一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种1-(3-甲基-1-苯基-1Η-吡唑-5-基）哌嗪的制备方法，属于有 机合成领域。 背景介绍
[0002] 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）哌嗪在药物化学以及有机合成领域 有着广泛的应用，尤其作为特力利汀的一种重要中间体。特力利汀化学名为3_[[(2S， 4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑 烷，商品名为Tenelia，该药由三菱田边与第一三共公司联合研究开发。特力利汀于2011年 9月在日本获批准上市，临床上用于二型糖尿病的治疗。
[0003] 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）哌嗪主要有以下方法
[0004] 原研公司三菱制药的专利TO2002/014271公布了一种1- (3-甲基-1-苯基-1H-吡 唑-5-基）哌嗪的制备方法，该方法收率极低，不适合于进行工业化的放大生产。
[0006]原研公司三菱制药的专利W02012/165547公布了另一种1-(3-甲基-1-苯 基-1H-吡唑-5-基）哌嗪的制备方法，该方法同样以剧毒的十硫化四磷为缩合试剂，不适 合于进行工业化的放大生产。
[0008] 上海皓元生物医药科技有限公司的专利CN103275010公布了使用Lawesson试剂 等替换高毒的十硫化四磷的制备方法。该方法涉及到使用Lawesson试剂，生产成本很高， 不适合进行工业化的放大生产。
[0009] 专利W0 2012/099915公布了使用醋酸钯催化剂偶联的制备方法。该方法虽然避 免了使用高毒的缩合试剂，但是使用昂贵的钯催化剂，成本也非常高昂。
[0011] 我们的制备方法设计了全新的路线。
【发明内容】
[0012] 本发明公开了一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）哌嗪（式I)的制备方 法，该方法以苯肼和乙酰乙酸乙酯为起始原料，通过环合，氯化乙酰化，取代，脱醛基得到化 合物I。该方法避免了使用剧毒或昂贵的试剂，同时反应收率高，安全性好，操作简便，适合 于大规模的工业化生产。
[0013]本发明所提供的1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）哌嗪的制备方法如下：
[0014] 将苯肼与乙酰乙酸乙酯加入到含酸的C1-C6脂肪醇溶液中，升温反应至反应完 全。加入石油醚析晶过滤，得到化合物IV。将化合物IV加入到DMF和三氯氧磷中升温反应 至反应完全。将反应液滴入水中，过滤得到化合物III。将化合物III加入到含有无机碱和 哌嗪的极性非质子有机溶剂中，升温回流至反应完全。加入水中，有机溶剂提取，浓缩干，得 到化合物II。将化合物II加入酸的醇溶液，升温回流至反应完全。浓缩，有机溶剂提取，浓 缩干，甲基叔丁基醚打浆，活性炭脱色。得到化合物I。
[0016] 制备化合物II所述的无机碱为碱金属和碱土金属的碳酸盐，氢氧化物，氟化物， C1-C4的醇化物，例如碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氟化 钠，氟化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等，优选为碳酸钾；
[0017] 制备化合物II所用极性非质子溶剂为DMF，DMAc，NMP，优选为DMF;
[0018] 所述的有机溶剂为乙酸乙酯或者二氯甲烷或者乙酸异丙酯。
[0019]制备化合物I所述的酸为盐酸等无机酸或者对甲苯磺酸等有机酸
[0020] 本发明设计环保，工艺条件合理，操作简单，反应收率高，生产成本低，具有较大的 实施价值和社会经济效益。
[0021] 下面再以实施例的方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但是并 不是旨在限定本发明的保护范围。
【具体实施方式】
[0022] 以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程。
[0023] 化合物IV的制备：
[0024]
[0025] 氮气保护下，向10L三口瓶中依次加入无水乙醇（1. 8L)，苯肼（910mL，9. 25mol)， 冰醋酸（100mL)。然后向反应体系滴加乙酰乙酸乙酯（1.24L，9.71mol)。滴加时温度升高。 低加完成时温度为70°C。保温反应1小时。降温冷却至50°C。加入石油醚（2. 7L)。冷却 至10°C。过滤，石油醚洗滤饼。得到淡黄色固体，化合物IV:1450g，产率90%。
[0026] 化合物III的制备：
[0027]
[0028] 向20L三口瓶中加入DMF(2. 3Kg，31mol)。降温至10°C，缓慢滴加三氯氧磷 (10.7此，69.6111〇1)。滴加完成后加入化合物1￥(2.71^，15.5111〇1)。升温至801：。保温反应 16小时。冷却至室温。将反应体系滴加到15L水中。有灰色固体析出。过滤，水洗滤饼。 烘干。得到灰色固体，化合物ΠΙ:3. 3Kg，产率95%。
[0029] 化合物II的制备：
[0030]
[0031] 氮气保护下，向20L三口瓶中加入DMF(14Kg)，化合物111(3.lKg，14.lmol)，碳酸 钾（3. 9Kg，28. 3mol)，无水哌嗪（3.lKg，35. 6mol)。加热回流，充分搅拌，反应3小时。冷却 至室温。过滤。乙酸乙酯洗滤饼。滤液用6N盐酸调PH= 2。乙酸乙酯提取杂质。水相用 10N氢氧化钠调PH= 12。二氯甲烷提取产物。浓缩干，得到深棕色油状物，直接下步反应。
[0032] 1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）哌嗪的制备：
[0033]
[0034]氮气保护下，向20L三口瓶中加入正丁醇（10L)和上步得到的化合物II的粗品。 慢慢加入浓盐酸（2L)。升温回流，反应16小时。反应结束后，浓缩掉正丁醇，加入3L水。 乙酸乙酯提取杂质。水相用10N氢氧化钠调PH= 12。二氯甲烷提取产物。浓缩干。得到 的深棕色固体。固体用甲基叔丁基醚打浆，过滤。将得到的固体用乙醇溶解，加入活性炭脱 色。过滤，得到的液体浓缩干。得到类白色固体，化合物1:2. 66Kg，两步产率78%。
[0035]以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应该视 为本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制备方法，其特征是通过以下方 式制得： 将苯肼与乙酰乙酸乙酯加入到含酸的C1-C6脂肪醇溶液中，升温反应至反应完全；加 入石油醚析晶过滤，得到化合物IV ;将化合物IV加入到DMF和三氯氧磷中升温反应至反应 完全；将反应液滴入水中，过滤得到化合物III ;将化合物III加入到含有无机碱和哌嗪的 极性非质子有机溶剂中，升温回流至反应完全；加入水中，有机溶剂提取，浓缩干，得到化合 物II ;将化合物II加入酸的醇溶液，升温回流至反应完全；浓缩，有机溶剂提取，浓缩干，甲 基叔丁基醚打浆，活性炭脱色；得到化合物I ;2. 如权利要求1所述的1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制备方法，其特 征在于， 制备化合物Π 所述的无机碱为碱金属和碱土金属的碳酸盐，氢氧化物，氟化物，C1-C4 的醇化物，例如碳酸钾，碳酸铯，碳酸钠，碳酸锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氟化钠，氟 化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等，优选为碳酸钾； 制备化合物Π 所用极性非质子溶剂为DMF，DMAc，NMP，优选为DMF ; 制备化合物II所述的有机溶剂为乙酸乙酯或者二氯甲烷或者乙酸异丙酯，优选为二 氯甲烷； 制备化合物I所述的酸为盐酸等无机酸或者对甲苯磺酸等有机酸。
【专利摘要】本发明公开了一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(式I)的制备方法，该方法以苯肼和乙酰乙酸乙酯为起始原料，通过环合，氯化乙酰化，取代，脱醛基得到化合物I，成本低廉，操作简便，适合于工业化放大生产。。
【IPC分类】C07D231/38
【公开号】CN105418507
【申请号】CN201410481893
【发明人】张巍, 周永南, 姜金印, 张基勇
【申请人】上海秩研医药科技有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2014年9月19日