本发明涉及一种3-氨基-5-N，N二甲基吡唑的合成方法，属于化工合成领域。
背景技术：
在当代药物研制中，杂环化合物的研究已经成为新药开发领域的热点之一，
近十年来世界药品专利的申报中，超过90 %是关于杂环化合物的。在杂环化合物中，含氮杂环最为重要，而在含氮杂环化合物中，吡唑类化合物是近年来发展最为迅速的领域之一。由于吡唑环1，3，4，5-四个位置均可以进行基团变换，这一特点使得吡唑类化合物种类繁多，因此具有生物活性的取代吡唑类化合物种类也较多。既含有氨基又含有苯环基团的吡唑类化合物具有治疗心血管系统疾病，预防高血压等方面的药理活性。
农药研发方面，大量研究学者已经使这类化合物实现商品化，在杀虫剂研发方面，英国梅-贝克公司的莱斯利·罗伊·哈顿于1985年发表了一系列取代的N-苯基吡唑化合物并发现它们具有杀节肢动物、植物线虫和蠕虫的活性，氟虫腈就是其中的代表。所以本发明采用两步法替代传统一锅法制备吡唑类化合物，可有效地提高合成成功的产率和合成药物的效果，同时含有N，N二甲基吡唑化合物可大大提高吡唑化合物活性。
技术实现要素：
本发明主要解决的技术问题：针对传统一锅法制备含有氨基的吡唑化合物时，产率和化合物活性较低，易受环境影响而分解的问题，提供了一种通过碘甲烷和二甲基甲酰胺制备N-甲氧亚甲基-N，N二甲基甲磺酰胺，随后将氰基乙酸和氢氧化钠制备氰基乙酸钠与N-甲氧亚甲基-N，N二甲基甲磺酰胺混合制备得N，N二甲基丙烯腈，再通过N，N二甲基丙烯腈与水合肼反应制备得一种3-氨基-5-N，N二甲基吡唑，通过两步法制备3-氨基-5-N，N二甲基吡唑，大大提高N，N二甲基吡唑化合物的产率。
为了达到上述目的，本发明3-氨基-5-N，N二甲基吡唑的合成方法为：
为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案：
（1）在250mL的四口烧瓶中加入50～75g的0.359mol/L的碘甲烷，对其搅拌升温至40～45℃，待其搅拌完成后，按1mL/s的速度，对其滴加28～30g干燥后的0.359mol/L的二甲基甲酰胺溶液，待滴加2.5～3.0h后，对其搅拌升温至70～80℃，反应6.0～6.5h后，撤去加热并使其冷却降温至20～30℃，随后将其采用乙酸乙酯洗涤3～4次，洗涤制备得N-甲氧亚甲基-N，N二甲基甲磺酰胺；
（2）在100mL的四口反应烧瓶中，加入4.5～5.0g的0.045mol的氰基乙酸和50～55mL的无水乙醇，对其冰浴冷却至5～8℃，待反应液呈浅粉色后，按1mL/s的速度，对其滴加27.5～30.0g上述制备的N-甲氧亚甲基-N，N二甲基甲磺酰胺，待反应液滴加至颜色由浅黄色变为橙红色后，继续滴加10～15min，对其加热升温至40～45℃，使其继续反应；
（3）待颜色完全变深呈深红色后，通过薄层色谱显示产物点，待反应装置中无固体残留后，关闭反应并冷却减压蒸馏，收集乙醇后，加入50～53mL的去离子水，用0.8mol/L的氢氧化钠溶液，调节其pH为8.0～8.5，采用50mL的二氯甲烷进行萃取，收集有机相，并对其旋转浓缩制备得氰基乙酸钠；
（4）选取上述制备的5.2～5.5mL的氰基乙酸钠与50mL甲苯在200～300W超声振荡混合，加入100mL四口烧瓶中，随后对其冰浴降温至5～7℃，待温度下降后，搅拌混合10～15min，随后对其加热升温至50～53℃，过薄层色谱显示产物点，再让其自然反应5～6h后关闭反应，撤去加热静置冷却，在反应液中加入50mL去离子水萃取，收集水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相后，通过旋转干燥收集制备得N，N二甲基丙烯腈；
（5）在250mL的圆底三口烧瓶中加入5mL的0.12～0.16mol/L的水合肼溶液，18～20mL的N，N二甲基丙烯腈和90～92mL的无水乙醇，对其搅拌混合10～15min后，升温至50～55℃使其回流5～6h，待薄层色谱进行检测反应完成后，停止搅拌，减压蒸馏蒸干溶剂，撤去加热并冷却至20～30℃后，用冰水冷却至淡黄色固体析出，对其抽滤收集滤饼，并用去离子水洗涤2～3次，随后将其置于30～35℃下干燥20～30min，随后用乙酸乙酯与石油醚按体积比2:1制备的混合液进行重结晶，收集结晶体即可合成得3-氨基-5-N，N二甲基吡唑。
本发明的有益效果是：通过两步法制备3-氨基-5-N，N二甲基吡唑，N，N二甲基吡唑化合物的收率大幅提高，可达75～80％。
具体实施方式
首先在250mL的四口烧瓶中加入50～75g的0.359mol/L的碘甲烷，对其搅拌升温至40～45℃，待其搅拌完成后，按1mL/s的速度，对其滴加28～30g干燥后的0.359mol/L的二甲基甲酰胺溶液，待滴加2.5～3.0h后，对其搅拌升温至70～80℃，反应6.0～6.5h后，撤去加热并使其冷却降温至20～30℃，随后将其采用乙酸乙酯洗涤3～4次，洗涤制备得N-甲氧亚甲基-N，N二甲基甲磺酰胺；在100mL的四口反应烧瓶中，加入4.5～5.0g的0.045mol的氰基乙酸和50～55mL的无水乙醇，对其冰浴冷却至5～8℃，待反应液呈浅粉色后，按1mL/s的速度，对其滴加27.5～30.0g上述制备的N-甲氧亚甲基-N，N二甲基甲磺酰胺，待反应液滴加至颜色由浅黄色变为橙红色后，继续滴加10～15min，对其加热升温至40～45℃，使其继续反应；待颜色完全变深呈深红色后，通过薄层色谱显示产物点，待反应装置中无固体残留后，关闭反应并冷却减压蒸馏，收集乙醇后，加入50～53mL的去离子水，用0.8mol/L的氢氧化钠溶液，调节其pH为8.0～8.5，采用50mL的二氯甲烷进行萃取，收集有机相，并对其旋转浓缩制备得氰基乙酸钠；选取上述制备的5.2～5.5mL的氰基乙酸钠与50mL甲苯在200～300W超声振荡混合，加入100mL四口烧瓶中，随后对其冰浴降温至5～7℃，待温度下降后，搅拌混合10～15min，随后对其加热升温至50～53℃，过薄层色谱显示产物点，再让其自然反应5～6h后关闭反应，撤去加热静置冷却，在反应液中加入50mL去离子水萃取，收集水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相后，通过旋转干燥收集制备得N，N二甲基丙烯腈；在250mL的圆底三口烧瓶中加入5mL的0.12～0.16mol/L的水合肼溶液，18～20mL的N，N二甲基丙烯腈和90～92mL的无水乙醇，对其搅拌混合10～15min后，升温至50～55℃使其回流5～6h，待薄层色谱进行检测反应完成后，停止搅拌，减压蒸馏蒸干溶剂，撤去加热并冷却至20～30℃后，用冰水冷却至淡黄色固体析出，对其抽滤收集滤饼，并用去离子水洗涤2～3次，随后将其置于30～35℃下干燥20～30min，随后用乙酸乙酯与石油醚按体积比2:1制备的混合液进行重结晶，收集结晶体即可合成得3-氨基-5-N，N二甲基吡唑。
实例1
首先在250mL的四口烧瓶中加入50g的0.359mol/L的碘甲烷，对其搅拌升温至40℃，待其搅拌完成后，按1mL/s的速度，对其滴加28g干燥后的0.359mol/L的二甲基甲酰胺溶液，待滴加2.5h后，对其搅拌升温至70℃，反应6.0h后，撤去加热并使其冷却降温至20℃，随后将其采用乙酸乙酯洗涤3次，洗涤制备得N-甲氧亚甲基-N，N二甲基甲磺酰胺；在100mL的四口反应烧瓶中，加入4.5g的0.045mol的氰基乙酸和50mL的无水乙醇，对其冰浴冷却至5℃，待反应液呈浅粉色后，按1mL/s的速度，对其滴加27.5g上述制备的N-甲氧亚甲基-N，N二甲基甲磺酰胺，待反应液滴加至颜色由浅黄色变为橙红色后，继续滴加10min，对其加热升温至40℃，使其继续反应；待颜色完全变深呈深红色后，通过薄层色谱显示产物点，待反应装置中无固体残留后，关闭反应并冷却减压蒸馏，收集乙醇后，加入50mL的去离子水，用0.8mol/L的氢氧化钠溶液，调节其pH为8.0，采用50mL的二氯甲烷进行萃取，收集有机相，并对其旋转浓缩制备得氰基乙酸钠；选取上述制备的5.2mL的氰基乙酸钠与50mL甲苯在200W超声振荡混合，加入100mL四口烧瓶中，随后对其冰浴降温至5℃，待温度下降后，搅拌混合10min，随后对其加热升温至50℃，过薄层色谱显示产物点，再让其自然反应5h后关闭反应，撤去加热静置冷却，在反应液中加入50mL去离子水萃取，收集水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相后，通过旋转干燥收集制备得N，N二甲基丙烯腈；在250mL的圆底三口烧瓶中加入5mL的0.12mol/L的水合肼溶液，18mL的N，N二甲基丙烯腈和90mL的无水乙醇，对其搅拌混合10min后，升温至50℃使其回流5h，待薄层色谱进行检测反应完成后，停止搅拌，减压蒸馏蒸干溶剂，撤去加热并冷却至20℃后，用冰水冷却至淡黄色固体析出，对其抽滤收集滤饼，并用去离子水洗涤2次，随后将其置于30℃下干燥20min，随后用乙酸乙酯与石油醚按体积比2:1制备的混合液进行重结晶，收集结晶体即可合成得3-氨基-5-N，N二甲基吡唑。
实例2
首先在250mL的四口烧瓶中加入67g的0.359mol/L的碘甲烷，对其搅拌升温至43℃，待其搅拌完成后，按1mL/s的速度，对其滴加29g干燥后的0.359mol/L的二甲基甲酰胺溶液，待滴加2.7h后，对其搅拌升温至75℃，反应6.2h后，撤去加热并使其冷却降温至25℃，随后将其采用乙酸乙酯洗涤3次，洗涤制备得N-甲氧亚甲基-N，N二甲基甲磺酰胺；在100mL的四口反应烧瓶中，加入4.7g的0.045mol的氰基乙酸和52mL的无水乙醇，对其冰浴冷却至6℃，待反应液呈浅粉色后，按1mL/s的速度，对其滴加29g上述制备的N-甲氧亚甲基-N，N二甲基甲磺酰胺，待反应液滴加至颜色由浅黄色变为橙红色后，继续滴加12min，对其加热升温至42℃，使其继续反应；待颜色完全变深呈深红色后，通过薄层色谱显示产物点，待反应装置中无固体残留后，关闭反应并冷却减压蒸馏，收集乙醇后，加入52mL的去离子水，用0.8mol/L的氢氧化钠溶液，调节其pH为8.2，采用50mL的二氯甲烷进行萃取，收集有机相，并对其旋转浓缩制备得氰基乙酸钠；选取上述制备的5.3mL的氰基乙酸钠与50mL甲苯在250W超声振荡混合，加入100mL四口烧瓶中，随后对其冰浴降温至6℃，待温度下降后，搅拌混合12min，随后对其加热升温至52℃，过薄层色谱显示产物点，再让其自然反应5h后关闭反应，撤去加热静置冷却，在反应液中加入50mL去离子水萃取，收集水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相后，通过旋转干燥收集制备得N，N二甲基丙烯腈；在250 m L的圆底三口烧瓶中加入5mL的0.4mol/L的水合肼溶液，19mL的N，N二甲基丙烯腈和91mL的无水乙醇，对其搅拌混合12min后，升温至53℃使其回流5h，待薄层色谱进行检测反应完成后，停止搅拌，减压蒸馏蒸干溶剂，撤去加热并冷却至25℃后，用冰水冷却至淡黄色固体析出，对其抽滤收集滤饼，并用去离子水洗涤3次，随后将其置于33℃下干燥25min，随后用乙酸乙酯与石油醚按体积比2:1制备的混合液进行重结晶，收集结晶体即可合成得3-氨基-5-N，N二甲基吡唑。
实例3
首先在250mL的四口烧瓶中加入75g的0.359mol/L的碘甲烷，对其搅拌升温至45℃，待其搅拌完成后，按1mL/s的速度，对其滴加30g干燥后的0.359mol/L的二甲基甲酰胺溶液，待滴加3.0h后，对其搅拌升温至80℃，反应6.5h后，撤去加热并使其冷却降温至30℃，随后将其采用乙酸乙酯洗涤4次，洗涤制备得N-甲氧亚甲基-N，N二甲基甲磺酰胺；在100mL的四口反应烧瓶中，加入5.0g的0.045mol的氰基乙酸和55mL的无水乙醇，对其冰浴冷却至8℃，待反应液呈浅粉色后，按1mL/s的速度，对其滴加30.0g上述制备的N-甲氧亚甲基-N，N二甲基甲磺酰胺，待反应液滴加至颜色由浅黄色变为橙红色后，继续滴加15min，对其加热升温至45℃，使其继续反应；待颜色完全变深呈深红色后，通过薄层色谱显示产物点，待反应装置中无固体残留后，关闭反应并冷却减压蒸馏，收集乙醇后，加入53mL的去离子水，用0.8mol/L的氢氧化钠溶液，调节其pH为8.5，采用50mL的二氯甲烷进行萃取，收集有机相，并对其旋转浓缩制备得氰基乙酸钠；选取上述制备的5.5mL的氰基乙酸钠与50mL甲苯在300W超声振荡混合，加入100mL四口烧瓶中，随后对其冰浴降温至7℃，待温度下降后，搅拌混合15min，随后对其加热升温至53℃，过薄层色谱显示产物点，再让其自然反应6h后关闭反应，撤去加热静置冷却，在反应液中加入50mL去离子水萃取，收集水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相后，通过旋转干燥收集制备得N，N二甲基丙烯腈；在250 m L的圆底三口烧瓶中加入5mL的0.16mol/L的水合肼溶液，20mL的N，N二甲基丙烯腈和92mL的无水乙醇，对其搅拌混合15min后，升温至55℃使其回流6h，待薄层色谱进行检测反应完成后，停止搅拌，减压蒸馏蒸干溶剂，撤去加热并冷却至30℃后，用冰水冷却至淡黄色固体析出，对其抽滤收集滤饼，并用去离子水洗涤3次，随后将其置于35℃下干燥30min，随后用乙酸乙酯与石油醚按体积比2:1制备的混合液进行重结晶，收集结晶体即可合成得3-氨基-5-N，N二甲基吡唑。