二聚体由一个催化亚基（pll〇a、pllOP、或pllOS)和一个调节亚基组 成，其信号转导通常由受体络氨酸激酶（RTK)介导。而IB型PI3KY信号通过G蛋白偶联 受体介导，并由能与不同于IA亚型的调节亚基联系的pllOy催化域组成。P13K在包括细 胞周期调节、增殖、存活、凋亡和迀移等多个细胞过程的调节中起着重要作用，是癌症、糖尿 病和免疫炎症等疾病的分子机理的重要组成部分。
[0003] PI3K基因突变和扩增在癌症中频繁发生以及PTEN在癌症中缺失等都提示PI3K与 肿瘤发生的密切关系。由于PI3K位于多个重要信号转导通路的关键性信号位置，已成为抗 癌药物研发的新靶点。在癌症中主要的P13K同工型为I型P13K。IA型P13K被RTK或Ras 激活后催生成磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸
[0004](phosphatidylinosnol-3, 4, 5-triphosphate，PIP3)，从而作为细胞内第二信使 激活下游靶标Akt，对肿瘤细胞发展、增殖、存活和生长起着重要的调控作用。
[0005]PI3Ky与PI3KS这两个亚型主要表达于免疫相关细胞中，并参与炎症应答进程， 在获得性免疫和固有免疫系统中各自发挥着关键的调控作用。P13KS在B细胞成熟、T细 胞激活、嗜中性粒细胞迀移中发挥着重要作用，并参与巨噬细胞、树突细胞和NKT-细胞等 自身免疫疾病相关的白细胞的激活。P13KS突变型小鼠的B细胞信号传导具有特定缺陷， 其导致B细胞发育障碍以及抗原刺激后的抗体反应降低。P13KY参与趋化因子信号转导调 控，其活性对T细胞激活与分化至关重要。此外，P13Ky在嗜中性粒细胞中调节R0S的生 成，并调节巨噬细胞和嗜中性粒细胞的迀移，其缺失会导致巨噬细胞和嗜中性粒细胞朝向 发炎位点的募集障碍以及T细胞活化障碍。基于PI3K和炎症及自身免疫性疾病的密切关 系，PI3K已成为令人瞩目的抗炎药物研发的新靶点。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种咪唑并吡啶类 化合物。
[0007] 本发明的另一目的在于提供上述咪唑并吡啶类化合物的制备方法。
[0008] 本发明的再一目的在于提供上述咪唑并吡啶类化合物在制备PI3K抑制剂中的应 用。
[0009] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0010] 一种咪唑并吡啶类化合物，为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I 化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其 任意比例的混合物，包括外消旋混合物；
[0011]
[0012] 其中，Ar为取代或未取代的芳基或者芳杂基，所述的取代的芳基或者芳杂基可任 意地被一个或者多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基和氰基；
[0013] 札为-11、卤素、羟基、氰基或(：2~(：6炔基；
[0014] RA-HSCfCe烷基；
[0015] 所述的芳基是指有一个环或者多个稠环组成的含有6~14个环碳原子的碳环烃 基，其中至少一个环是芳族环，例如苯基；
[0016] 所述的杂芳基是指具有6个环原子的单环芳族经基，例如P比啶基；
[0017] 所述的卤素或卤代是指氟、氯、溴或碘；
[0018] 所述的羟基是指-0H基团；
[0019] 所述的氰基是指-CN基团；
[0020] 所述的C2~C6炔基是指具有2~6个碳原子的炔基，炔基的例子包括但不限于乙 炔基、2-丙炔基和2-丁炔基；
[0021] 所述的烷基是指具有1~6个碳原子的烷基，烷基的例子包含但不限于甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
[0022] 所述的咪唑并吡啶类化合物优选为具有A、B或C所示结构的化合物：
[0023]
[0024] 或其药学上可接受的盐，以及所述的具有A、B或C所示结构的化合物或其药学 上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合 物，包括外消旋混合物；
[0025] 所述的咪唑并吡啶类化合物的制备方法，包含如下步骤：
[0026] (1)在催化剂对甲苯磺酸的作用下，2-氨基-5-溴-异烟酸甲酯和2, 5-己二酮反 应，得到5-溴-2-(2, 5-二甲基吡咯-1-基）-异烟酸甲酯；
[0027] (2)在催化剂四（三苯基膦）钯的作用下，步骤⑴制得的5-溴_2_(2, 5-二甲基 吡咯-1-基）_异烟酸甲酯与Ar-B(0H)2进行suzuki反应，得到产物1 ;
[0028] (3)在碱性条件下，步骤（2)制得的产物1进行水解反应，得到产物2 ;
[0029] (4)在缩合剂EDCI的作用下，步骤（3)制得的产物2与N，0-二甲基羟胺盐酸盐 进行缩合反应，制得产物3 ;
[0030] (5)步骤⑷制得的产物3与格式试剂R2MgBr反应，得到产物4 ;
[0031] (6)在催化剂钛酸四乙酯的作用下，步骤（5)制得的产物4与（R)-叔丁基亚磺酰 胺进行催化缩合反应，得到产物5 ;
[0032] (7)在还原剂L-三仲丁基硼氢化锂的作用下，步骤（6)制得的产物5进行还原反 应，得到产物6 ;
[0033] (8)步骤（7)制得的产物6与盐酸羟胺和三乙胺反应，得到产物7 ;
[0034] (9)在碱性条件下，步骤（8)制得的产物7与氯乙醛进行环化反应，得到产物8 ;
[0035] (10)在酸性条件下，步骤（9)制得的产物8脱掉叔丁基亚磺酰基，得到产物9 ;
[0036] (11)在DIPEA的作用下，步骤（10)制得的产物9与4-氨基-6-氯-吡啶-5-氰 基反应，制得产物10,即为&为-H的咪唑并吡啶类化合物；
[0037] (12)步骤（11)制得的产物10与含有卤素、羟基、氰基或C2~(：6炔基的化合物进 行反应，得到化合物11，即为&为卤素、羟基、氰基或C2~C6炔基的咪唑并吡啶类化合物；
[0038] 所述的咪唑并吡啶类化合物的合成路线如下所示：
[0039]
[0040] 所述的咪唑并吡啶类化合物在制备PI3K抑制剂中的应用；
[0041] 所述的咪唑并吡啶类化合物在制备治疗PI3K介导的疾病的药物中的应用；
[0042] 优选的，所述的咪唑并吡啶类化合物在制备治疗癌症、糖尿病和/或免疫炎症药 物中的应用；
[0043] 所述的药物可含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；
[0044] 所述的药物包括多种临床药物剂型，如片剂、注射液、脂质体纳米粒、控释剂等；
[0045] 一种PI3K抑制剂，包含上述咪唑并吡啶类化合物；
[0046] 一种治疗PI3K介导的疾病的药物，包含上述咪唑并吡啶类化合物；
[0047] 本发明的化合物对PI3KS具有选择性，该化合物为PI3KS的选择性抑制剂；所述 的"PI3KS的选择性抑制剂"，意指化合物结合或抑制PI3KS亚型的亲和力或效能相较于 PI3K其它亚型（即PI3Ka、PI3K0或PI3Ky)较大。本发明的化合物对PI3KS的选择性 可为至少约400倍、至少约800倍或至少约1000倍。
[0048] 本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
[0049] 本发明中的化合物可以抑制PI3K的活性，可以应用于制备适用于治疗与PI3K活 性相关的疾病，包括（例如）炎性病症、免疫基病症、癌症以及其它疾病。
【具体实施方式】
[0050] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0051] 实施例1
[0052] 化合物A: (S) -4-氨基-6_【1- (3-氯-6-本机-咪唑并【1，2-a】吡啶-7-基）-乙 基氨】-嘧啶-5-氰基，合成路线如下所示：
[0053]
[0054] (1) 5-溴-2- (2, 5-二甲基吡咯-1-基）-异烟酸甲酯
[0055] 2-氨基-5-溴-异烟酸甲酯（10克，43. 2毫摩尔）和2, 5-己二酮（5. 4克，47. 5 毫摩尔）溶解在1〇〇毫升甲苯（Toluene)中，加入对甲苯磺酸（Ts0H，93毫克，0.43毫摩尔） 后用分水器回流过夜。冷却至室温后浓缩干，残留物加入水中，室温搅拌15分钟，过滤得到 棕色固体标题产物（12.05克）。收率：90.22%，]\^(111/2)=311.0[]\1+扣 +312.1[]\1+2扣 +。
[0056] (2) 2- (2, 5-二甲基-吡咯-1-基）-5-苯基-异烟酸甲酯
[0057] 取步骤⑴所得产物（12. 05克，38. 98毫摩尔），苯硼酸（7. 13克，58. 46毫摩 尔）溶解在100毫升二氧六环（Dioxane)和5毫升水混合溶剂中，氮气保护条件下加入四 (三苯基膦）钯（0.45克，0.39毫摩尔）和碳酸钾（10. 77克，77. 96毫摩尔），100°C反应 过夜，浓缩后通过柱层析分离得到棕色固体标题产物（8. 4克），收率：70. 35%，MS(m/z)= 307.l[M+H]+〇
[0058] (3) 2- (2, 5-二甲基-吡咯-1-基）-5-苯基-异烟酸
[0059] 取步骤⑵所得产物（8. 4克，27. 42毫摩尔）溶解在40毫升甲醇（MeOH)和10 毫升水中，加入氢氧化钠（3. 29克，82. 25毫摩尔），室温反应4小时。反应液用水稀释，用 3摩尔/升盐酸调节pH至酸性，过滤后所得固体即为标题产物（6. 2克）。收率：77. 35%，MS(m/z) = 293.l[M+H]+〇
[0060] (4) 2-(2, 5-二甲基-吡咯-1-基）-N-甲氧基-N-甲基-5-苯基-吡啶甲酰胺
[0061] 取步骤（3)所得产物（6. 2克，21. 21毫摩尔），N，0-二甲基羟胺盐酸盐（3. 1克， 31. 81毫摩尔）和EDCI(4. 88克，25. 45毫摩尔）溶解在二氯甲烷（DCM)中，零度下加入三 乙胺（Et3N，8. 58克，84. 84毫摩尔），室温反应过夜，浓缩后通过柱层析分离得到棕色油状 物（5. 8 克），收率：81. 57%，MS(m/z) = 336. 1[M+H]+。
[0062] (5)1-【2-(2, 5-二甲基-吡咯-1-基）-5-苯基-吡啶-4-基】乙酮
[0063] 取步骤（4)所得产物（5. 8克，17. 29毫摩尔）溶解在40毫升干燥四氢呋喃（THF) 中，0°C下加入甲基溴化镁（MeMgBr，12. 68毫升，38. 04毫摩尔）。室温反应3小时，饱和氯 化铵水溶液淬灭后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，柱 层析分离得到棕色固体标题产物（3. 0克），收率：59. 76%，MS(m/z) = 291. 1 [M+H]+。
[0064] (6) (R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-【2_(2,5_二甲基-吡咯-1-基）-5_苯 基-吡啶-4-基】亚乙级}-酰胺
[0065] 取步骤（5)所得产物（3. 0克，10. 33毫摩尔）和（R)-叔丁基亚磺酰胺（1. 5克， 12. 39毫摩尔）溶解在20毫升干燥四氢呋喃（THF)中，加入钛酸四乙酯（Ti(0Et)4)。回流 反应过夜，反应液冷却至室温，乙酸乙酯稀释后倒入水中，过滤，浓缩干后柱层析分离得到 黄色油状物标题产物（3. 5克），收率：86. 10%，MS(m/z) = 394. 2 [M+H]+。
[0066] (7) (R)-{(S)_1-【2_(2,5_ 二甲基-吡咯-1-基）_5_ 苯基-吡啶-4-基】-乙 基} -2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
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