用于制备化合物的方法
【专利说明】
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2013年8月22日提交的美国申请序列号61/868,933的优先权益，所述 申请W引用的方式并入本文。
技术领域
[0003] 在一个方面中，本发明设及一种用于制备具有抗癌活性的化合物，例如抑制CHKl 激酶活性的化合物的方法。
【背景技术】
[0004] 蛋白激酶是憐酸化其他蛋白质的激酶。运些蛋白质的憐酸化通常会产生蛋白质的 功能变化。大多数激酶作用于丝氨酸和苏氨酸或酪氨酸，并且一些激酶作用于所有=种。通 过运些功能变化，激酶可调节许多细胞路径。蛋白激酶抑制剂是抑制运些蛋白激酶，并且因 此可用于影响细胞路径的化合物。
[0005] 检验点激酶irCHKl")是丝氨酸/苏氨酸激酶。CHKl调节细胞周期进程并且是细胞 内DNA损伤反应的主要因素。已显示CHKl抑制剂使肿瘤细胞对各种基因毒性剂敏化，诸如化 疗和福身才。（Tse ,Archie N .等，''Tar 邑e t in邑 Checkpoint Kinase Iin Cancer I'herapeutics ."Clin.Cancer Res. 13(7) (2007)1955-1960)。已观察到，许多肿瘤缺少 GlDNA损伤检验点路径，导致依赖于S和G2检验点来修复DNA损伤和存活。（化netka James W.等，('Inhibitors of checkpoint kinases : From discovery to the clinic."Drug Discoveiy &Development第10卷，第4期（2007)473-486)。
[0006] S和G2检验点由C皿1调节。已显示CHKl的抑制取消S和G检验点，从而损害DNA修复 并且导致增加的肿瘤细胞死亡。但是，非癌性细胞具有起作用的G检验点，从而允许DNA修复 和存活。
[0007] 检验点激酶2(乂皿2")也是丝氨酸/苏氨酸激酶。C皿2的功能对通过DNA损伤诱导 细胞周期停滞和细胞调亡来说是重要的。（Ahn,Jinwoo等，叮he CHK化rotein kinase."DNA Repair 3(2004) 1039-1047) dCHK2响应于基因毒性损伤被活化并且沿若干路径传播检验点 信号，从而最终造成细胞周期停滞于G1、S和G2/M期，DNA修复的活化和调亡性细胞死亡。 (Bartek, Jiri 等，('CHK2Kinase-A Busy Messenger."Nature Reviews Molecular Cell Biology.第2(12)卷(2001)877-886)。癌细胞经常缺乏一个或多个基因组完整性检验点，所 WCHK2的抑制可使肿瘤细胞选择性地对诸如T福射或DNA损伤药物的抗癌治疗更敏感。
[000引正常细胞仍然会活化其他检验点并且恢复，然而丧失检验点的癌细胞将更可能死 亡。已证明基于肤的CHK2抑制剂消除G2检验点并且使p53缺陷癌细胞对DNA损伤剂敏化。 (Pommier ,Yves 等，（'Targeting CHK2Kinase : Mo I ecu Iar Interaction Maps and Therapeutic Rationale ."Current Pharmaceutical Desi即.第11 卷,第22其月（2005)2855-2872)O
[0009] C皿1和/或C皿2抑制剂是已知的，参见例如，国际公布W02009/089352、W02009/ 089359和W02009/140320。
【发明内容】
[0010]本发明的一个方面设及一种用于制备式（I)(R)-S-漠-4-(3-(氨基)赃晚-1-基)- 3-(环巧院甲醜胺基）-IH-册咯并「2,3-b M[：晚：
[0011
[0012] 和其药学上可接受的盐的方法。式（I)(R)-S-漠-4-(3-(氨基)赃晚-1-基)-3-(环 丙烷甲酯胺基)-lH-化咯并[2,3-b]邮晚可用作畑Q抑制剂。
【具体实施方式】
[0013] 现将详细参考本发明的某些实施方案，其实施例W所附的结构和化学式来说明。 虽然本发明将结合列举的实施方案来描述，但应理解其不意图将本发明限于那些实施方 案。本发明意图覆盖可W包括在本发明范围内的所有替代、修改W及等同物。本领域技术人 员将认识到，与本文所描述的方法和材料类似或等同的许多方法和材料可用于实践本发 明。本发明决不限于所述的方法和材料。在一篇或多篇并入的文献、专利和类似材料与本申 请(包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等)不同或矛盾的情况下，W本申请为 准。
[0014] 定义
[0015] 在本说明书和前文权利要求书中使用的词语"包含"、"包括"意在指定所述特征、 整数、组分或步骤的存在，但它们并不排除一个或多个其它的特征、整数、组分、步骤或其组 合的存在或加入。
[0016] 与小时、溫度结合使用的术语"约"表示±5小时，例如±1小时。与溫度、溫度结合 使用的术语"约"表示±5摄氏度，例如±1摄氏度。与百分比或其他值结合使用的术语"约" 表示其指代的百分比或值的±10%，例如±5%。
[0017]术语"治疗（treat)"或"治疗Ureatmentr是指治疗性、预防性、姑息性或防预性 措施。出于本发明的目的，有益的或所需的临床结果包括但不限于症状的减轻、疾病程度的 减小、疾病状态的稳定（即不恶化）、疾病进程的延缓或减慢、疾病状态的改善或缓和，W及 缓解(无论是部分缓解或是全部缓解），无论是可检测或是不可检测。"治疗"还可W意指与 未接受治疗时预计的存活相比，存活延长。需要治疗的对象包括已经患有病状或病症的对 象，W及易患病状或病症的对象或要预防其病状或病症的对象。
[0018]表达"治疗有效量"或"有效量"意指当对需要此治疗的哺乳动物施用时，足W(i) 治疗或预防特定疾病、病状或病症，（ii)减弱、改善或消除所述特定疾病、病状或病症的一 种或多种症状，或(iii)预防或延缓本文所描述的特定疾病、病状或病症的一种或多种症状 的发作的式I化合物的量。对应于此量的化合物的量将取决于诸如特定的化合物、疾病病状 和其严重性、需要治疗的哺乳动物的体征（identity)(例如体重)而变化，但是虽然如此仍 可由本领域技术人员依惯例确定。
[0019] 术语"癌症"和"癌性"是指或描述哺乳动物的通常W异常或失调的细胞生长为特 征的生理病状。1巾瘤"包含一种或多种癌性细胞。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋己瘤、 胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋己恶性肿瘤。此类癌症的更特定实例包括鱗状细胞癌(例如上 皮鱗状细胞癌）、肺癌（包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌（"NS化C")、肺腺癌和肺鱗状细胞 癌）、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(包括胃肠癌）、膜腺癌、成胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝 癌、膀脫癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、 肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛口癌、阴茎癌、皮肤癌(包括黑素瘤）W及头颈 癌。
[0020] 表达"药学上可接受的"表示所述物质或组合物在化学上和/或毒理学上与构成制 剂的其它成分和/或用所述制剂治疗的哺乳动物是相容的。
[0021] 本文所使用的表达"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的药学上可接受的有 机或无机盐。
[0022] 本发明化合物也包括所述化合物的其它盐，其不必要是药学上可接受的盐，并且 其可适于用作用于制备和/或纯化本发明化合物和/或用于分离本发明化合物的对映异构 体的中间体。
[0023] 术语"哺乳动物"是指患有本文所描述的疾病或有患上本文所描述的疾病风险的 溫血动物，包括但不限于豚鼠、犬、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和包括人的灵长类动物。
[0024] 术语"手性"是指与镜像同组搭档具有不重叠性性质的分子，而术语"非手性"是指 可重叠于同组搭档镜像上的分子。
[0025] 术语"立体异构体"是指具有相同化学组成但原子或基团的空间排列不同的化合 物。
[0026] "非对映异构体"是指具有两个或更多个手性中屯、且其分子不为彼此的镜像的立 体异构体。非对映异构体具有不同物理性质，例如烙点、沸点、光谱性质及反应性。非对映异 构体的混合物可在如电泳及色谱的高分辨率分析程序下分离。
[0027] "对映异构体"是指化合物的两个彼此为不可重叠镜像的立体异构体。
[002引本文使用的立体化学定义及惯例通常遵循S.P.Parker编，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;和Eliel, E.和Wilen,S., ('Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New 化rk，1994。本文所描述的式I至Vn化合物可含有不对称或手性中屯、，并且因此W不同的立 体异构体形式存在。意图本文所描述的式I至VII化合物的所有立体异构体形式，包括但不 限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体W及其混合物(诸如外消旋混合物），均形成 本发明的部分。许多有机化合物W光学活性形式存在，即其能够使平面偏振光的平面旋转。 在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中屯、的绝对构型。前 缀d和1或(+ )和(-)用于表明化合物使平面偏振光旋转的记号，其中（-)或1意指化合物为左 旋的。前缀为(+)或d的化合物为右旋的。对于给定化学结构，运些立体异构体为相同的，其 为彼此的镜像除外。特定立体异构体还可称为对映异构体，且运类异构体的混合物常称为 对映异构混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可在化学反 应或过程中不存在立体选择性或立体特异性时出现。术语"消旋混合物"和"消旋物"是指两 种对映异构物质的等摩尔混合物，无光学活性。
[0029] 术语"互变异构体"或"互变异构形式"是指可经由低能量屏障来互相转化的不同 能量的结构异构体。举例来说，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括经由质 子迁移的互相转化，如酬-締醇和亚胺-締胺异构化。原子价互变异构体包括通过使一些键 合电子重组来互相转化。
[0030] 如本文所使用的表达"药学上可接受的盐"是指本文所描述的式I至VII化合物的 药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、巧樣酸醋、乙酸盐、草酸盐、 氯化物、漠化物、舰化物、硝酸盐、硫酸氨盐、憐酸盐、酸式憐酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸 盐、酸式巧樣酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氨盐、抗坏血酸盐、班巧酸 盐、顺下締二酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醒酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、 谷氨酸盐、甲烧横酸盐"甲横酸盐"、乙横酸盐、乙二横酸盐、苯横