067] 取步骤（6)所得产物（3. 5克，8. 89毫摩尔）溶解在30毫升干燥四氢呋喃（THF) 中，-78°C加入L-三仲丁基硼氢化锂（L-selectride，17. 78毫摩尔），-78°C反应2小时， 饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥， 浓缩后通过柱层析分离得到黄色油状物标题产物（3.0克），收率：85. 22%，MS(m/z)= 396. 2[M+H]+。
[0068] (8) (R)-【⑶-1- (2-氨基-5-苯基-吡啶-4-基）-乙基】-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺
[0069] 取步骤（7)所得产物（3. 0克，7. 58毫摩尔）和盐酸羟胺（7. 91克，75. 8毫摩尔） 溶解在20毫升乙醇（EtOH)和20毫升水中，加入三乙胺（Et3N，7. 67克，75. 8毫摩尔），回 流反应过夜，冷却至室温，乙酸乙酯稀释后倒入水中，有机相分离后浓缩，柱层析分离得到 黄色油状物标题产物（1. 1 克），收率：45. 7%，ee%= 99. 5%，MS(m/z) = 318. 1[M+H] +。
[0070] (9) (R)_【⑶-1_(6-苯基-咪唑并【l，2_a】吡啶-7-基）_乙基】-2-甲基丙 烷-2-亚磺酰胺
[0071] 取步骤（8)所得产物（1. 1克，3. 46毫摩尔）和氯乙醛（3. 4克，17. 33毫摩尔）溶 解在20毫升乙醇（EtOH)中，加入碳酸氢钠（2. 32克，27. 68毫摩尔），回流反应过夜，浓缩， 柱层析分离得到标题产物（〇. 85克），收率：72. 03%，MS(m/z) = 342. 2 [M+H]+。
[0072] (10) (S)-l_(6-苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶-7-基）_乙基胺
[0073] 取步骤（9)所得产物（0? 85克，2. 49毫摩尔）溶解在10毫升乙酸乙酯（EA)和5 毫升甲醇（MeOH)混合溶液中，加入5毫升4MHC1乙酸乙酯溶液，室温反应1小时，浓缩得 到标题灰色标题产物（〇. 8克），收率：100%，MS(m/z) = 238. 1 [M+H]+。
[0074] (ll)(S)-4_氨基-6-[l_(6-苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶-7-基）_乙基氨]-嘧 啶-5-氰基
[0075] 取步骤（10)所得产物（80毫克，0. 29毫摩尔）和4-氨基-6-氯-吡啶-5-氰基 (67毫克，0.43毫摩尔）溶解在正丁醇（n-BuOH)中，加入二异丙基乙胺（DIPEA，112毫克， 〇. 87毫摩尔），12〇°C反应过夜，反应液冷却至室温后柱层析分离得到白色固体标题产物 (64 毫克），收率：62. 13%，MS(m/z) = 356. 1 [M+H]+.。
[0076] (12) (S)-4_ 氨基-6-[1-(3_ 氯-6-苯基-咪唑并[l，2_a]吡啶-7-基）_ 乙基 氨]-嘧啶-5-氰基
[0077] 取步骤（11)所得产物（64毫克，0. 18毫摩尔）溶解在5毫升氯仿中，加入N-氯代 丁二酰亚胺（NCS，24毫克，0. 18毫摩尔），回流反应过夜，浓缩后柱层析分离得到白色固体 标题产物（47 毫克），收率：66. 98%，MS(m/z) = 390. 1 [M+H]+;虫NMR(400MHz,cdcl3)S8. 0 3 (s, 1H), 7. 91 (s, 1H), 7. 63 (s, 1H), 7. 55 (s, 1H), 7. 51-7. 49 (m, 2H), 7. 47-7. 45 (m, 1H), 7. 43 -7. 41 (m, 1H)，5. 43 - 5. 36 (m, 2H)，5. 29 (s, 2H)，1. 36 (d,J= 6. 5, 3H)。
[0078] 实施例2
[0079] 化合物B: (S)-4-氨基-6-[1-(3-氯-6-吡啶-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-)-乙 胺]嘧啶-5-氰基，合成路线如下所示：
[0080]
[0081] (1) (S)-4_氨基-6-[1-(-6_吡啶-2-咪唑并[l，2_a]吡啶-7-)-乙胺]嘧啶-5-氰 基
[0082] 将⑶-1-(6-吡啶-2-咪唑并[1，2-a]吡啶_7_)乙胺盐酸盐（购买自苏州岚云医 药科技有限公司）（100毫克，〇. 36毫摩尔）和4-氨基-6-氯-5-氰基嘧啶（85毫克，0. 55 毫摩尔）加入到正丁醇（n-BuOH，5毫升）中，加入二异丙基乙胺（DIPEA，93毫克，0.72毫 摩尔），加热回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残留物通过柱层析分 离，得到白色固体产物（100毫克），收率：71.07% ;MS(m/z) = 357. 1[M+H]+。
[0083] (2) (S)-4-氨基-6-[1-(3-氯-6-吡啶-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-)-乙胺]嘧 啶-5-氰基
[0084] 将（S)-4-氨基-6-[1-(-6-吡啶-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-)-乙胺]嘧啶-5-氰 基（100毫克，〇? 28毫摩尔）和N-氯代丁二酰亚胺（NCS，38毫克，0? 28毫摩尔）加入到氯 仿（5毫升）中，回流反应2小时。反应结束后，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残留物通过柱层 析分离，得到白色固体产物标题产物（75毫克），收率：68. 53% ;MS(m/z) = 391. 1[M+H]+。 :HNMR(400MHz,cdcl3) 8 8. 90-8. 88 (m, 1H), 8. 52 (d,J= 8. 0, 1H), 8. 14 (s, 1H), 8. 07 (d,J= 0? 5, 1H)，7. 92-7. 88 (m，1H)，7. 73 (s，1H)，7. 63-7. 61 (m，1H)，7. 59 (s，1H)，7. 43-7. 40 (m，1H) ,5. 82-5. 75 (m, 1H), 5. 27 (s, 2H), 1. 19 (d,J= 7. 1, 3H).
[0085] 实施例3
[0086] 化合物C: (S)-4_氨基-5-[l_(3-氟-6-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡 啶-7-基）_乙基氨]-啼啶-5-氰基，合成路线如下所示：
[0087]
[0088] 将（S)-4_氨基-6-[1-(6_吡啶-2-基-咪唑并[l，2_a]吡啶-7-)-乙氨]-嘧 啶-5-氰基（30毫克，0.08毫摩尔，实施例2制备）溶解在5毫升氯仿中，加入N-氟代双苯 磺酰胺（NCS，27毫克，0. 08毫摩尔），回流反应过夜，浓缩后柱层析分离得到白色固体产物 (10 毫克），收率：31. 73%，MS(m/z) = 375. 1[M+H]+; 4NMR(400MHz,cdcl3)S8. 87(dd,J= 4. 9, 0. 9, 1H), 8. 50 (d,J= 7. 3, 1H), 8. 13 (s, 1H), 7. 92 (s, 1H), 7. 89-7. 85 (m, 1H), 7. 63 (d,J =1. 5, 1H), 7. 58 (d,J= 7. 8, 1H), 7. 44 - 7. 38 (m, 1H), 7. 21 (d,J= 7. 1, 1H), 5. 77-5. 71 (m, 1H), 5. 36 (s, 2H)，1. 17 (d,J= 7. 1，3H)。
[0089] 实施例4PI3K酶活性测定
[0090] 采用Promega公司的ADP-Glo技术进行PI3K激酶活性生化分析。ADP-Glo激酶检 测试剂盒和PI3K0激酶购自Promega公司，PI3Ka、PI3KS、PI3Ky激酶购自Millipore 公司。所有实验均在室温下于384孔板中完成。激酶混合物用激酶缓冲液进行稀释，激酶 缓冲液包括 50mMHEPES(pH7.5)，3mMMgCl2，100mMNaCl，lmMEGTA，0.03%CHAPS和 2mM DIT。ATP/底物混合物含有5yMPIP2/PS和25yMATP。待测化合物（A、B和C)用100% DMS0溶解，并用ddH20稀释至终浓度。将2yL稀释待测化合物和4yLATP/底物混合物加入 384孔分析板各孔内。反应开始时，每孔加入4yL激酶混合物。反应终体积为10yL，PIP2/ PS终浓度为2yM，PI3Ka、PI3K0、PI3KS和PI3Ky激酶终浓度分别为0. 2、0. 6、0. 25和 0. 4nM，对应的ATP终浓度分别为40、40、40和25yM。每孔加入10yL的激酶ADP-Glo试剂 后孵育lh，然后每孔加入20yL激酶检测剂，孵育30min后用Envision酶标仪检测发光读 数，计算化合物对激酶的抑制率，并用XLFIT5软件计算出IC5。(50%抑制浓度）值。测定的 化合物对PI3K激酶活性的抑制数据列于表1。结果表明所列化合物为PI3KS的选择性抑 制剂，其对PI3KS的IC5。与对PI3K其它亚型（即PI3Ka、PI3K0或PI3Ky)相比至少低 400倍，此类化合物可以作为PI3K抑制剂，用于治疗与PI3K活性相关的疾病，包括（例如） 炎性病症、免疫基病症、癌症以及其它疾病。
[0091] 表1待测化合物对PI3K激酶活性的抑制结果分析
[0092]
[0093] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
L一种咪唑并吡啶类化合物，其特征在于为式〗化合物或其药学上可接受的盐，以及 所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变 异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；其中，Ar为取代或未取代的芳基或者芳杂基； 札为-H、卤素、羟基、氰基或C2~C6炔基； R2S-HSC1-C6烷基。
2. 根据权利要求1所述的咪唑并吡啶类化合物，其特征在于： 所述的取代的芳基或者芳杂基可任意地被一个或者多个独立地选自以下的取代基取 代：卤素、羟基和氰基。
3. 根据权利要求1或2所述的咪唑并吡啶类化合物，其特征在于： 所述的芳基为苯基。
4. 根据权利要求1或2所述的咪唑并吡啶类化合物，其特征在于： 所述的杂芳基为吡啶基。
5. 根据权利要求1所述的咪唑并吡啶类化合物，其特征在于： 所述的C2~C6炔基为乙炔基、2-丙炔基或2- 丁炔基。
6. 根据权利要求1所述的咪唑并吡啶类化合物，其特征在于： 所述的C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
7. 根据权利要求1所述的咪唑并吡啶类化合物，其特征在于： 所述的咪唑并吡啶类化合物为具有A、B或C所示结构的化合物：或其药学上可接受的盐，以及所述的具有A、B或C所示结构的化合物或其药学上可接 受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包 括外消旋混合物。
8. 权利要求1~7任一项所述的咪唑并吡啶类化合物在制备PI3K抑制剂中的应用。
9. 权利要求1~7任一项所述的咪唑并吡啶类化合物在制备治疗PI3K介导的疾病的 药物中的应用。
10. 根据权利要求9所述的咪唑并吡啶类化合物在制备治疗PI3K介导的疾病的药物中 的应用，其特征在于： 所述的药物可含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
【专利摘要】本发明属于药物领域，具体涉及一种咪唑并吡啶类化合物与在制备PI3K抑制剂中的应用。所述咪唑并吡啶类化合物为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；该类化合物可以抑制PI3K的活性，可以应用于制备适用于治疗与PI3K活性相关的疾病，包括(例如)炎性病症、免疫基病症、癌症以及其它疾病。
【IPC分类】A61P35/00, A61P29/00, C07D471/04, A61P3/10, A61P37/02
【公开号】CN105130984
【申请号】CN201510612734
【发明人】刘忠
【申请人】前湾医药科技（深圳）有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月23日