一种地喹氯铵晶体及其含片和含片的制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种地喹氯铵晶体及其含片和含片的制备方法。

背景技术：

咽喉口腔疾病属于中医“乳蛾、喉痹、喉喑”等范畴，隶属口齿、喉科，现代医学所说的急慢性咽喉炎、急性扁桃体炎、口腔溃疡、口腔炎、牙龈肿痛等病，发病机理中医学认为外邪入侵。再者就是素体亏虚，而致虚火上炎，现代医学研究认为口腔咽喉炎症疾病主要是细菌、病毒等微生物感染而致，或者是机体免疫力低下，细菌、病毒可多次发生，并可经常发生。传统中医药对口腔咽喉病的评述论著有不少，也记载了许多方剂，如养阴清肺汤、冰硼散等，这些方剂是根据具体症状而采用，是中医内容的重要组成部分。

地喹氯铵又称地喹氯铵克菌定，广谱抗菌药，用于预防和治疗咽炎、喉炎、口炎、舌炎、牙龈炎、扁桃体炎及拔牙创面等口腔创伤的感染，还可以改善抽烟引起的咽部不适，白色念珠菌引起的急性假膜性念珠病，并对抗酸杆菌及真菌均有较强的杀灭作用，对组织无刺激性。

含片是清咽润喉产品主流的剂型，其优势主要表现在：一般清咽润喉产品的消费对象为慢性咽炎患者，存在有喉咙痒、刺痛、干咳等症状，不太适宜需要吞咽的产品，如胶囊、内服片剂，含片可以比较长时间、直接地作用于患处，效果比较好，而茶、饮品对身体整体的调节及预防咽喉不适效果比较理想，但瞬间舒适效果不及含片，此外，含片形式还具有携带、方便服用的优点，适合现代人的生活节奏，因此更有流行的基础。

现有技术中的地喹氯铵含片多为含糖型，因此局限了地喹氯铵的使用范围，如高血压病、某些肾病、营养病、痛风、三脂增高，特别是糖尿病患者更为慎用，并且由于咽部、咽腭部、扁桃体腺窝内，是多种细菌丛生的部位，含糖的含片，含在咽部可产生异常的发酵，改变咽部的正常酸碱度值，可导致菌群的失衡，从而影响含片的抗菌效果，另外现有技术的无糖的含片入口“涩”，即不滑腻的感觉往往是更令研制者头疼的问题，“涩”的感觉是由于处方中各成分溶解速度不一致而造成药片与舌的接触面出现细微麻面而引起，另外，现有的含片稳定性较差，因此市售的口含片往往会因吸湿而造成外观的变化甚至主药含量的下降。

鉴于以上原因，特提出本发明。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，第一目的提供了一种地喹氯铵晶体，该晶体具有较好的稳定性和溶解性，进一步的提高了制剂的疗效，地喹氯铵晶体的结构式如I所示，所述的地喹氯铵晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示：

由于固体类药物存在多晶型现象，同种固体药物，其既可以无定型存在，也可以以不同的晶体结构形式的多晶型存在，同一种药物不同的晶型可能在溶解度、热稳定性等方面存在显著的差异，本发明提供了一种新晶型的地喹氯铵，本发明的地喹氯铵晶体的X-射线粉末衍射在2θ为10.28°、12.28°、17.97°、24.66°和27.66°处有衍射峰。

本发明的第二目的提供了地喹氯铵晶体的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

(1)在90-95℃下，将适量的地喹氯铵粗品溶解在有机溶剂与水的混合溶液中，混合搅拌均匀；

(2)在超声场下，将上述混合溶液降温，第一次降温到50-55℃，静置20-30min，然后第二次降温到8-10℃，静置养晶24-28h；

(3)过滤、洗涤、干燥和冷却，得到所述的地喹氯铵晶体。

进一步的，步骤(1)中地喹氯铵粗品、有机溶剂和水的质量体积比为1g:6-9ml:22-29ml。

进一步的，步骤(1)中的有机溶剂为甲醇。

进一步的，步骤(2)中超声场的频率为0.8-1.0KHz，输出功率为40-43W。

进一步的，步骤(3)干燥温度为70-75℃，冷却温度为8-12℃。

本发明人通过大量的试验证明使用上述的制备方法得到的地喹氯铵晶体的稳定性更好，形成的地喹氯铵含片的溶解度更好。

本发明的第三个目的在于提供一种含有上述所述的地喹氯铵晶体的含片，由如下原料药制成的：地喹氯铵晶体0.01-0.03重量份、甘露醇45-50重量份、木糖醇45-50重量份、羧甲基纤维素钠1.0-2.0重量份、叶绿素铜钠0.005-0.02重量份、对羟基苯甲酸甲酯0.002-0.006重量份、甘草流浸膏0.4-0.6重量份、草莓香精0.2-0.5重量份、薄荷脑0.3-0.5重量份、阿司帕坦0.3-0.5重量份、二氧化硅0.3-0.5重量份、聚乙二醇-6000 1.0-2.0重量份和硬脂酸镁0.3-0.5重量份。

进一步的，所述的地喹氯铵含片是由如下原料药制成的：地喹氯铵晶体0.026重量份、甘露醇47.399重量份、木糖醇47.399重量份、羧甲基纤维素钠1.58重量份、叶绿素铜钠0.011重量份、对羟基苯甲酸甲酯0.004重量份、甘草流浸膏0.527重量份、草莓香精0.316重量份、薄荷脑0.421重量份、阿司帕坦0.421重量份、二氧化硅0.421重量份、聚乙二醇-6000 1.053重量份和硬脂酸镁0.421重量份。

本发明人经过大量的试验证明，本发明制备的地喹氯铵含片的稳定性好，抗菌效果好。

本发明的第四目的在于提供了一种地喹氯铵含片的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

(1)将甘露醇、木糖醇、羧甲基纤维素钠、叶绿素铜钠粉碎，投入到湿法制粒机内，进行混合；

(2)称取羧甲基纤维素钠、对羟基苯甲酸甲酯，用乙醇进行分散，加入甘草流浸膏搅拌，加入温水搅匀，得到粘合剂的混合溶液，取地喹氯铵用50％的乙醇加热溶解，将上述的粘合剂混合溶液和地喹氯铵溶液搅拌均匀；

(3)将上述的搅拌后的溶液制成软材，制粒，干燥，整粒；

(4)将整粒好的干颗粒与薄荷脑、草莓香精、阿司帕坦、二氧化硅、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、羧甲基纤维素钠混合均匀，出料备用；

(5)压片、铝塑包装、检测、成品、入库。

本发明中地喹氯铵含片的制备方法中羧甲基纤维素钠平均分三次在步骤(1)、(2)和(4)中加入。

采用上述技术方案，本发明的有益效果如下：

(1)本发明制备的地喹氯铵晶体的稳定性较好，溶解度较高；

(2)利用本发明制备的地喹氯铵晶体形成的含片与其他各成分的溶解速度一致，不会产生“涩”的感觉；

(3)本发明的地喹氯铵含片的稳定性较好，长时间存放有效成分也不会下降。

附图说明

图1：本发明实施例1所述的地喹氯铵晶体的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

实施例1

(1)在93℃下，将适量的地喹氯铵粗品溶解在甲醇与水的混合溶液中，混合搅拌均匀，其中地喹氯铵粗品、甲醇和水的质量体积比为1g:8ml:25ml；

(2)在频率为0.8KHz，输出功率为40W的超声场下，将上述混合溶液降温，第一次降温到53℃，静置25min，然后第二次降温到9℃，静置养晶26h；

(3)过滤、洗涤，在温度为70℃下干燥，然后在温度为8℃下冷却，得到所述的地喹氯铵晶体。

得到的地喹氯铵晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

实施例2

(1)在90℃下，将适量的地喹氯铵粗品溶解在甲醇与水的混合溶液中，混合搅拌均匀，其中地喹氯铵粗品、甲醇和水的质量体积比为1g:6ml:22ml，；

(2)在频率为1.0KHz，输出功率为43W的超声场下，将上述混合溶液降温，第一次降温到50℃，静置20min，然后第二次降温到8℃，静置养晶24h；

(3)过滤、洗涤，在温度为75℃下干燥，然后在温度为12℃下冷却，得到所述的地喹氯铵晶体。

得到的地喹氯铵晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本一致。

实施例3

(1)在95℃下，将适量的地喹氯铵粗品溶解在甲醇与水的混合溶液中，混合搅拌均匀，其中地喹氯铵粗品、甲醇和水的质量体积比为1g:9ml:29ml；

(2)在频率为0.9KHz，输出功率为42W的超声场下，将上述混合溶液降温，第一次降温到55℃，静置30min，然后第二次降温到10℃，静置养晶28h；

(3)过滤、洗涤，在温度为72℃下干燥，然后在温度为10℃下冷却，得到所述的地喹氯铵晶体。

得到的地喹氯铵晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本一致。

实施例4

地喹氯铵含片的处方：

实施例1制备的地喹氯铵晶体0.01重量份、甘露醇45重量份、木糖醇45重量份、羧甲基纤维素钠1.0重量份、叶绿素铜钠0.005重量份、对羟基苯甲酸甲酯0.002重量份、甘草流浸膏0.4重量份、草莓香精0.2重量份、薄荷脑0.3重量份、阿司帕坦0.3重量份、二氧化硅0.3重量份、聚乙二醇-6000 1.0重量份和硬脂酸镁0.3重量份。

制备方法如下：

(1)将甘露醇、木糖醇、羧甲基纤维素钠、叶绿素铜钠粉碎，投入到湿法制粒机内，进行混合；

(2)称取羧甲基纤维素钠、对羟基苯甲酸甲酯，用乙醇进行分散，加入甘草流浸膏搅拌，加入温水搅匀，得到粘合剂的混合溶液，取地喹氯铵晶体用50％的乙醇加热溶解，将上述的粘合剂混合溶液和地喹氯铵溶液搅拌均匀；

(3)将上述的搅拌后的溶液制成软材，制粒，干燥，整粒；

(4)将整粒好的干颗粒与薄荷脑、草莓香精、阿司帕坦、二氧化硅、聚乙二醇6000、硬脂酸镁、羧甲基纤维素钠混合均匀，出料备用；

(5)压片、铝塑包装、检测、成品、入库。

实施例5

实施例1制备的地喹氯铵晶体0.026重量份、甘露醇47.399重量份、木糖醇47.399重量份、羧甲基纤维素钠1.58重量份、叶绿素铜钠0.011重量份、对羟基苯甲酸甲酯0.004重量份、甘草流浸膏0.527重量份、草莓香精0.316重量份、薄荷脑0.421重量份、阿司帕坦0.421重量份、二氧化硅0.421重量份、聚乙二醇-6000 1.053重量份和硬脂酸镁0.421重量份。

地喹氯铵含片的制备方法同实施例4地喹氯铵含片的制备方法。

实施例6

实施例2制备的地喹氯铵晶体0.03重量份、甘露醇50重量份、木糖醇50重量份、羧甲基纤维素钠2.0重量份、叶绿素铜钠0.02重量份、对羟基苯甲酸甲酯0.006重量份、甘草流浸膏0.6重量份、草莓香精0.5重量份、薄荷脑0.5重量份、阿司帕坦0.5重量份、二氧化硅0.5重量份、聚乙二醇-6000 2.0重量份和硬脂酸镁0.5重量份。

地喹氯铵含片的制备方法同实施例4地喹氯铵含片的制备方法。

对比例1

本对比例的地喹氯铵含片的组成及制备方法同实施例5，不同之处为，本对比例的地喹氯铵为原料药。

对比例2

本对比例的地喹氯铵含片的组成及制备方法同实施例5，不同之处为，本对比例的地喹氯铵晶体采用CN105859615A制备的地喹氯铵晶体。

试验例1长期稳定性试验

试验样品1：实施例5制备的地喹氯铵含片；

对照样品1：对比例1制备的地喹氯铵含片；

对照样品2：对比例2制备的地喹氯铵含片。

根据中国药典二部标准(2005年版)测定加速试验，将测试样品放入温度为40±2℃，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，分别在0、3、6月时取样测定，结果如表1所示：

表1长期稳定性试验结果

从上表可以看出采用本发明制备的地喹氯铵含片的稳定性较好，长期存储杂质较少，采用地喹氯铵原料药制备的地喹氯铵含片的稳定性最差，按照现有技术CN105859615A制备的地喹氯铵得到的含片的稳定性较原料药的好，但比本发明的地喹氯铵含片的稳定性差，说明本发明制备的地喹氯铵晶体的稳定性较好，得到的地喹氯铵含片可以长期存储不变质。

本发明人对其他实施例也进行了上述试验，试验结果基本一致，由于篇幅有限，不再一一列出。

试验例2地喹氯铵含片使用效果

选择年龄在18-65岁的慢性咽炎患者150名(无严重心、肝、肾等器质性疾病)，主要症状有咽痛、咽痒、咽干、干咳、异物感等，随机分成3组，每组50名，分别服用试验例1中所述的试验样品1、对照样品1和对照样品2的地喹氯铵含片，在服药前详细询问病史，观察或询问主要症状：咽痛、咽痒、干咳、咽干涩和异物感，按症状轻重分为重度、中度和轻度。

服用方法：一次服用2片，每3小时服用一次，连续服用10天。

功效判断标准：

有效：症状减轻1度；

无效：症状无明显变化，结果见表2。

表2

从上表可以看出本发明制备的地喹氯铵含片的效果均比现有技术和采用地喹氯铵原料药制备的含片的效果好。

本发明人对其他实施例也进行了上述试验，试验结果基本一致，由于篇幅有限，不再一一列出。

上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。