本发明涉及一种镇咳类药物八氢异喹啉的拆分方法,尤其涉及一种氢溴酸右美沙芬关键中间体(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(右旋体)及其拆分方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
氢溴酸右美沙芬，又名氢溴酸右甲吗喃，化学名为3-甲氧基-17-甲基-9α,13α,14α吗啡喃氢溴酸盐水合物，是一种可取代可待因的中枢性镇咳药，主要抑制延脑的咳嗽中枢而发挥作用。因其中枢性镇咳作用具有非麻醉性和无成瘾性而被广泛运用于临床上治疗咳嗽，并表现出独特的优异性，治疗感冒、急慢性支气管炎、咽喉炎、支气管哮喘，肺结核及其它上呼吸道感染引起的少痰咳嗽。
目前，美国境内销售的100多种非处方药成分中均含有右美沙芬，右美沙芬主要以氢溴酸盐的形式应用在药物中。此外，市场上常见的感冒镇咳药如美可、美酚伪麻片、白加黑感冒片(美息伪麻片)、普西兰片、丽珠刻乐、帕尔克、健儿婴童咳水等也均含有氢溴酸右美沙芬。因此研究氢溴酸右美沙芬关键中间体1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)的高效拆分方法，以简单的工艺路线、低成本、高产能、高收率的方法实现工业化生产具有重要的研究价值和应用价值。
目前获得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异哇啉(右旋体)主要有两条路线：
第一条路线为不对称合成法，主要通过引入较大立体位阻的基团或金属配合物催化的对映选择性氢化来实现，其中催化剂中芳基取代基的立体阻碍的增加导致了产物ee值的显著改善。Emil A.Broger等发表的一篇文献(Tetrahedron:Asymmetry 9(1998)4043–4054)报道了该合成方法，1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)的氟硼酸盐在1:1的甲醇和甲苯的混合溶剂中，在铱催化剂(S)-(3,5-tBu,4-MeO)-tLANOP作用下氢化(氢气压力100bar，室温44h)，获得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异哇啉(右旋体)的氟硼酸盐ee值为78％，化学选择性为55％。而其硫酸盐在40:1的四氢呋喃和水的混合溶剂中，在铱催化剂(S)-(3,5-tBu)-tLANOP作用下氢化(氢化条件同上)得到产物ee值达86％，化学选择性为46％。此类方法需高压氢化，对设备要求高，获得的产物ee值及化学选择性偏低，且采用的催化对映选择性氢化的催化剂价格昂贵，增大了生产成本，所述合成方法如以下反应式所示：
路线二是先合成1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)，再用手性酸拆分得到所需要的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异哇啉(右旋体)。该路线原料简单易得，反应条件温和，生产工艺简单，但缺点是拆分理论产率仅为50％，产生的副产物(R)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异哇啉(左旋体)是舍去部分，造成很大的浪费，这造成了在右美沙芬关键中间体的这步利用率普遍偏低，成本较高。如印度2014年专利(2014CH03933,21Nov2014)中所述合成的消旋体用手性酸L-扁桃酸拆分收率仅为31％。
技术实现要素：
本发明的目的在于解决上述的技术问题，提供一种八氢异喹啉的拆分方法，具体为氢溴酸右美沙芬中间体(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(右旋体)的高效拆分方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
本发明提供了一种八氢异喹啉的拆分方法，包括如下步骤，
S1、原料溶解：将1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)溶于反应溶剂；
S2、拆分：在S1中加入苯甲醛以及手性酸拆分试剂；
S3、中间体盐的形成：将S2溶液加热至回流得到澄清液，再降温析出固体，抽滤得到(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(右旋体)的扁桃酸盐；
S4、产物形成：将S3中制得的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(右旋体)的扁桃酸盐溶于水，滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH至碱性，然后用有机溶剂萃取，得到萃取液，浓缩、减压蒸馏得到(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(右旋体)。
反应式如下所示：
优选地，所述S1中的反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或一种以上的组合，
优选地，所述S1中的反应溶剂甲醇和四氢呋喃的混合溶剂，且所述甲醇：四氢呋喃为5:1(v/v)。
优选地，所述S2中手性酸拆分试剂为L-扁桃酸、D-酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸，本发明中优选L-扁桃酸。
优选地，所述手性酸拆分试剂用量为底物的0.9～1.5当量，本发明中优选1.3当量。
优选地，所述苯甲醛用量为底物的0.05～5.0当量，优选0.2当量。
优选地，所述萃取用有机溶剂可以是任何与水不相溶的溶剂且在碱性条件下稳定的溶液，包括二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或一种以上的组合。
本发明的有益效果体现在：拆分时添加催化量经济易得的苯甲醛，不需高压，路线操作简便，获得的产物ee值大于99％，产率接近90％，显著降低了生产成本，这也使得本发明方法具有很好的工业应用前景。创新地添加了苯甲醛，促使左旋的光学异构体可以现场消旋化，提高拆分产率，提高产能，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。且所述的一些试剂也可以进行常规的替换，由于这些均无特殊，故实施例中仅仅采用优选方案。需要说明的是，本申请中提及的澄清是指反应物完全溶解。
实施例一
本实施例提供了一种(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(右旋体)的高效拆分方法，其包括如下步骤：
在250ml三口瓶中，加入5.0g 1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)溶于50ml甲醇和10ml四氢呋喃混合液中，搅拌下加入0.4g苯甲醛，再加入3.8g D-酒石酸。将反应液加热至58～60℃回流至反应液澄清，再降温至室温逐渐析出固体，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤。
滤饼溶于50ml水，滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH至8.5～9.0，加入二氯甲烷(50ml×3)萃取，有机相再加硫酸钠干燥，浓缩后减压蒸馏，即得到(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(右旋体)4.3g，GC检测ee值为99.1％。
实施例二
本实施例提供了一种(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(右旋体)的高效拆分方法，其包括如下步骤：
在500ml三口瓶中，加入11.0g 1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)溶于110ml甲醇和22ml四氢呋喃混合液中，搅拌下加入0.9g苯甲醛，再加入11.8g L-扁桃酸。将反应液加热至58～60℃回流至反应液澄清，再降温至室温逐渐析出固体，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤。滤饼溶于110ml水，滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH至8.5～9.0，加入二氯甲烷(110ml×3)萃取，有机相再加硫酸钠干燥，浓缩后减压蒸馏，即得到(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(右旋体)9.5g，GC检测ee值为99.4％。
实施例三
本实施例提供了一种(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(右旋体)的高效拆分方法，其包括如下步骤：
在250ml三口瓶中，加入15.0g 1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)溶于150ml甲醇和30ml四氢呋喃混合液中，搅拌下加入1.2g苯甲醛，再加入16.0g L-扁桃酸。将反应液加热至58～60℃回流至反应液澄清，再降温至室温逐渐析出固体，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤。滤饼溶于150ml水，滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH至8.5～9.0，加入二氯甲烷(150ml×3)萃取，有机相再加硫酸钠干燥，浓缩后减压蒸馏，即得到(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(右旋体)13.8g，GC检测ee值为99.6％。
实施例四
在250ml三口瓶中，加入15.0g 1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)溶于150ml甲醇和30ml四氢呋喃混合液中，搅拌下加入1.2g苯甲醛，再加入16.0g L-扁桃酸。将反应液加热至58～60℃回流至反应液澄清，再降温至室温逐渐析出固体，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤。滤饼溶于150ml水，滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH至8.5～9.0，加入二氯甲烷(150ml×3)萃取，有机相再加硫酸钠干燥，浓缩后减压蒸馏，即得到(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(右旋体)13.2g，GC检测ee值为99.4％。
实施例五
在50L三口瓶中，加入1.2Kg 1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)溶于12L甲醇和2.4L四氢呋喃混合液中，搅拌下加入99g苯甲醛，再加入1.3Kg L-扁桃酸。将反应液加热至58～60℃回流至反应液澄清，再降温至室温逐渐析出固体，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤。滤饼溶于12L水，滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH至8.5～9.0，加入二氯甲烷(12L×3)萃取，有机相再加硫酸钠干燥，浓缩后减压蒸馏，即得到(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(右旋体)1.07Kg，GC检测ee值为99.6％。
由上可见，本发明方法在1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(混旋体)与拆分试剂的体系中添加催化量的苯甲醛，促使左旋的光学异构体现场消旋化，可继续拆分从而增加目标产物右旋体，最终获得的产物ee值大于99％，同时收率增加至约90％，这也使得本发明方法具有很好的工业应用前景。
本发明中促使左旋的光学异构体现场消旋化的过程遵循动力学拆分原理：
拆分试剂首先与原料消旋体中的一半S构型成铵盐，热力学易析出晶体，剩下的R构型与催化剂苯甲醛形成亚胺结构，该结构互变形成共轭烯烃中间态，该过程又产生消旋体，接着拆分试剂又与新产生的消旋体中的S构型再形成盐析出，如此循环呈动态过程。
因此加入的苯甲醛可以促使光学异构体现场消旋化
本发明的方法相比原有工艺需高压氢化，对设备要求高，获得的产物ee值及化学选择性偏低，且采用的催化对映选择性氢化的催化剂价格昂贵，增大了生产成本，本发明方法通过拆分时添加催化量经济易得的苯甲醛，不需高压，路线操作简便，获得的产物ee值大于99％，产率接近90％，显著降低了生产成本，这也使得本发明方法具有很好的工业应用前景。
且相比原有拆分工艺普遍存在收率低，产能小，成本高问题，本发明方法创新地添加了苯甲醛，促使左旋的光学异构体可以现场消旋化，提高拆分产率，提高产能，适合工业化生产。
本发明尚有多种具体的实施方式。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。