5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羧酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了5?(4?氟苯基)?7?三氟甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?3?羧酸的合成方法，该方法使用廉价易得的芳酮为起始原料，合成路线为芳基酮与对三氟甲基乙酸乙酯合成中间体芳基丁二酮，加入冰乙酸和氨基吡唑,加热回流生成目标中间体。再经过水解得到5?芳基?7?取代基吡唑并[1,5?a]嘧啶酸。本发明以较高的产率合成了5?(4?氟苯基)?7?三氟甲基吡唑并[1,5?a]嘧啶?3?羧酸。该方法操作简便，产率较高，产物易于纯化。
【专利说明】
5- (4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1 ,5-a ]嘧啶-3-羧酸的合 成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体是5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧 啶-3-羧酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 在吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物分子中同时具有吡唑和嘧啶两类重要的活性单元， 是有机化学和药物化学重要的含氮杂环。
[0003] 这类化合物具有广泛的生物活性及药理作用，现有技术中研究内容较少。
[0004] 吡唑并[l，5_a]嘧啶类化合物具有多样生物活性，可用作抗血吸虫药、黄嘌呤氧化 酶抑制剂和ALS酶合成抑制剂。结构母核不同位置、不同取代基的吡唑并[1，5-a ]嘧啶类化 合物已引起科学工作者的关注。
[0005] 大量的研究表明，吡唑类化合物具有除草、杀虫、抗细菌、抗真菌以及其它多种生 物活性，已上市的镇静催眠药物扎来普隆就属于此类杂环衍生物。
[0006] 而合成此类杂环衍生物原料较贵，并且产率低、生产所得的产物不易纯化。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是解决现有技术中，合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-羧酸的合成原料较贵、合成方法复杂且产率低等问题。
[0008] 为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑 并[1，5-a ]嘧啶-3-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0009] 1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0010] 1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到装有无水乙醇的容器I中，所述乙氧基甲 叉基腈乙酸乙酯和无水乙醇的料液比（g:mL)范围为1:10~1:5;
[0011] 1.2)将水合肼滴加入容器I后，将容器I置于电热装置中，在30~60分钟范围内逐 渐升温至80°C，得到混合物A;所述水合肼与步骤1.1)中的无水乙醇的质量比为2:1;或所述 水合肼与步骤1.1)中的乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯的的质量比为2:1;
[0012] 1.3)将混合物A进行加热回流，回流3~5小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；
[0013] 1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中 间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
[0014] 2)合成中间体1 -对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮
[0015] 2.1)将甲苯和无水乙醇置于容器Π 中，得到混合物B;所述甲苯和本步骤中的无水 乙醇的体积比范围为1:10~1:1;
[0016] 2.2)将切碎的金属钠放入装有混合物B的容器Π 中，搅拌至容器Π 中出现白色粉 末，并且无钠剩余后，将容器Π 置于冷却条件下;所述金属钠和混合物B的料液比（g:mL)范 围为1:5~1:1;
[0017] 2.3)将对氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Π 中，得到混合物C，所述对氟苯乙 酮、三氟乙酸乙酯与所述步骤2.2)中的金属钠的质量比为3:2:1;
[0018] 2.4)将容器Π 置于电热装置中，在30~45分钟范围内逐渐升温至60~65°C，反应6 ~8小时后，进行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥，得到混合物D;
[0019] 2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干 燥，得到中间体1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0020] 3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0021] 3.1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和步骤2)中得到的1-对氟苯 基-4，4，4，-三氟丁二酮置于容器ΙΠ 中，所述5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-对氟苯基-4， 4,4，_三氟丁二酮的质量比范围为1:3~1:2;
[0022] 3.2)使用冰乙酸将容器m中的混合物溶解后，得到混合物E，将容器m置于电热条 件下，升温至115°c~118°C;所述1-对氟苯基_4,4,4，_三氟丁二酮与冰乙酸的料液比（g: mL)范围为5:2~10:2;
[0023] 3.3)将混合物E加热回流，6~8小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体;将固 体过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯； [0024] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0025] 4.1)将NaOH置于浓度为10%的乙醇溶液中，得到混合物F，所述NaOH和本步骤中的 乙醇溶液的料液比（g :mL)范围为1:10~1:8;
[0026] 4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯置于混合物F所在的容器IV中，得到混合物G，所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯与混合物F的料液比(g:mL)范围为1:2~1:1;
[0027] 4.3)将混合物G在30~45分钟范围内逐渐升温至60~65°C，搅拌10~12小时后，冷 却;将反应后的混合物G加入到冰水混合物中，得到混合物Η，所述混合物G与冰水混合物的 体积比范围为1:3~1:2;
[0028] 4.4)将混合物Η的ΡΗ值调节至1~2后，搅拌10~15分钟后，析出乳白色固体，过滤；
[0029] 4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5-(4-氟苯基)_ 7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸;所述步骤4.4)中得到的过滤后的固体与乙腈的质 量比为1:15~1:10。
[0030]进一步，所述步骤1.4)中的洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。
[0031]进一步，所述步骤2.4)中的萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复2~ 4次;所述水洗过程重复2~4次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0032]进一步，所述步骤3.3)中的洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。
[0033] 进一步，所述步骤4.4)中调节?田直的过程为添加1111〇1/1的盐酸。
[0034] 本发明的技术效果是毋庸置疑的，本发明以廉价易得的芳酮为起始原料，通过缩 合、关环两步连续的反应，以较高的产率合成了一系列5-芳基取代的吡唑并[l，5_a]嘧啶类 化合物。本发明所使用的方法操作简便，产率较高，产物易于纯化。
【附图说明】
[0035]图1为5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸的合成路线。
【具体实施方式】
[0036]下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅 限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯 用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的保护范围内。
[0037] 如图1所示，5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸的合成方法， 其特征在于，包括以下步骤：
[0038] 1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0039] 1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯（68g，0.4mol)加入到装有200ml无水乙醇的容器 中；
[0040] 1.2)将100ml水合肼滴加入容器后，将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐 升温至80°C，得到混合物A;
[0041] 1.3)将混合物A进行加热回流，回流4小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；
[0042] 1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中 间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。
[0043] 所述产物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的质量为41.68g。收率:66.78 %
[0044] 2)合成中间体1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮
[0045] 2.1)将100ml甲苯和无水乙醇（16.56g，0.36mol)置于容器中，得到混合物B;
[0046] 2.2)将切碎的金属钠(8.288,0.36111〇1)放入装有混合物8的容器中，搅拌至容器中 出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器置于冷却条件下；
[0047] 2.3)将对氟苯乙酮（41.48,0.3!11〇1)和三氟乙酸乙酯（51.128,0.36111〇1)置于容器 中，得到混合物C;
[0048] 2.4)将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐升温至60°C，反应6小时后，进 行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥过程，得到混合物D;
[0049] 所述萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次;所述水洗过程重复2 次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
[0050] 2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干 燥，得到中间体1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0051 ]所述产物1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的质量为51 · 245g。收率:73 · 00%。
[0052] 3)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0053] 3· 1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（15· 5g，0 · lmol)和步骤2)中 得到的1 -对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0054] 3.2)使用50ml冰乙酸将容器中的混合物溶解后，得到混合物E，将容器置于电热条 件下，升温至115°C;
[0055] 3.3)将混合物E加热回流，7小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体;将固体过 滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述洗 涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。
[0056]所得产物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯的质量为 27.05g。收率：76.63%。
[0057] 4)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0058] 4.1)将5.6g NaOH置于浓度为95%的乙醇溶液中，得到混合物F;
[0059] 4.2)将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F所在的容器中，得到混合物G;
[0060] 4.3)将混合物G在30分钟范围内逐渐升温至65°C，搅拌10小时后，冷却；将反应后 的混合物G加入到300ml冰水混合物中，得到混合物H;
[0061] 4.4)将混合物Η的PH值调节至2后，搅拌15分钟后，析出乳白色固体，过滤;所述调 节ΡΗ值的过程为添加 lmol/L的盐酸。
[0062] 4.5)将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5-(4-氟苯基)- 7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0063] 所得产物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的质量为 8.748g。收率:47.03%。
[0064] 所述步骤1)~4)的流程如图1所示。
[0065] 所述5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸的熔点和收率如表1 所示。
[0066] 所述5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸的结构表征数据如表 2所示。
【主权项】
1.5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a]嘧啶-3-羧酸的合成方法，其特征在于，包 括以下步骤： 1) 合成中间体5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯 1.1) 将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到装有无水乙醇的容器I中，所述乙氧基甲叉基 腈乙酸乙酯和无水乙醇的料液比（g:mL)范围为1:10~1:5; 1.2) 将水合肼滴加入容器I后，将容器I置于电热装置中，在30~60分钟范围内逐渐升 温至80°C，得到混合物A;所述水合肼与步骤1.1)中的无水乙醇的质量比为2:1; 1.3) 将混合物A进行加热回流，回流3~5小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体； 1.4) 将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中间体 5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯； 2) 合成中间体1-对氟苯基_4,4,4，_三氟丁二酮 2.1) 将甲苯和无水乙醇置于容器Π 中，得到混合物B;所述甲苯和本步骤中的无水乙醇 的体积比范围为1:10~1:1; 2.2) 将切碎的金属钠放入装有混合物B的容器Π 中，搅拌至容器Π 中出现白色粉末，并 且无钠剩余后，将容器Π 置于冷却条件下;所述金属钠和混合物B的料液比（g:mL)范围为1: 5 ~1:1; 2.3) 将对氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Π 中，得到混合物C，所述对氟苯乙酮、三 氟乙酸乙酯与所述步骤2.2)中的金属钠的质量比为3:2:1; 2.4) 将容器Π 置于电热装置中，在30~45分钟范围内逐渐升温至60~65°C，反应6~8 小时后，进行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥，得到混合物D; 2.5) 将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干燥，得 到中间体1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮； 3) 合成5- (4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a ]嘧啶-3-羧酸乙酯 3.1) 将步骤1)中得到的5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和步骤2)中得到的1-对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮置于容器ΙΠ 中，所述5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和1-对氟苯基-4，4， 4，_三氟丁二酮的质量比范围为1:3~1:2; 3.2) 使用冰乙酸将容器m中的混合物溶解后，得到混合物E，将容器m置于电热条件 下，升温至115 °C~118 °C ;所述1 -对氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮与冰乙酸的料液比（g: mL) 范围为5:2~10:2; 3.3) 将混合物E加热回流，6~8小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体;将固体过 滤、洗涤、干燥后，得到5_( 4-氟苯基)-7-二氟甲基P比唑并[I，5_a]啼啶-3-羧酸乙酯。 4) 合成5- (4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a ]嘧啶-3-羧酸 4.1) 将NaOH置于浓度为10 %的乙醇溶液中，得到混合物F，所述NaOH和本步骤中的乙醇 溶液的料液比(g:mL)范围为1:10~1:8; 4.2) 将步骤3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯置 于混合物F所在的容器IV中，得到混合物G，所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a] 嘧啶-3-羧酸乙酯与混合物F的料液比(g:mL)范围为1:2~1:1; 4.3) 将混合物G在30~45分钟范围内逐渐升温至60~65°C，搅拌10~12小时后，冷却； 将反应后的混合物G加入到冰水混合物中，得到混合物H，所述混合物G与冰水混合物的体积 比范围为1:3~1:2; 4.4) 将混合物H的PH值调节至1~2后，搅拌10~15分钟后，析出乳白色固体，过滤； 4.5) 将步骤4.4)中得到的过滤后的固体中加入乙腈，得到纯固体5-(4-氟苯基)-7-三 氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸;所述步骤4.4)中得到的过滤后的固体与乙腈的质量比 为 1:15 ~1:10〇2. 根据权利要求1所述的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸的合 成方法，其特征在于:所述步骤1.4)中的洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。3. 根据权利要求1所述的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸的合 成方法，其特征在于:所述步骤2.4)中的萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复 2~4次;所述水洗过程重复2~4次;所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。4. 根据权利要求1所述的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸的合 成方法，其特征在于:所述步骤3.3)中的洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。5. 根据权利要求1所述的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸的合 成方法，其特征在于:所述步骤4.4)中调节PH值的过程为添加盐酸。
【文档编号】C07D487/04GK105884784SQ201610349966
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年5月24日
【发明人】石磊, 牛亚慧
【申请人】重庆医药高等专科学校