含ab型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物的制备与应用
【专利摘要】本发明涉及一类含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物，该类化合物的结构式为：其中R1为烷基，芳基，杂环，硝基，磺酸基，氢原子，羧基，卤原子等的任意一种，R2为烷基，芳基，杂环，硝基，磺酸基，氢原子，羧基，卤原子等的任意一种，R3可以是氢原子，甲基，苯甲基，吲唑甲基，2?甲硫基乙基，异丙基，异丁基，2?异丁基等取代基的任意一种，R1是氢原子，甲基，苯甲基，吲唑甲基，2?甲硫基乙基，异丙基，异丁基，2?异丁基等取代基的任意一种，但R3，R1不能同为一个基团。本发明涉及的含AB型二肽甲脂结构的芳基吡唑啉酮衍生物具有一定的抑菌和除草活性，可作为抑菌剂，除草剂使用，具有潜在的应用价值和市场开发空间。
【专利说明】
含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物的制备与应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一类含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物的制备与应用。
【背景技术】
[0002] 芳基吡唑啉酮衍生物因活性好、高效、低毒而被广泛的研究和应用。专利 (CN104860932A)公开了具有1-苯基_3,4_二取代-5-吡唑啉酮骨架结构的吡唑啉酮类化合 物并发现该类化合物能强效地抑制人肠道羧酸酯酶亚型2的活性。刘浪等(CN101709054A， CN102936222A，CN101624519A/B，CN103172623A)在芳基吡唑啉酮分子中引入氨基硫脲和取 代的氨基硫脲，得到的衍生物在固态下具有可逆的热致、光致变色性能，同时具有热稳定性 和抗疲劳性好的特点，可应用于信息存储、示温材料、热敏开关、防伪、分子开关、光学镜片 等领域。张翱等(CN104693122A)报道芳基吡唑啉酮类衍生物可以作为染料，具有解热镇痛 和抗炎活性。另外专利CN104245694A，CN101291923A，CN101001627A还公开了吡唑啉酮衍生 物可用于恶性上皮肿瘤，结核，缺血性卒中的治疗，尤其是用于延迟、预防或逆转前列腺癌 的转移。
[0003] 含二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物也表现出一定抑菌和除草活性。朱华玲等(有 机化学，2013,33:2631-2636，Journal of Molecular 5廿11(^11代，2015，1089，170-177)报 道了甘-甘二肽甲酯修饰的芳基吡唑啉酮衍生物的结构和除草抑菌活性。但是除了甘-甘二 肽甲酯以外，其他二肽甲酯修饰的芳基吡唑啉酮衍生物尚未见报道。本发明的创新之处在 于提供未见报道的含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物及制备方法和应用。
【发明内容】
[0004] 本发明旨在提供一种含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物。该类化合物的结构 式为：
[0005]
12 其中R1为烷基，芳基，杂环，硝基，磺酸基，氢原子，羧基，卤原子等的任意一种，R2 为烷基，芳基，杂环，硝基，磺酸基，氢原子，羧基，卤原子等的任意一种。R3可以是氢原子，甲 基，苯甲基，吲唑甲基，2-甲硫基乙基，异丙基，异丁基，2-异丁基等取代基的任意一种，R4是 氢原子，甲基，苯甲基，D引挫甲基，2-甲硫基乙基，异丙基，异丁基，2-异丁基等取代基的任意 一种。但R3，R4不能同为一个基团。 2 该类化合物可按如下步骤制备：在有机溶剂中加入脱HC1试剂脱去NH2CH(R4)-C00CH 3盐酸盐的HC1，然后在缩合剂存在下使之与B0C-NHCH(R3)-C00H发生缩合反应得到中 间产物1，然后加入脱B0C试剂脱去B0C，得到中间产物2,最后与芳基吡唑啉酮发生加成缩合 反应脱去水得到最终的目标产物3。
[0008]
[0009]合成步骤中的有机溶剂为THF，CH2C12,二氧六环，氯仿等的一种或两种。脱HC1试剂 为碱性物质，可用无机碱碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠中的一种或多种或 为有机碱吡啶、三乙胺、4-N，N-二甲基吡啶中的一种或多种。缩合剂可以用DCC/H0BT，DIC， EDC/H0BT，ΡΥΒ0Ρ，EEDQ等缩合剂中的一种或几种。脱B0C试剂可用HC1，三氟乙酸等。
[0010] 本发明提供的含AB型二肽甲酯的芳基吡唑啉酮衍生物具有一定的抑菌活性，能一 定程度地抑制大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的生长，可作为潜在的抑菌剂使用；同时该类化合 物对小麦、稗草、油菜和萝卜等植物具有一定的除草活性，可作为潜在的除草剂使用。
【具体实施方式】
[0011] 以下再通过【具体实施方式】对本发明的上述内溶作进一步的详细说明。但不应将此 理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术 均属于本发明的范围。以下实施例中，熔点未经校正，收率未经优化。
[0012] 实施方案1:卜苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮缩苯丙氨酸-缬氨酸甲酯(化 合物1)的合成
[0013] 将3.0m mol缬氨酸甲酯盐酸盐和等量三乙胺溶于二氯甲烷，备用。将3.0m mol B0C-苯丙氨酸与适量HOBt溶于二氯甲烷，冷却下依次加入DCC和上述备用溶液，搅拌过滤除 去不溶物，旋出溶剂得产物1。将2m mo 1产物1溶于20ml氯化氢饱和的甲醇溶液，搅拌1小时 后，用氢氧化钠溶液调至中性，二氯甲烷萃取，旋出有机层溶剂得产物2。将lm mol产物2与 lm mol 1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-吡唑啉酮溶于50ml乙醇中，水浴回流4小时后，冷却， 自然蒸发结晶得到终产物。产率：76 %，浅黄色针状晶体，m. p . 85~87 °C ; IR(KBr) v: 3327， 3034，2926，2850，1743,1625,1597,1571，1446,1311，1244,1143,1028,746,690cm- 'Elemental analysis calculated for C32H34N4〇4:C 71.38，H6.32，N10.41;found C 71.21,H6.15,N10.70〇UV(Amax,nm)207(1.2),242(0.3),385(0.3).
[0014] 实施方案2:1-苯基-3-甲基-4-乙酰基-5-吡唑啉酮缩苯丙氨酸-缬氨酸甲酯(化合 物2)的合成
[0015] 合成步骤同实施方案1，只是将1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-吡唑啉酮换成1-苯 基-3-甲基-4-乙酰基-5-吡唑啉酮即可。微红色片状晶体，产率65%，m.p.20~22°(：。1尺 (KBr)v:3398,3061，2972，2876,1740,1678,1632,1595,1500,1452,1364,1302,1169,1072， 1027,760,690cm _1. Elemental analysis calculated for C27H32N4〇4：C 68.07,H6.72, N11.76；found C 68.25,H6.84,Nil.70〇UV(Amax,nm),202(2.4),242(2.1) ,269(2.8).
[0016] 实施方案3:1-苯基-3-甲基-4-噻吩甲酰基-5-吡唑啉酮缩苯丙氨酸-缬氨酸甲酯 (化合物3)的合成
[0017] 合成步骤同实施方案1，只是将1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-吡唑啉酮换成1-苯 基-3-甲基-4-噻吩甲酰基-5-吡唑啉酮即可。浅褐色块状晶体，产率72 %，m. p. 113~115 °C。 IR(KBr)v:33，95,3088,2968,2872,1721，1623,1602,1543,1499,1410,1354,1309,1244， 1203,1049,746,692cm _1.Elemental analysis calculated for C30H32N4O4S：C 66.91, H5.76,N10.07；found C 67.02,H5.85,N10.02〇UV(Amax,nm),212(1.2),242(2.0),315 (2.6).
[0018] 实施方案4:1-苯基-3-甲基-4-噻吩甲酰基-5-吡唑啉酮缩苯丙氨酸-丙氨酸甲酯 (化合物4)的合成
[0019] 合成步骤同实施方案1，只是将1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-吡唑啉酮换成1-苯 基-3-甲基-4-噻吩甲酰基-5-吡唑啉酮，将缬氨酸甲酯盐酸盐换成丙氨酸甲酯盐酸盐即可， 黄色晶体，产率83%，m.p.49~51°(：。1以1(8〇￥ :3342,3307,3057,2965,2821，1712，1680， 1610，1598，1516,1411，1346，1244,1053，756,692cm- 1 ·Elemental Analysis calculated for C22H25N404S：C 59.86,H5.67,N12.70；found C 59.91,H5.65,N12.73〇UV(Amax,nm),205 (1.9),240(0.8),308(0.7).
[0020] 实施方案5:1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰基-5-吡唑啉酮缩苯丙氨酸-丙氨酸甲酯(化 合物5)的合成
[0021] 合成步骤同实施方案1，只是将缬氨酸甲酯盐酸盐换成丙氨酸甲酯盐酸盐即可，浅 黄色粉末，产率77%，m.p.65~68。(：。1以0〇￥ :3336,3057,2927,2852，1745，1656，1602， 1556,1494,1450,1413,1284,1145,1016,752cm_1.Elemental Analysis calculated for C24H27N404：C 66.21,H6.21,N 12.87；found C 66.27,H6.16,N12.75〇UV(Amax,nm),204 (1.6),236(1.2),279(0.6).
[0022] 实施方案6:抑菌活性测定-琼脂扩散法
[0023] 将化合物分别配成质量浓度为5mg/mL，2.5mg/mL，1.25mg/mL的DMF的溶液，以DMF 做空白对照，采用琼脂扩散法于37°C在恒温培养箱中测定了化合物对大肠杆菌和枯草芽孢 杆菌的抑菌活性，通过测定抑菌圈的大小来反应化合物的抑菌能力的高低。表1为部分化合 物对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的抑菌环直径。
[0024]表1部分化合物对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的平均抑菌环直径
[nn?5l
[0026]实施方案7:除草活性测定-平皿法
[0027]将化合物用极少量DMF溶液溶解后用水定容至10mL，然后分别配成浓度为100yg/ mL、50yg/mL、25yg/mL的溶液。以小麦、油菜、萝卜和稗草为试材，将与培养皿大小一致的滤纸 放入培养皿中，并挑选10粒颗粒饱满均匀，刚露白的小麦、油菜、萝卜和稗草种子均匀分散在 培养皿中；将配好的药液各取4mL，滴入培养皿，在27-29 °C下培养小麦72h。用蒸馏水水做空 白对照。测量培养皿中每粒种子的芽长和根长，记录下来，计算平均值。最后计算样品对其 芽长和根长的抑制率。通过目标化合物对其芽长和根长的抑制率，判断除草活性的高低。抑 制率计算公式如下所示：
[0028] 抑制率％ =[(空白对照组平均值-样品组平均值)/空白对照组平均值]X 100
[0029] 表2为部分化合物对小麦、油菜、萝卜和稗草的抑制率。
[0030] 表2部分化合物对被试植物的抑制率（％ )
[0031]
【主权项】
1. 一种含AB型二肤甲醋结构的芳基化挫嘟酬衍生物，其特征在于该类化合物的结构式 为：其中Rl为烷基，芳基，杂环，硝基，横酸基，氨原子，簇基，面原子等的任意一种，R2为烧 基，芳基，杂环，硝基，横酸基，氨原子，簇基，面原子等的任意一种。R3可W是氨原子，甲基， 苯甲基，吗I挫甲基，2-甲硫基乙基，异丙基，异下基，2-异下基等取代基的任意一种，R4是氨 原子，甲基，苯甲基，吗I挫甲基，2-甲硫基乙基，异丙基，异下基，2-异下基等取代基的任意一 种。但R3，R4不能同为一个基团。2. -种权利要求1式I所示化合物的制备方法，其特征在于化合物可按如下步骤制备： 在有机溶剂中加入脱肥1试剂脱去N出CH(Ra)-COOC出盐酸盐的HCl，然后在缩合剂存在下使 之与BOC-N肥H(Rs)-COOH发生缩合反应，加入脱BOC试剂脱去B0C，最后与芳基化挫嘟酬发生 加成缩合反应脱去水得到最终产物。 上述步骤中的有机溶剂为THF，C此Cb,二氧六环，氯仿中的一种或两种。脱肥1试剂为碱 性物质，可用无机碱碳氧氨钢、氨氧化钢、碳酸钟、氨氧化钟、碳酸钢中的一种或多种或为有 机碱化晚、S乙胺、4-N，N-二甲基化晚中的一种或多种。缩合剂可W用DCC/册BT，DIC，EDC/ 册BT，PYBOP，E邸Q等缩合剂中的一种或几种。脱BOC试剂可用肥1，S氣乙酸等。3. 权利要求1式I所示化合物用作抑菌剂的应用。其特征在于部分所述化合物对大肠杆 菌和枯草芽抱杆菌具有明显的抑菌活性。4. 权利要求1式I所示化合物用作除草剂的应用，其特征在于部分所述化合物对油菜、 萝K碑草、小麦等植物的生长表现出较高的抑制能力。
【文档编号】C07K5/078GK105906689SQ201610334039
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年5月16日
【发明人】朱华玲, 栗馨, 黄治强, 卜路霞, 石军, 吕丽娟, 尹立辉
【申请人】天津农学院