18mmol助剂（为12mmol￡1:25;1112与6mmol三乙基氧鐵四氟硼酸盐 的混合物），然后升温至80°C并搅拌反应5小时；
[0043] 反应结束后，自然冷却至室温，然后加入饱和硫代硫酸钠水溶液，充分振荡，然后 用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，残留物过300-400 目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯与氯仿混合液为洗脱液，从而得到上式（III)化合 物，产率为96. 7%。
[0044] :HNMR(CDC13, 400MHz) ：88.55(d,J= 6.5Hz,lH),8.43(d,J= 9. 0Hz, 1H), 7. 75 (d,J= 8. 5Hz, 2H), 7. 67 (t,J= 7. 5Hz, 1H), 7. 35 (d,J= 8. 5Hz, 2H), 7. 18(t J= 6. 5Hz, 1H), 2. 57(s, 3H)。
[0045] 实施例4
[0046]
[0047] 室温下，向适量有机溶剂（为体积比为1:2的DMF与PEG-200的混合物）中加入 lOOmmol上式⑴化合物、120mmol上式（II)化合物、200mmol氮源化合物硝酸铺铵、9mmol 催化剂乙酰基二茂铁和12mmol助剂（为8mmolEt2SiH；^ 4mmol三乙基氧鐵四氟硼酸盐的 混合物），然后升温至60°C并搅拌反应7小时；
[0048] 反应结束后，自然冷却至室温，然后加入饱和硫代硫酸钠水溶液，充分振荡，然后 用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，残留物过300-400 目硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯与氯仿混合液为洗脱液，从而得到上式（III)化合 物，产率为96. 5%。
[0049] :HNMR(CDC13, 400MHz) ：88.56(d,J= 6.5Hz,lH),8.43(d,J= 9. 0Hz, 1H), 7. 74 (d,J= 8. 5Hz, 2H), 7. 69 (t,J= 7. 5Hz, 1H), 7. 46 (d,J= 8. 5Hz, 2H), 7. 19(t J= 7. 5Hz, 1H) 〇
[0050] 实施例 5_16
[0051] 实施例5-8 :除将催化剂替换为二茂铁外，其它操作均不变，从而重复实施了实施 例1-4,得到实施例5-8。
[0052] 实施例9-12 :除将催化剂替换为乙酰丙酮铁外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-4,得到实施例9-12。
[0053] 实施例13-16 :除将催化剂替换为环辛四烯三羰基铁外，其它操作均不变，从而重 复实施了实施例1-4,得到实施例13-16。
[0054] 结果见下表1。
[0055] 表 1
[0056]
[0057] 由上表及实施例1-4的产率可见，乙酰基二茂铁具有最好的催化效果，其它催化 剂即便是与其非常类似的二茂铁也导致产物产率有明显降低。
[0058] 实施例 17-28
[0059] 实施例17-20 :除将氮源化合物替换为硝酸铵外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-4,得到实施例17-20。
[0060] 实施例21-24 :除将氮源化合物替换为氯化铵外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-4,得到实施例21-24。
[0061] 实施例25-28 :除将氮源化合物替换为硫酸铵外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-4,得到实施例25-28。
[0062] 结果见下表2。
[0063] 表 2
[0064]
[0065] 由上表及实施例1-4的产率可见，在所有的氮源化合物中，硝酸铈铵能够取得最 好的产物产率。
[0066] 实施例 29-40
[0067] 实施例29-32 :除将助剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分 Et2SiH#F，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,得到实施例29-32。
[0068] 实施例33-36 :除将助剂替换为用量为原来两种组分总用量之和的单一组分三乙 基氧鑰四氟硼酸盐外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4,得到实施例33-36。
[0069] 实施例37-40 :除将助剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例 1-4,得到实施例37-40。
[0070] 结果见下表3。
[0071] 表 3
[0072]
[0073] 由上表及实施例1-4的产率可见，当不使用任何助剂时，产物产率有大幅度的降 低，而当使用单一组分作为助剂时，产率同样有明显降低。还可以看出，当不使用助剂时，产 物产率反而要高于仅仅使用三乙基氧鑰四氟硼酸盐时的产物产率，这证明三乙基氧鑰四氟 硼酸盐并未发生协同促进效果。所有的这些都证明了只有同时使用Et2SiH2与三乙基氧鑰 四氟硼酸盐的混合物，才能极大地提高产物产率，取得意想不到的技术效果。
[0074] 实施例 41-48
[0075] 实施例41-44 :除将有机溶剂替换为单一溶剂DMF外，其它操作均不变，从而重复 实施了实施例1-4,得到实施例41-44。
[0076] 实施例45-48 :除将有机溶剂替换为单一溶剂PEG-200外，其它操作均不变，从而 重复实施了实施例1-4,得到实施例45-48。
[0077] 结果见下表4。
[0078] 表 4
[0079]
[0080] 由上表及实施例1-4的产率可见，当使用单一溶剂组分时，产率均要明显低于DMF 与PEG-200的混合溶剂效果，这证明两者的混合溶剂具有最好的溶剂效果，能够明显提高 产物产率。
[0081] 综上所述，本发明提供了一种可用作医药中间体的吡唑并吡啶化合物的合成方 法，该方法通过采用合适氮源化合物、催化剂、助剂和有机溶剂组成的反应体系，从而可以 高产率得到目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和 工业化生产潜力。
[0082] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示吡唑并吡啶化合物的合成方法，所述方法包括：室温下，向有 机溶剂中加入下式（I)化合物、下式（II)化合物、氮源化合物、催化剂和助剂，然后升温至 50-80°C并搅拌反应5-8小时，经后处理而得到所述式（III)化合物，其中，R1-R2各自独立地选自H、C^C6烷基、C^C6烷氧基、C^(^烷硫基或卤素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述氮源化合物为硝酸铵、硝酸铈铵、 氯化铵或硫酸铵中的任意一种，最优选为硝酸铈铵。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为二茂铁、乙酰基二茂 铁、乙酰丙酮铁（Fe(acac)3)或环辛四烯三羰基铁中的任意一种，最优选为乙酰基二茂铁。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为Et2SiH2(二乙基 硅烷）与三乙基氧鑰四氟硼酸盐的混合物，其中Et2SiH2与三乙基氧鑰四氟硼酸盐的摩尔比 为 1:0. 4-0. 6,优选为 1:0. 5。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为体积比为1:2 的DMF(N，N-二甲基甲酰胺）与聚乙二醇200 (PEG-200)的混合物。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与式（II) 化合物的摩尔比为1:1-2。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与氮源化 合物的摩尔比为1:1. 5-2. 2。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与催化剂 的摩尔比为1:0. 08-0. 14。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与助剂的 摩尔比为1:0. 1-0. 18。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应结束后的后处理具体如 下：反应结束后，自然冷却至室温，然后加入饱和硫代硫酸钠水溶液，充分振荡，然后用乙酸 乙酯萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，残留物过300-400目硅胶 柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯与氯仿混合液为洗脱液，从而得到所述式（III)化合物。
【专利摘要】本发明涉及提供了一种下式(III)所示吡唑并吡啶化合物的合成方法，所述方法包括：室温下，向有机溶剂中加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、氮源化合物、催化剂和助剂，然后升温至50-80℃并搅拌反应5-8小时，经后处理而得到所述式(III)化合物，其中，R1-R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基或卤素。该方法通过采用合适氮源化合物、催化剂、助剂和有机溶剂组成的反应体系，从而可以高产率得到目的产物，在有机合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN105130983
【申请号】CN201510571145
【发明人】付正云
【申请人】付正云
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月9日