去氧孕烯的制备方法和中间体化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的甾体化合物及其在去氧孕烯制备工艺过程中的应用。通过对13β?乙基孕甾?4，5?烯?11，17?二酮的17位选择性炔化，得到一种易于分离的新化合物，该化合物用于制备去氧孕烯时简单易行且收率较高。
【专利说明】
去氧孕烯的制备方法和中间体化合物
技术领域
[0001] 本发明涉及留体化合物及其在制备去氧孕烯过程中的应用。
【背景技术】
[0002] 去氧孕烯为口服强效孕激素，孕激素活性较炔诺酮强18倍、较甲炔诺酮强1倍。且 没有雄激素和雌激素活性。该药物用于避孕时效果可靠、安全性好，现临床常用其与炔雌醇 的复合片作为长效口服避孕药。
[0003] 去氧孕烯的制备方法有很多，专利CN201010208944中公开了一种去氧孕烯的合成 方法，该法以乙基三酮化合物（I)为起始原料，通过对3位羰基进行缩硫酮保护和17位羰基 进行缩酮保护得到（III)，然后对11位进行Peterson反应构造11位双键同时脱去17位缩酮 保护得到（IV)，再经17位羰基乙炔化，最后3位脱缩硫酮保护制得去氧孕烯(VI)，其反应过 程如路线1所示：
[0004] [路线 1]
[0005]
[0006] 上述制备方法的缺点主要为:化合物V经伯奇还原反应脱去3位缩硫酮保护时，易 同时还原17位炔基，导致杂质较多且收率偏低。
[0007] 中国专利CN201010617229.1公开了一种去氧孕烯的合成方法，反应过程如路线2 所示：
[0008] [路线2]
[0009]
[0010] 上述制备方法的缺点主要为：所得到的去氧孕烯纯度较低，不符合药用标准 EP8.0，需要进行进一步纯化，导致工艺路线成本偏高。同时在制备N-2化合物过程中所使用 的雷尼镍催化剂不易运输和存储，属于危险品，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的之一为提供一种新的留体化合物，以及该化合物的制备方法。
[0012] 本发明的目的之二为提供该留体化合物在制备去氧孕烯过程中的用途。
[0013] 本发明的目的之三为提供该留体化合物作为去氧孕烯生产过程中一种杂质检测 的标准品的用途。
[0014] 新的甾体化合物，其结构式如下：
[0015]
1234567 化合物VIII由13β-乙基孕甾-4，5-烯-11，17-二酮(化合物VII)与金属炔化物反应 制得。 2 化合物VII由3,3缩乙二硫酮-13β-乙基孕留_4,5_稀-11，17-二酮(化合物II)经伯 奇还原反应制得。 3 化合物IX由13-乙基-18,19-双去甲孕留-4-烯-20-炔基-11-酮-17-醇（化合物 VIII)经peterson反应制得。 4 化合物II可在市场上购买得到。 5 本发明的留体化合物可用于制备去氧孕烯及其中间体化合物。 6 本发明提供一种新的去氧孕烯的制备方法，该方法包括如路线3所示的反应： 7
[路线 3]
[0023]
[0024] 具体的说，本发明的上述步骤可由以下反应来实现：
[0025] 1)化合物II的伯奇还原反应，得到化合物VII:
[0026]将一定量的液氨蒸入反应容器中，加入金属，在-50-70°C温度下反应0.5小时，将 化合物II和有机溶剂滴入到反应容器中，再缓慢滴加无水乙醇，薄层色谱法检测反应完全 后，缓慢升至室温，加入纯化水，析出大量黄色固体，然后过滤，晾干得化合物VII。其中，所 述金属包括钾、钠、钙、锂等，优选锂;所述有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚和乙二醇二甲醚等， 优选四氢呋喃。
[0027] 2)化合物VII的炔化反应，得到化合物VIII:
[0028] 将碱和有机溶剂加入到反应容器中，在15-30°C温度下缓慢通入乙炔气1~2小时， 再将化合物VII有机溶剂加入到反应容器中，在15-30°c温度下反应0.5~1小时，薄层色谱 法检测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液和二氯甲烷，提取有机相，经干燥后，减压浓缩得 到化合物VIII。其中，所述有机溶剂包括四氢呋喃、乙醚和乙二醇二甲醚等，优选四氢呋喃； 所选碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、氨基钠、氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂和叔 丁基锂等，优选正丁基锂。
[0029] 3)化合物VIII的pe terson反应，得到化合物IX:
[0030] 将化合物VIII和有机溶剂加入到反应容器中，在15~30°C温度下加入三甲基硅甲 基锂试剂，然后缓慢升温至溶剂回流温度，薄层色谱法检测反应完全后，加入纯化水，析出 大量黄色固体，然后过滤，晾干得化合物IX。其中，所述有机溶剂包括四氢呋喃、二氧六环和 N，N二甲基甲酰胺等，优选四氢呋喃。
[0031] 4)化合物IX的水解反应，得到化合物VI:
[0032] 将化合物IX和有机溶剂加入到反应容器中，在15~30°C温度下加入稀盐酸，升温 至回流，薄层色谱法检测反应完全后，加入纯化水，析出大量黄色固体，然后过滤，晾干得化 合物IX。其中，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和N，N二甲基甲酰胺等，优选甲 醇。
[0033] 本发明还提供了13-乙基-18,19-双去甲孕甾-4-烯-20-炔基-11-酮-17-醇的用 途，即作为去氧孕烯生产工艺中一种杂质检测的标准品的用途。
[0034]本发明的有益效果为：
[0035] 1、化合物VII可以直接通过对17位进行选择性炔化，避免路线1中保护工序的繁琐 操作，使得应用本发明的留体化合物制备去氧孕烯的工艺简单易行。
[0036] 2、本发明整条路线的去氧孕烯总收率可达90%以上，收率较高。
[0037] 3、本发明提供了一种纯度较高，不需后续处理即符合药用标准EP8.0的工艺制备 路线，从而降低了工艺路线成本。
[0038] 4、同时制备得到化合物VIII可通过水析的方法直接分离，不仅适用于实验室研 究，更有利于工业化的放大生产。
【具体实施方式】
[0039]实施例1:化合物VII的制备
[0040] 将50ml的液氨蒸入反应容器中，加入金属锂3g(0.43mol)，在-50-70°C温度下反应 0.5小时，将化合物II 10g(0.026mol)溶于四氢呋喃100ml后，滴入到反应容器中，反应2h， 再缓慢滴加15ml无水乙醇，薄层色谱法检测反应完全后，缓慢升至室温，加入50ml纯化水， 析出黄色固体，然后过滤，晾干得化合物VII，重量为7.2g，摩尔收率为94.8%。
[0041] + S2.67(2H，t，16-CH2);13C-NMR，S215.8(C-17)，S210.3(C-ll)J137.3(C-5)，Sl22.1(C-4)。
[0042] 实施例2:化合物VIII的制备
[0043] 将200ml(0.2mol)正丁基锂/正己烷溶液加入四氢呋喃100ml中，在15-30°C温度下 缓慢通入乙炔气1~2小时，再将化合物VII 10g(0.035mol)加入到反应容器中，在15-30°C 温度下反应〇. 5~1小时，薄层色谱法检测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液20ml和二氯甲 烷50ml，提取有机相，经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得到化合物VIII，重量为9.5g，摩尔收 率为87.0%。
[0044] + 3.09(lH,sa7-OH),52.89(2H,ta2-CH2)；13C-NMR,5219.7(C-ll),5l37.7(C-5),5l22.2(C- 4)，δ84·1(Ο20)，δ81·1((Μ7)，δ73·6((：-22)。
[0045] 实施例3:化合物VIII的制备
[0046] 将14g(0.125mol)叔丁醇钾加入乙醚100ml中，在15-30°C温度下缓慢通入乙炔气1 ~2小时，再将化合物VII 10g(0.035mol)加入到反应容器中，在15-30°C温度下反应0.5~1 小时，薄层色谱法检测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液20ml和二氯甲烷50ml，提取有机 相，经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得到化合物VIII，重量为9.1 g，摩尔收率为83.3%。
[0047] + 3.09(lH,sa7-OH),52.89(2H,ta2-CH2)；13C-NMR,5219.7(C-ll),5l37.7(C-5),5l22.2(C- 4)，δ84·1(Ο20)，δ81·1((Μ7)，δ73·6((：-22)。
[0048] 实施例4:化合物VIII的制备
[0049] 将5g(0.125mol)氢氧化钠溶于加入乙二醇二甲醚100ml中，在15-30°C温度下缓慢 通入乙炔气1~2小时，再将化合物VII 10g(0.035mol)加入到反应容器中，在15-30°C温度 下反应0.5~1小时，薄层色谱法检测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液20ml和二氯甲烷 50ml，提取有机相，经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩得到化合物VIII，重量为8.9g，摩尔收率 为 81.5%。
[0050] 1^(111/^):314.4^+^ + /11-^^(0)(:13)45.67(11^,4-00 45.35(111,8,17-010,5 3.09(lH,sa7-OH),52.89(2H,ta2-CH2)；13C-NMR,5219.7(C-ll),5l37.7(C-5),5l22.2(C-4)，δ84·1(Ο20)，δ81·1((Μ7)，δ73·6((：-22)。
[00511实施例5:化合物IX的制备
[0052] 将10g(0.032mol)化合物VIII溶于四氢呋喃100ml中，在15~30°C温度下加入83ml (0.05mol)三甲基硅甲基锂/正己烷试剂，然后缓慢升温至溶剂回流温度，薄层色谱法检测 反应完全后，加入50ml纯化水，析出大量黄色固体，然后过滤，晾干得化合物IX，重量为 12.5g，摩尔收率为97.6%。
[0053] 1^(111/^):401.6^+^ + /11-^^(0)(:13)45.68(11^,4-00 45.35(118,17-010,5 5.32(1H，s，11-OH)，13C-NMR，S139.7(C-5)J121.3(C-4)，S85.1(C-20)，S81.7(C-17)，S73.3 (Ο22)，δ0·28(Ο24,25,26)。
[0054] 实施例6:化合物IX的制备
[0055] 将10g(0.032mol)化合物VIII溶于二氧六环100ml中，在15~30°C温度下加入83ml (0.05mol)三甲基硅甲基锂/正己烷试剂，然后缓慢升温至溶剂回流温度，薄层色谱法检测 反应完全后，加入50ml纯化水，析出大量黄色固体，然后过滤，晾干得化合物IX，重量为 11.7g，摩尔收率为91.4%。
[0056] 1^(111/^):401.6^+^ + /11-^^(0)(:13)45.68(1114,4-00 45.35(111,8,17-010,5 5.32(1H，s，11-OH)，13C-NMR，S139.7(C-5)J121.3(C-4)，S85.1(C-20)，S81.7(C-17)，S73.3 (Ο22)，δ0·28(Ο24,25,26)。
[0057] 实施例7:化合物VI的制备
[0058] 将10g(0.025mol)化合物IX溶于甲醇100ml中，在15~30°C温度下加入2Ν稀盐酸 20ml，升温至回流，薄层色谱法检测反应完全后，加入纯化水100ml，析出大量黄色固体，然 后过滤，晾干得化合物IX，重量为7.47g，摩尔收率为96.5 %，HPLC含量为99.9 %。
[0059] 1^(111/^):311.4^+^ + /11-^^(0)(:13),36.10(1^8,17-010,35.64(1114,4-00,
[0060] S5.〇GP4.95(2H，d，22-CH2)，13C-MMR，Sl47.7(C-ll)，Sl39.，9(C-5)，Sl22.3(C-4)，δ88·1(Ο20)，δ81·2((Μ7)，δ74·3((：-22)。
[0061] 实施例8:化合物VI的制备
[0062] 将10g(0.025mol)化合物IX溶于异丙醇100ml中，在15~30°C温度下加入2Ν稀盐酸 20ml，升温至回流，薄层色谱法检测反应完全后，加入纯化水100ml，析出大量黄色固体，然 后过滤，晾干得化合物IX，重量为7.29g，摩尔收率为94.0 %，HPLC含量为99.6 %。
[0063] 1^(111/^):311.4^+^ + /11-^^(0)(:13),36.10(1^8,17-010,35.64(1114,4-00,
[0064] S5.〇GP4.95(2H，d，22-CH2)，13C-MMR，Sl47.7(C-ll)，Sl39.，9(C-5)，Sl22.3(C-4)，δ88·1(Ο20)，δ81·2((Μ7)，δ74·3((：-22)。
[0065] 实施例9:化合物VI的制备
[0066] 将10g(0.025mol)化合物IX溶于丙酮120ml中，在15~30°C温度下加入2Ν稀盐酸 20ml，升温至回流，薄层色谱法检测反应完全后，加入纯化水120ml，析出大量黄色固体，然 后过滤，晾干得化合物IX，重量为7.25g，摩尔收率为93.5 %，HPLC含量为99.5 %。
[0067] 1^(111/^):311.4^+^ + /11-^^(0)(:13),36.10(1^8,17-010,35.64(1114,4-00,
[0068] S5.〇GP4.95(2H，d，22-CH2)，13C-MMR，Sl47.7(C-ll)，Sl39.，9(C-5)，Sl22.3(C- 4)，δ88·1(Ο20)，δ81·2((Μ7)，δ74·3((：-22)。
[0069] 实施例10:化合物VI的制备
[0070] 将10g(0.025mol)化合物IX溶于Ν，Ν二甲基甲酰胺150ml中，在15~30°C温度下加 入2N稀盐酸20ml，升温至回流，薄层色谱法检测反应完全后，加入纯化水150ml，析出大量黄 色固体，然后过滤，晾干得化合物IX，重量为7.36g，摩尔收率为94.9 %，HPLC含量为99.8 %。
[0071] +
[0072] S5.〇GP4.95(2H，d，22-CH2)，13C-MMR，Sl47.7(C-ll)，Sl39.，9(C-5)，Sl22.3(C-4)，δ88·1(Ο20)，δ81·2((Μ7)，δ74·3((：-22)。
【主权项】
1. 一种酱体化合物，其结构化下式所示：2. 权利要求1所述的酱体化'曰物口、」刚舍/H玄，共'符化户J由130-乙基孕酱-4，5-締-11， 17-二酬与乙烘裡反应制得。3. 权利要求1所述的酱体化合物在制备去氧孕締中的应用。 4 .根据权利亟古9曲诚於T田4全甘畦饰击立出Il么主氧巧秘於T T母出右1 ±壬如下反应；5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征为制备金属烘化物，所选用的碱选自氨氧化 钢、氨氧化钟、甲醇钢、甲醇钟、氨基钢、氨化钢、叔下醇钟、正下基裡和叔下基裡，有机溶剂 选自四氨巧喃、乙酸和乙二醇二甲酸。 fi _ -釉制备去氧.巧協的方诀.所沐方诀甸巧如下后欣路錶，(1) 化合物II的伯奇还原反应，得到化合物VII; (2) 化合物Vn的烘化反应，得到化合物VIII; (3) 化合物VIII的peterson反应，得到化合物IX; (4) 化合物IX的水解反应，得到去氧孕締即合物VI。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于:所述的peterson反应中应加入=甲基 娃甲基裡试剂，有机溶剂选自四氨巧喃、二氧六环和N，N二甲基甲酯胺。8. 权利要求1所述的酱体化合物作为去氧孕締生产工艺中一种杂质检测的标准品的应 用。
【文档编号】C07J11/00GK105906680SQ201610265454
【公开日】2016年8月31日
【申请日】2016年4月27日
【发明人】张冲, 杨龙, 蒋彬, 唐娜, 邓强, 耿聪聪
【申请人】华润紫竹药业有限公司