6-环烷基-1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用图
【专利说明】6-环烷基-1 ,5-二氢-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作 为PDE9A抑制剂的用途
[00011 本申请是中国专利申请号201180038508.5(申请日：2011年8月9日；发明名称:6_ 环烷基-1,5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途）的分案 申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及式(I)的新的吡唑并嘧啶酮
[0004] 其中R1为5元或6元芳香性杂芳基，R2为任选的取代基，D为任选取代的环戊基、环己 基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或2_、3_或4-吡啶基，m= 1或2且η为0、1或2。
[0005] 这些新的化合物分别用作药物的活性实体或用于药物的制备，尤其用于治疗涉及 知觉、注意力、学习或记忆缺陷的病症的药物的制备。这些病症可与例如阿尔茨海默病、精 神分裂症及其它疾病有关。这些新的化合物还例如用于制备药物和/或用于治疗这些疾病， 尤其用于与该疾病有关的认知损害。本发明化合物显示出TOE9抑制特性。
【背景技术】
[0006] 磷酸二酯酶9A(PDE9A)的抑制是当前寻找治疗由CNS疾病（如阿尔茨海默病、精神 分裂症及其它疾病)或由任何其它脑神经退化过程引起的认知障碍的新的可行途径的构想 之一。本发明提供了根据此构想的新化合物。
[0007] 磷酸二酯酶9A是磷酸二酯酶大家族的成员之一。这些酶调节环核苷酸5'-3'环单 磷酸腺苷(cAMP)及5'-3'环单磷酸鸟苷(〇610 3)的含量。这些环核苷酸(〇4103及〇6103)是重要 的第二信使，因此在细胞信号转导级联中有着核心作用。其每种尤其可用于，但非专属用于 再活化蛋白激酶。由cAMP活化的蛋白激酶称为蛋白激酶A(PKA)，且由cGMP活化的蛋白激酶 称为蛋白激酶G (PKG)。活化的PKA和PKG又能够磷酸化许多细胞效应蛋白（如离子通道、G蛋 白偶联受体、结构蛋白、转录因子）。因此，第二信使cAMP及cGMP有可能控制多种器官中的多 种生理过程。然而，环核苷酸还能够直接作用于效应分子。因此，如已知cGMP能够直接作用 于离子通道且因此能够影响细胞离子浓度(参见Wei et al.，Prog.Neurobiol.，1998,56， 37-64)。磷酸二酯酶(PDE)是cAMP和cGMP的活性的控制机制，因此又是相应生理过程的控制 机制。PDEs将环单磷酸酯水解为失活的单磷酸酯AMP及GMP。目前，基于相应基因序列同源 性，已定义了 11个I3DE家族。同一家族内的各个TOE基因按字母来区分(如TOE IA及TOE IB)。若 同一基因内还存在不同剪接变体（splice variant)，则由字母后的额外编号指示（如 PDElAl)ο
[0008] 1998年，人类PDE9A被克隆并测序。与其它PDEs的氨基酸一致性不超过34% (Ρ?Ε8Α)且从不小于28% (PDE5A)。由于米-曼常数(Michaelis-Menten constant) (Km)为 170纳摩尔浓度(nM)，所以PDE9A对cGMP具有高亲和力。此外，PDE9A对cGMP具有选择性(cAMP 的Km = 230微摩尔浓度(μπι)) 1DE9A不具有cGMP结合域，表明酶活性不由cGMP调节。蛋白印 迹分析中显示PDE9A在人类中尤其表达于睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺及脾中。发 现最高表达于脑、小肠、肾、前列腺、结肠及脾中（Fisher et al.，J.Biol .Chem.，1998,273 (25)，15559-15564;Wang et al. ,Gene,2003,314,15-27)。人类Η)Ε9Α的基因位于染色体 21q22.3上且包含21个外显子。已鉴定PDE9A的4个替代性剪接变体(Guipponi et al·， Hum.Genet .，1998，103，386-392)。传统Η)Ε抑制剂不抑制人类Η)Ε9Α。因此，浓度高达100微 摩尔浓度(μπι)的IBMX、双嘧达莫、SKF94120、咯利普兰及长春西汀对分离的酶不显示抑制作 用。已证明扎普司特的IC50为35微摩尔浓度(ym)(Fisher et al. J.Biol.Chem. ,1998,273 (25),15559-15564)〇
[0009] 1998年，Soderling等人（J.Biol.Chem. ,1998,273(19) ,15553-15558)克隆并测序 了鼠类PDE9A。与人类形式类似，鼠类PDE9A对cGMP具有高亲和力，其中Km为70纳摩尔浓度 (nM)。发现尤其高度表达于小鼠肾、脑、肺及肝中。鼠类PDE9A还不受浓度低于200微摩尔的 IBMX抑制；扎普司特的IC50为29微摩尔浓度（Soderling et al. ,J.Biol.Chem. ,1998,273 (19) ,15553-15558)。已发现TOE9A高度表达于大鼠脑的一些区域中。这些区域包括嗅球、海 马区、皮层、基底神经节及基底前脑(Andreeva et al · ,J.Neurosci · ,2001,21(22) ,9068-9076)。海马区、皮层及基底前脑尤其在学习及记忆过程中发挥重要作用。如上所述，PDE9A 的特征在于对cGMP具有特别高的亲和力。因此，与PDE2A(Km= 10微摩尔浓度(μπι) =Martins et al. ,J.Biol.Chem.，1982,257，1973-1979)、PDE5A(Km=4微摩尔浓度（μm):Franciset al · ,J.Biol.Chem. ,1980,255,620-626)、PDE6A(Km= 17 微摩尔浓度（μΜ) !Gillespie 及 Beavo，J.Biol.Chem. ,1988,263( 17) ,8133-8141)及 roEllA(Km = 0· 52 微摩尔浓度（μΜ); Fawcett et al. ,Proc.Nat.Acad.Sci.，2000,97(7)，3702-3707)不同，PDE9A甚至在低生理 浓度下还具有活性。与roE2A(Murashima et al. ,Biochemistry, 1990,29,5285-5292)不 同，PDE9A的催化活性不因 cGMP而增加，因为其不具有GAF域(cGMP结合域，PDE活性经该结合 域而异位增加 ）（Beavo et al. ,Current Opinion in Cell Biology,2000，12，174-179)〇 因此，PDE9A抑制剂可引起基线cGMP浓度增加。
[0010] 此概述显然表明PDE9A以特有且独特的方式参与特定生理过程，从而在特性上区 分TOE9A与其它TOE家族成员中任一者的作用。
[0011] WO 2004/099210公开了为TOE9抑制剂的6-芳基甲基取代的吡唑并嘧啶酮。
[0012] TO 2004/099211公开了6-环基（cyclyl)甲基-及6-烷基甲基取代的吡唑并嘧啶及 其用于增进认知、注意力等的用途。
[0013] DE 102 38 722公开了TOE9A抑制剂用于增进认知、注意力的用途。
[0014] WO 2004/018474公开了被苯基取代的吡唑并嘧啶及其用于增进知觉、注意力、学 习和/或记忆的用途。
[0015] WO 2004/026876公开了被烷基取代的吡唑并嘧啶及其用于增进觉知、注意力、学 习能力和/或记忆能力(memory performance)的用途。
[0016] WO 2004/096811公开了杂环双环作为TOE9抑制剂用于治疗糖尿病(包括1型及2型 糖尿病）、高血糖症、血脂异常、葡萄糖耐量降低、代谢综合征和/或心血管疾病。
[oon] WO 2009068617公开了在6位上具有取代的苯基甲基-或吡啶基-甲基的衍生自吡 唑并嘧啶酮的TOE9抑制化合物。
[0018] WO 2010112437公开了在6位上具有被苯基或杂芳基取代的芳基甲基-或杂芳基-甲基的衍生自吡唑并嘧啶酮的roE9抑制化合物。
[0019] WO 2009/121919公开了在1位上具有非芳香杂环基(其中之一为四氢吡喃基）的衍 生自吡唑并嘧啶酮的roE9抑制剂。
[0020] WO 2010/026214公开了在1位上具有环烷基或环烯基（其中之一为4，4_二氟环己 基）的衍生自吡唑并嘧啶酮的roE9抑制剂。
[0021 ] 一些现有技术涉及化学核苷衍生物。例如WO 2002/057425,其公开了为RNA依赖性 RNA病毒聚合酶抑制剂的核苷衍生物;或WO 2001/060315,其公开了用于治疗丙型肝炎感染 的核苷衍生物;或EP679657，其公开作为核糖核苷类似物的化合物;或US2002058635，其公 开了嘌呤L-核苷化合物，其中嘌呤环及碳水化合物环(戊糖环)二者均被修饰、官能化或二 者。因此碳水化合物环(例如)必定显示出至少一个酯化的羟基。
[0022] WO 2005/051944公开了含有氧杂环丁烷的核苷，其用于治疗与核苷类似物相关的 疾病，如与细胞增殖及感染相关的疾病。
[0023] WO 2006/084281公开了具有磺酰胺部分的El活化酶抑制剂。
[0024] WO 1998/40384公开了吡唑并嘧啶酮，其为TOEl、PDE2及TOE5抑制剂并可用于治疗 心血管及脑血管疾病以及泌尿生殖系统疾病。
[0025] CH396 924、CH396 925、CH396 926、CH396 927、DE1147234、DE1149013描述了具有 冠状动脉扩张作用且可用于治疗心肌血流紊乱的吡唑并嘧啶。
[0026] US3732225描述了具有消炎且降低血糖的作用的吡唑并嘧啶。
[0027] DE2408906描述了可用作治疗如水肿的抗细菌剂及消炎剂的苯乙烯基吡唑并嘧啶 酮。
[0028]发明目的
[0029] 吡唑并嘧啶酮取代模式的变化引起与生物活性相关的所关注的变化、针对不同靶 酶的亲和力的个别变化。
[0030] 因此，本发明目的之一在于提供如本文、尤其权利要求中描述的有效调节roE9A的 化合物以达成开发药物的目的，尤其在可经TOE9A调节达成治疗的疾病或病症方面。
[0031] 本发明另一目的在于提供适用于制备用于治疗CNS疾病的药物化合物。
[0032] 本发明又一目的在于提供显示有利安全性概况的化合物。
[0033]本发明另一目的在于提供化合物，其具有偏好TOE9A抑制胜过其它TOE家族成员及 其它药理学靶标的有利选择性特性，且因此可提供优势。
[0034] 另一目的在于提供一种不仅可用于治疗还可用于预防或改善相应疾病或病症的 药物。
[0035] 本发明还提供一种药物组合物，其包含本文、尤其权利要求中描述的化合物及药 学上可接受的载体。
[0036] 本发明还提供一种治疗需要该治疗的哺乳动物(优选为人）的任何如本文所述的 病症的方法，其包含向哺乳动物给予治疗有效量的如本文(尤其权利要求）中描述的化合 物。
[0037]本发明还提供一种如本文(尤其权利要求）中描述的化合物，其用于通过疗法治疗 人或动物体的方法。
[0038] 发明详述
[0039]本发明化合物的特征在于通式（I):
[0041 ] 其中
[0042] R1:为5元或6元杂芳基，其中1个、2个、3个或4个、优选地1个、2个或3个环原子为彼 此独立地选自N、0或S的杂原子，
[0043] 其中该5元或6元芳香性杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个、优选地1个或2个取代 基取代，其中所述取代基可彼此独立地选自氟、氯、溴、HO-、NC-、F 3C-、HF2C-、FH2C-、甲基、 H2N-及（CH3)2N-;
[0044 ] R2:选自氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-及甲基，优选为氟、NC-、F 3C-及甲基；
[0045] D:选自环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2_、3_及4-吡啶基，
[0046]其中环戊基及环己基任选地被1个或2个取代基取代，其中所述取代基可彼此独立 地选自氟、NC-、F3C-、HF2C-及 Hl2C-;
[0047] 其中四氢呋喃基及四氢吡喃基任选地被1个或2个取代基取代，其中所述取代基可 彼此独立地选自氟、NC-、F3C-、HF 2C-及FH2C-;
[0048] 其中吡啶基任选地被1个、2个、3个或4个取代基取代，其中所述取代基可彼此独立 地选自氣、氣、漠、NC-、F3C -、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2_、Ci-6 _烷基-及C3-7_环烷基；
[0049] m:选自1或2,优选为1;
[0050] η:选自0、1或2,优选为0或1，更优选为0，
[0051 ]其中若η = 2，则这两个R2基团彼此独立地进行选择；
[0052] 及其盐，优选为药学上可接受的盐、其溶剂合物以及其上述盐的溶剂合物；
[0053] 条件为该化合物不为以下喷二唑基_衍生物
[0055]无论其为任何可能的立体异构体或其全部或一些立体异构体的混合物或其盐或 其溶剂合物或为其盐的溶剂合物形式。
[0056]此实施方式为本发明的实施方式1。
[0057] 关于上文条件的定义:应当理解，在通篇本说明书中，化合物的该定义、具体而言
[0058] "以下P恶二唑基-衍生物
无论其为任何可能的立体异构体或为其 全部或一些立体异构体的混合物形式"，包括以下立体异构体以及这些化合物的混合物：
[0061]本发明的实施方式2:本发明的另一实施方式涉及通式(I)化合物，其中
[0062] R1:为5元或6元杂芳基，其中1个、2个、3个或4个、优选地1个、2个或3个环原子为彼 此独立地选自N、0或S的杂原子，
[0063]其中该5元或6元芳香性杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个、优选地1个或2个取代 基取代，其中所述取代基可彼此独立地选自氟、氯、溴、NC-、F3C-、HF2C-、FH 2C-、甲基、H2N-及 (CH3)2N-;
[0064] R2:选自氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-及甲基，优选为氟、NC-、F 3C-及甲基；
[0065] D:选自环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2_、3_及4-吡啶基，
[0066] 其中环戊基及环己基任选地被1个或2个取代基取代，其中所述取代基可彼此独立 地选自氟、F3C-、HF 2C-及 Hl2C-;
[0067] 其中四氢呋喃基及四氢吡喃基任选地被1个或2个取代基取代，其中所述取代基可 彼此独立地选自氟、F3C-、HF 2C-及FH2C-;
[0068] 其中吡啶基任选地被1个、2个、3个或4个、优选地1个、2个或3个、更优选地1个或2 个取代基取代，其中所述取代基可彼此独立地选自氟、氯、溴、NC-、F 3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、Cl-6-烷基 -及C3-7-环烷基；
[0069] m:选自1或2,优选地m为1;
[0070] η:选自0、1或2,优选地η为0或1，更优选地η为0，
[0071 ]其中若η = 2，则这两个R2基团彼此独立地进行选择；
[0072] 及其盐，优选为药学上可接受的盐、其溶剂合物以及其上述盐的溶剂合物；
[0073] 条件为该化合物不为以下二唑基_衍生物 无论其为任何可能的立体异构体或其全 部或一些立体异构体的混合物或其盐或其溶剂合物或为其盐的溶剂合物形式。
[0075]本发明的实施方式3:本发明的另一实施方式涉及通式(I)化合物，其中
[0076] R1:为5元杂芳基，其中1个、2个、3个或4个、优选地1个、2个或3个、更优选地2个或3 个环原子为彼此独立地选自N、0或S的杂原子，
[0077] 其中该5元芳香性杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个、优选地1个或2个取代基取 代，其中所述取代基可彼此独立地选自氟、氯、溴、NC-、F 3C-、HF2C-、FH2C-、甲基、H2N-及 (CH 3)2N-;
[0078] R2:选自氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C_及甲基，优选为氟、NC-、F 3C_及甲基；
[0079] D:选自环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2_、3_及4-吡啶基，
[0080] 其中环戊基及环己基任选地被1个或2个取代基取代，其中所述取代基可彼此独立 地选自氟、F3C-、HF 2C-及 Hl2C-;
[0081] 其中四氢呋喃基及四氢吡喃基任选地被1个或2个取代基取代，其中所述取代基可 彼此独立地选自氟、F3C-、HF 2C-及FH2C-;
[0082] 其中吡啶堇任选地被1个、2个、3个或4个、优选地1个、2个或3个、更优选地1个或2 个取代基取代，其中所述取代基可彼此独立地选自氟、氯、溴、NC-、F 3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、Cl-6-烷基 -及C3-7-环烷基；
[0083] m:选自1或2,优选地m为1;
[0084] η:选自0、1或2,优选地η为0或1，更优选地η为0，
[0085]其中若η = 2，则这两个R2基团彼此独立地进行选择；
[0086]及其盐，优选为药学上可接受的盐、其溶剂合物以及其上述盐的溶剂合物；
[0087]条件为该化合物不为以下嘴二唑基_衍生物 无论其为任何可能的立体异构体或其全 部或一些立体异构体的混合物或其盐或其溶剂合物或为其盐的溶剂合物形式。
[0089 ]本发明的实施方式4:本发明的另一实施方式涉及通式(I)化合物，其中
[0090] R1:为6元杂芳基，其中1个、2个、3个或4个、优选地1个、2个或3个、更优选地2个或3 个环原子为彼此独立地选自N、0或S的杂原子，
[0091 ]其中该6元芳香性杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个、优选地1个或2个取代基取 代，其中所述取代基可彼此独立地选自氟、氯、溴、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、甲基、H 2N-及 (CH3)2N-;
[0092] R2:选自氟、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-及甲基，优选为氟、NC-、F 3C-及甲基；
[0093] D:选自环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2_、3_及4-吡啶基，
[0094] 其中环戊基及环己基任选地被1个或2个取代基取代，其中所述取代基可彼此独立 地选自氟、F3C-、HF 2C-及 Hl2C-;
[0095] 其中四氢呋喃基及四氢吡喃基任选地被1个或2个取代基取代，其中