碘帕醇的制备方法
【专利说明】硕帕醇的制备方法
[0001] 本发明设及有机化学领域，具体而言设及舰化造影剂的合成，更具体而言设及棚 的含氧酸及其衍生物作为保护基团的应用。本发明还提供了在W上合成中可用作中间体的 化合物。
[0002] 发明背景
[0003] 造影剂或对比剂是可W改变其中在医学成像中分析区域的方式的物质。特别地， 它们能够改变器官、损伤或任意其他周围结构的反差，使得运种细节可见，否则它们难W检 测或鉴别。
[0004] 造影剂最初用于放射学或核磁共振诊断领域。根据应用领域的不同，运些衍生物 呈现了结构特征，例如，就用作X-射线分析的造影剂的分子而言，存在一种或多种具有高原 子数的原子(例如舰或领）。
[0005] 舰帕醇(N，N'-双[2-径基-1-巧圣基甲基）乙基]-5-[(25)(2-径基-1-氧代丙基)氨 基]-2，4，6-S舰-1，3-苯二甲酯胺）（II )，其结构式如下，为众多S舰化诊断试剂中的一种， 可商购，且广泛用于该目的：
[0006]
[0007]该化合物在诊断学中的广泛应用使得制造商必须实现工业规模的容易并便利的 合成法。
[000引舰帕醇及其合成最初在GB1472050中公开。
[0009]从那时起已经描述过若干合成途径:它们主要特征是通过与适合的a-径基酸衍生 物反应将芳族氨基衍生物转化为相应的簇酷胺类，参见例如:WO 02/44132、W002/44125、W0 96/37459、W0 96/37460、US 5,362,905、W0 97/47590、W0 98/24757、W0 98/28259和WO 99/ 58494。
[0010] 5-氨基-N，N'-双[2-径基-I-婚基甲基）乙基]-I，3-苯二甲酯胺(V)是舰帕醇的合 成中的关键中间体。如W下流程1中所述，其中已经总结过现有技术合成，其舰化作用得到 中间体5-氨基-N，N'-双[2-径基-1-巧圣基甲基）乙基]-2,4,6-S舰-1,3-苯二甲酯胺（IV)， 其可进一步与适合的酷化剂、诸如乙酸酢反应W保护径基（如WO 02/44132或W000/050385 中所述），并防止它们在接下来的反应中与N-(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯(2-乙酷基氧基丙 酷氯)反应。通过乙酷化反应活性最强的酷胺基-径基基团，避免使用过量的2-乙酷基氧基 丙酷氯。但是，在最后用NaO胡兑保护后，保护基团消失，且不能再循环利用。
[0011：
[0012] 此外，为保护径基基团，需要过量的乙酸酢，且其在混合物中的存在不适用于接下 来的反应步骤。随后，需要另外的沉淀和结晶步骤。
[0013] 该途径的主要缺陷与分离中间体(VI) W获得适合的结晶形式的固体有关。该操作 可导致收率10 %的损失。
[0014] 对经济地合成舰帕醇有需求、特别是对能回收并再循环用作径基保护基团的反应 物的合成法有需求。
[0015] 还有提供如下合成法的需求:其至少在最后的步骤中能进行一锅法系列反应W避 免中间体化合物的分离并增加总收率。此外，考虑到有益的最终反应平衡，反应物回收、连 同降低的废物生成和处理是极受期望的任务。
[0016] 在化学合成中已知棚衍生物用作保护剂。
[0017] GB2331098和Priebe,J Cervenka,AW Aabye,T Gulbrandsen和AC Bryde(A Selective Process for N-Alkylation in Competition with 0-Alkylation: Boric Acid,Borax,and Metaborate as a Cheap and Effective Protecting Group Applicable for Industrial-Scale Synthetic Processes；0rganic Process Research and Development 2001,5,472-478)中公开了用于含I，2和/或I，3二醇结构的化合物的N-烷基化的方法。舰化造影剂作为特定实施方案被公开。该文献教导了棚的含氧酸作为二醇 保护剂的应用，W避免竞争0-烷基化。还可W使用盐和醋。设及通过棚的含氧酸保护二醇的 反应在水中进行。在N-烷基化反应已经完成后，进行二醇脱保护。
[001引棚的含氧酸与舰化的对比剂有关的另一个不同的应用在化urnal of Hazardous Materials 205-206(2012)10-16(1 Rustighia,! Donatia,M Ferluga,C Campa,AE Pasqua,M Rossi ,S Paoletti；Borate complexes of X-ray iodinated contrast 曰gents:Chsrscterizstion 曰nd sorption studies for their removal from 曰queous media)中公开。作者掲示了棚的含氧酸作为从废水中除去舰化对比剂的手段的有效的应 用。该加合物在碱性抑具有良好的稳定性，且被吸附至离子树脂Dowex 1X4中，通过多种脱 附剂、主要是盐类可将其解吸附。
[0019] 发明概述
[0020] 现在已发现多用途的和可高效再循环的含棚保护基团。新的保护性含棚官能团能 实现一锅法合成，而没有中间体分离，能回收和再循环保护官能团，并显著增加总的方法收 率。
[0021] 此外，运些保护基团在所述方法中可W回收和再循环，运在整个方法的成本效果 和环境意识方面代表了显著的优势。
[0022] 本发明的一个目的是中间体式(I)的化合物
[0023]
[0024] 其中X是OR减R3，且其中R2和R3是Ci-C迫链或支链的烷基、C3-C跡烷基、仿芳基，其 任选地被选自W下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、叔下基和苯 基。
[0025] 本发明的另一个目的是式（II)的舰帕醇的制备方法
[0026]
[0027]
[00%]所述方法包括流程2中概述的W下反应： 「00291
[0030] 其中不同的基团如上文所定义，且包括W下步骤：
[0031] a)将化合物（I)与酷化剂(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯在反应介质中反应，得到化 合物（I)的N- (S) -2-(乙酷基氧基)丙酷基衍生物；
[0032] b)通过加入水或稀释的碱性溶液、诸如氨氧化钢或氨氧化钟用含水溶液在0至7、 优选6至7的pH下水解步骤a)的中间体，从含棚保护基团游离出径基，得到化合物（II)的乙 酷基氧基衍生物，并任选地回收棚衍生物；
[0033] C)将化合物（II)的乙酷基氧基衍生物碱水解，复原（5)-2-(?基)丙酷基，得到舰 帕醇(n)。
[0034] 在第一个优选的实施方案，在式（I)的化合物中，X是0R2,其中R2如上文所定义，且 优选选自：乙基、正丙基和正下基。
[0035] 在第二个优选的实施方案，在式（I)的化合物中，X是R3，其中R3如上文所定义，且优 选地选自：下基、异下基、异戊基、正戊基、正己基、环戊基、环己基或苯基，其任选地被甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、叔下基或苯基取代。
[0036] 在W上方法的步骤a)中，所述反应介质是有机溶剂，其选自N，N-二甲基甲酯胺、N, N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基乙酷胺、N，N-二甲基丙酷胺、N-甲基化咯烧酬、N-乙基化咯烧 酬、四甲基脈、N，N'-二甲基亚乙基脈(DMEU)、N，N'-二甲基亚丙基脈(DMPU)，其任选地与不 混溶于水的有机溶剂混合(本文中定义为共溶剂）。
[0037] 在棚保护基团水解后的步骤b)中，棚-衍生物的回收可W通过色谱法或通过溶剂 萃取进行。如果使用色谱法，可W使用适合的专用于棚移除的树脂。例如，适合的树脂包含 二醇基团，且设计用于棚酸或控基棚酸的络合和之后的捕获(sequestration)。优选的树脂 是包含N-甲基(聚径基己基)胺官能团（也称为甲基葡糖胺)的树脂。该树脂的可商购的实例 是AmbeHite?iRA743。然而，其他树脂可W选自商购可得的树脂，例如或同等的或类似 的柱，诸如Duolite ES-371,Diaion CRB 02,Dowex BSR !,Purolite S 108和化rolite S110。进一步的细节在下文发明详述中提供。通过添加水进行含棚保护基团的水解。
[0038] 然而，棚-衍生物的回收优选通过溶剂萃取进行，特别是当(根据流程3和反应物3) R3是下基、苯基或甲基取代的苯基（甲苯基）、下基时，或当使用式III的环棚氧烧、且R3具有 与反应物3相同含义时。
[0039] 总体而言，根据本发明的制备舰帕醇的方法在W下流程3中呈现：
[0040]
[0041 ] 在描述了从5-氨基-N，N ' -双[2-径基-1 -(径基甲基）乙基]-2，4，6-S舰-1，3-苯二 甲酯胺(IV)起始合成舰帕醇（II)的流程3中，X如上文所定义，且在第一个反应步骤中，数字 1;2;3表示在单个的、作为选择的实施方案中的反应物。虽然流程中未显示，但本发明的一 部分也是供选择的反应物式HI的环棚氧烧。
[0042]根据本发明，术语一种或多种"棚衍生物"或"含棚保护基团"意指棚化合物，其根 据上文流程3与起始化合物(IV) -起使用，得到化合物(I); W及在中间体(1)的水解中生成 化合物，随后从含棚保护基团游离出径基。运些棚衍生物可W任选地在W上步骤C)中回收， 并再循环于所述方法中。术语一种或多种"棚衍生物"通常包括棚的含氧酸(诸如棚酸和控 基棚酸类）、其醋类和环棚氧烧。
[0043] 根据本发明的第一个实施方案，并且参照流程3,通过将化合物（IV)与在R20H醇中 的棚酸或棚酸醋B(0R2)3(其中R2如上文所定义）中之一反应得到中间体化合物(I)，其中X是 0R2。
[0044] 根据本发明的第二个实施方案，并且也参照流程3,通过将化合物（IV)与控基棚酸 R3-B(0H)2(其中化如上文所定义)反应得到中间体化合物（I)，其中X是R3。或者，通过将化合 物（IV)与式（III)的环棚氧烧反应实现该第二个优选的实施方案，其未在流程3中显示，但 也是本发明的一部分：
[0045]
[0046] 其中R3如上文所定义。
[0047] 在本发明的一个实施方案中，所述舰帕醇（II)的制备方法包括：
[0048] X)将式（IV)的化合物与棚酸醋B(0R2)3反应，其中R2如上文所定义（参见上文流程 3，反应物2 )，得到上文公开的式(I)的中间体；
[0049] a)用（S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯处理所述中间体化合物（I)，得到化合物（I)的N- (S) -2-(乙酷基氧基)丙酷基衍生物
[0050] b)释放棚酸;和
[0051] C)通过碱水解复原(5)-2-(?基)丙酷基，得到舰帕醇（II)。
[0052] 在所述方法中，可W复原棚酸醋用于之后的使用。就此而言，回收最终步骤中得到 的棚酸，使其与R2-OH醇反应，其中化如上文所定义，并再循环于新的过程中。
[0053] 在回收步骤的一个实施方案中，用适合的树脂处理所述棚酸，所述棚酸诸如专用 于棚酸的树脂，例如可商购的Amberlite? IRA743,预期本领域技术人员可W通过关于此事 的一般常识来选择适合的方法回收棚酸。
[0054] 在本发明的另一个实施方案中，所述舰帕醇（II