一种新的替格瑞洛化合物制备方法及其中间体化合物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，提供一种新的替格瑞洛化合物制备方法及其中间体化合物，以式II化合物为原料，与醇钠经缩合反应得到式III化合物。
【专利说明】
一种新的替格瑞洛化合物制备方法及其中间体化合物
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种新的替格瑞洛化合物制备方法及相关的新中 间体化合物。
【背景技术】
[0002] 替格瑞洛，曾用名，替卡格雷，英文名：Ticagrelor，中文化学名：（1S，2S，3R， 53)-3-[7-{[(11?，23)-2-(3,4-二氟苯基）环丙基]氨基}-5-(巯丙基）-311-[1，2,3]三唑 [4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇，结构式如下：
[0003]
[0004] 替格瑞洛是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药， 也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有 明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药分别与2010年和2011年通过 欧盟药品管理局（EMEA)和美国食品药品管理局（FDA)的审批在欧盟和美国上市，商品名为 Brilinta。其进口制剂替格瑞洛片已获得中国食品药品监督管理局（SFDA)批准在我国上 市，商品名为倍林达。
[0005] 目前报道的替格瑞洛的合成方法主要包括以下几种：
[0006]
[0007]
【发明内容】
[0008] 本发明的第一方面，在于提供一种新的替格瑞洛化合物的中间体。
[0009] 所述中间体结构如下式III所示：
[0010]
[0011] 其中R选自含有1~8个碳原子的烃基。优选地，R为含有1~4个碳原子的烷 基?
[0012] 本发明的第二方面在于，提供一种式III化合物的制备方法，以式II化合物为原 料，与醇钠经缩合反应得到，
[0013]
[0014] 其中所述缩合反应的溶剂选自醇钠所对应的醇（如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇）或四 氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜；所述 缩合反应的反应温度为-20°C~120°C;化合物II与醇钠（RONa)的摩尔比1 : 1~1 : 10。
[0015] 本发明的第二方面在于，提供一种替格瑞洛化合物的制备方法，由式III化合物 与式IV化合物或其盐反应得到，
【具体实施方式】
[0017] 为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技 术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是 对本
【发明内容】
的限制。
[0018] 实施例1:(13,23,31?，53)-3-((5-氨基-6-氯-2-(丙巯基）嘧啶-4-基）-氨 基）-5_(2_羟基乙氧基）环戊烧_1，2_二醇（化合物4)的制备
[0020] 干燥三口瓶（5〇11^)，加入（13,23,31?，53)-3-氨基-5-(2-羟基乙氧基）环戊烷-1， 2-二醇（化合物2;0.8(^，4.51臟〇1)、4,6-二氯-2-(丙巯基）嘧啶-5-胺（化合物3; 1.29g，5. 42mmol)，三乙胺（0. 68g，6. 77mmol)和乙二醇（5mL)，置换氮气三次后，严格氮气 保护，升温至l〇〇°C，搅拌反应9h，反应液用乙酸乙酯稀释，用纯化水洗涤，有机相用无水硫 酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸蒸发得残留物，经硅胶柱层析得化合物4 (1. 33g)，收率：78%
[0021] 实施例2:(13,23,31?，53)-3-(7-氯-5-(丙巯基）-311-[1，2,3]三唑并[4,5-(1]嘧 啶-3-基）-5-(2-羟基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇（化合物II)的制备
[0022]
[0023] 干燥三口瓶（10〇11^)加入（13,23,31?，53)-3-((5-氨基-6-氯-2-(丙巯基）嘧 啶-4-基）-氨基）-5-(2-羟基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇（化合物4;1.(^，2.64111皿)1)，乙 酸（5mL)，搅拌溶解，缓慢加入亚硝酸钠（0. 2g，2. 90mmol)，控温15°C~25°C搅拌反应lh，然 后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液浓缩的残留物，经硅胶柱层析的化合物II (0. 98g)，收率：95%。
[0024] 实施例 3 :(lS，2S，3R，5S)-3-(7-甲氧基 _5_(丙巯基）-3H-[l，2,3]三唑并[4， 5-d]嘧啶-3-基）-5-(2_羟基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇（化合物6)的制备
[0026] 干燥三口瓶（100mL)中加入（13,23,31?，53)-3-(7-氯-5-(丙巯基）-311-[1，2,3] 三唑并[4, 5-d]嘧啶-3-基1-5-(2-羟基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇（化合物II ;0.90g， 2.3mmol)、甲醇（15mL)搅拌溶解，控温0°C~5°C，滴加甲醇钠（0? 15g，2.77mmol)的甲醇 (2mL)溶液，滴完搅拌0. 5小时，加乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤至中性，有机 相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼浓缩的残留物，经硅胶柱层析的化合物6 (0. 73g)，收率： 82%
[0027] 1HNMR (DMS0-d6,300MHz) S 5. 06 (2H，br)，4. 93 (1H，s)，4. 57 (2H，m)，4. 23 (3H， s)，3. 86 (1H，s)，3. 69 (1H，s)，3. 45-3. 50 (4H，m)，3. 05 (2H，m)，2. 58-2. 68 (1H，m)， 2. 02-2. 06 (1H，m)，1. 66 (2H，J = 7. 2Hz，q)，0? 98 (3H，J = 7. 2Hz，t) ? MS (ESI) m/z :386 [MH] +?
[0028] 实施例4 :替格瑞洛的制备
[0030] 干燥三口瓶中加入（lS，2S，3R，5S)-3-(7-甲氧基-5-(丙巯基）-3H-[l，2,3]三 唑并[4,5-d]嘧啶-3-基）-5-(2_羟基乙氧基）环戊烷-1，2-二醇（化合物6 ;0.50g， 1.3臟〇1)、（11?，23)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺扁桃酸盐（化合物1￥;0.468，1.43臟〇1)和 二甲亚砜（10mL)，混合液升温至60°C搅拌反应24h，反应液冷却至室温，加乙酸乙酯（50mL) 稀释，依次次用含5%的醋酸水溶液洗涤，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，纯化水洗涤，有机相用 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残留物，经硅胶柱层析（DCM : Me0H = 30 : 1)得 白色固体替格瑞洛（0. 60g)，收率：88%。
【主权项】
1. 式III所示化合物：其中R选自含有1~8个碳原子的控基。2. 如权利要求1所述的化合物，其特征是，所述的R为甲基、乙基、丙基、下基、苯基或节 基。3. 权利要求1所述化合物的制备方法，W式II化合物为原料，与醇钢经缩合反应得到，4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述缩合反应的溶剂选自醇钢所对应的 醇（如甲醇、乙醇、丙醇、下醇）或四氨巧喃、丙酬、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、 N-甲基化咯烧酬或二甲亚讽。5. 如权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述缩合反应的反应溫度为-20°C~ 12(TC。6. 如权利要求3所述的制备方法，其特征是，化合物II与醇钢的摩尔比1 : 1~ 1 : 10。7. -种替格瑞洛化合物的制备方法，其由式III化合物与化合物IV或其盐反应得到，
【文档编号】C07D487/04GK105985346SQ201510098059
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年3月6日
【发明人】张健, 欧洋
【申请人】苏州朗科生物技术有限公司