后加入 水（1.5kg)。揽拌化后，将该溶液注入XAD?1600柱(化），将该树脂用水(3BV)洗涂，并将含 棚酸、DMAC和正BuOH的洗脱液注入IRA743柱（4.1L)用于DMAC、正BuOH和棚酸回收。用化OH (0.20 %w/w; 5柱床体积)从XAD 1600洗脱乙酷基舰帕醇，减压浓缩至化的最终体积，并用 化OH在PH= 12、在35 °C分批水解。将该溶液注入两个离子交换树脂（阳离子Amberj et? 1200、0.化；阴离子化61扣6@前61、0.化）。将洗脱液浓缩，并将固体残余物从2-下醇中结晶， 得到舰帕醇（11)(170邑;0.218111〇1)，为白色固体。收率:77%。
[0213] 实施例14:操作:从5-硝基间苯二甲酸起始至化合物(V)的一锅法合成。
[0214] 参照流程6，在催化剂量的对甲苯横酸一水合物(9. Olg; 0.047mol)存在下，将5-硝 基间苯二甲酸(NIPA;100g;0.47mol)溶于下醇(600g)中。将该混合物在125°C加热，并通过 蒸馈共沸除去水。得到中间体（VI)，具有定量的转化（>98%)。在作为催化剂的5%Pd/C (3.Og)的存在下，将该均质的溶液未经分离地氨化。将得到的混悬液保持机械揽拌，并用氮 气吹扫净化，最后在50至70°C的溫度进行氨化反应。该反应在4-8小时内完成（132.76g; 0.453mol)。将氮气流通过反应容器W洗涂出任何氨气，将催化剂过滤掉，并将得到的溶液 转移至新的反应器。
[0215] 关于酷胺化，通过两个供选方法进行该反应。
[0216] i)使用甲醇作为共溶剂的酷胺化：
[0217] 将略微过量的丝氨醇(94.84g; 1.04mol)加入含132.76g(VII)的该氨化的混合物。 将该溶液浓缩，除去之前步骤中生成的水和大多数下醇。
[0218] 将该混合液冷却，加入甲醇（524g)，并将溫度提高至55-60°C。滴加甲醇钢 (21.19g;0.1 lSmol)在甲醇中的溶液，并保持该溫度直至完全转化(7-10小时）。将该混合液 冷却至15°C，并保持化，然后将固体过滤掉，得到白色固体(V)，将其用甲醇洗涂。将得到的 固体直接再溶解于水中，并转移至用于之后的舰化反应的反应器中。基于干燥固体的收率 = 95%
[0219] i i巧溶剂酷胺化，用过量的丝氨醇：
[0220] 将含(VII)的该氨化的混合物（132.76g;0.45mol)冷却至室溫，并加入过量的丝氨 醇（247.40g;2.72mol)。将该溶液浓缩，在100°C在真空下共沸除去水/下醇混合物。将该混 合物在125°C加热4-6小时，然后在70-80°C冷却。将水(929.3g)注入反应器。将由此得到的 稀释的溶液注入串联的两个柱中，第一个是弱酸性树脂(簇酸、700mL) W选择性回收并再循 环丝氨醇，第二个为阴离子树脂(叔胺，50mL) W纯化(V)溶液。
[0221] 舰化的操作:使用来自共溶剂操作的(V):
[0222] ia)将该湿的固体(735g;2.05mol)再溶解于水(7L)中，将残留的甲醇蒸馈掉，在 70-75°C加热，然后将该溶液在70-90°C加热，并载入硫酸（106g; 1.03mol)。历经1.化滴加 ICl(1919g;6.65mol)。（IV)开始沉淀，并将该混悬液加热6-化。将该混悬液冷却至室溫，并 将沉淀过滤掉，得到白色固体。收率=92 %
[0223] iia)用来自无溶剂操作的(V)进行舰化：
[0224] 将来自酷胺化的溶液浓缩，在70-90°C加热，并加入硫酸。操作如上文所报道。
[0225] 然后根据流程3或根据前述实施例中的任何一个进行舰帕醇（II)的合成。
【主权项】
1. 舰帕醇(II)的制备方法，其包括w下反应：其中X是0R2或R3，且其中R2和R3是Ci-C追链或支链的烷基、C3-C跡烷基、仿芳基，任选地 被选自W下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、叔下基和苯基； 且包括W下步骤： a) 将化合物（I)与酷化剂(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯在反应介质中反应，得到化合物 (I) 的N-(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷基衍生物； b) 通过加入水或稀释的碱性溶液用含水溶液在0至7的抑水解步骤a)的中间体，从含棚 保护基团游离出径基，得到化合物(II)的乙酷基氧基衍生物，并任选地回收棚衍生物； C)将化合物（II)的乙酷基氧基衍生物碱水解，复原（5)-2-(?基）丙酷基，得到舰帕醇 (II) 。2. 根据权利要求1的方法，其中X是0化。3. 根据权利要求1的方法，其中X是化。4. 根据权利要求1-3中任意一项的方法，其中所述步骤a)中的反应介质是无水有机溶 剂。5. 根据权利要求1-4中任意一项的方法，其中所述步骤a)中的反应介质选自N，N-二甲 基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基乙酷胺、N，N-二甲基丙酷胺、N-甲基化咯烧酬、N- 乙基化咯烧酬、四甲基脈、N，N'-二甲基亚乙基脈(DMEU)和N，N'-二甲基亚丙基脈(DMPU)，其 任选地与共溶剂混合。6. 根据权利要求1-5中任意一项的方法，其中所述步骤b)中的棚-衍生物的回收通过色 谱法或通过共溶剂萃取进行。7. 根据权利要求1-6中任意一项的方法，其中从式（IV)的化合物起始根据W下反应制 备所述式(I)的化合物：其中X是0R2或R3，且其中R2和R3是Ci-Cs直链或支链的烷基、C3-C跡烷基、C6芳基，任选地 被选自W下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、叔下基和苯基;且包 括： 将式（IV)的化合物与在R20H醇中的棚酸或棚酸醋B(0R2)3中之一反应，其中R2如上文所 定义，得到式(I)的化合物，其中X是0R2;或 将式(IV)的化合物与控基棚酸化-B(0H)2或式（III)的环棚氧烧中之一反应：得到式(I)的化合物，其中X是化。8. 根据权利要求7的方法，其中使用棚酸醋B(0化)3。9. 根据权利要求8的方法，其中所述棚酸醋选自：棚酸Ξ正下醋、棚酸Ξ正丙醋和棚酸 Ξ乙醋。10. 根据权利要求7的方法，其中使用控基棚酸化B(0H)2或环棚氧烧（III)。11. 根据权利要求10的方法，其中所述控基棚酸选自：苯基棚酸、甲苯基棚酸和下基棚 酸，或者环棚氧烧(III)选自Ξ-苯基环棚氧烧和Ξ-甲基环棚氧烧。12. 根据权利要求10或11中任意一项的方法，其包括通过共溶剂萃取回收控基棚酸，其 中所述共溶剂是有机的与水不混溶的溶剂，其选自：4-甲基-2-戊酬、2-戊酬、3-戊酬、二下 酸、2-甲基-四氨巧喃、环戊基甲酸、甲基异丙基酬、甲基异戊基酬、乙酸乙醋、乙酸下醋、乙 酸戊醋、乙酸异戊醋、乙酸异丙醋。13. 根据权利要求1-11中任意一项的方法，其是一锅法方法。14. 根据权利要求7的方法，其中舰化W下化合物(V)制备所述式(IV)的化合物：15. 根据权利要求14的方法，其中根据已下反应流程制备所述化合物(V):其中： i) 用RiOH醇处理5-硝基间苯二甲酸，其中Ri是直链或支链的C1-C4烷基，得到相应的二 醋； ii) 将5-硝基还原为相应的5-氨基，得到化合物(VII); iii) 将二醋与2-氨基-1,3-丙二醇反应，得到化合物(V)。16. 根据W下反应流程的舰帕醇(II)的制备方法：其中： i) 用RlOH醇处理5-硝基间苯二甲酸(5-NIPA)，其中Ri是直链或支链的Ci-C4烷基，得到二 醋(VI); ii) 将5-硝基还原，得到化合物(VII); iii) 将二醋与2-氨基-1,3-丙二醇反应，得到5-氨基-N，N'-双[2-径基-1-(?基甲基） 乙基]-1,3-苯二甲酯胺(V); iv) 将化合物(V)在2,4,6位舰化，得到5-氨基-N，N'-双[2-径基-1-巧圣基甲基）乙基]- 2，4，6-Ξ舰-1，3-苯二甲酯胺（IV); V)用根据权利要求8-12中任意一项的棚酸或其衍生物处理化合物（IV)，得到式（I)的 化合物； Vi)将式(I)的化合物转化为根据权利要求1-7或14中任意一项的舰帕醇(II)。17. 根据权利要求1-16中任意一项的方法，其还包括舰帕醇(II)的纯化和分离。18. 根据权利要求17的方法，其中所述纯化达到药用级。19. 式(I)的化合物其中X是0R2或R3，且其中R2和R3是Ci-C追链或支链的烷基、C3-C跡烷基、仿芳基，其任选 地被选自W下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、叔下基和苯基。20. 权利要求19的化合物，其中X选自：苯基、甲基取代的苯基、甲基和下基。21. 权利要求20的化合物，其中X是苯基。22. 根据权利要求20-21的式（I)的化合物及其乙酷基氧基-衍生物在舰帕醇（II)的合 成中作为中间体的应用。23. 从任选地包含极性溶剂的含水混合物回收式R3-B(0H)2的控基棚酸的方法，其中R3 选自：C1-C6直链或支链的烷基、C3-C6环烷基、C6芳基，其任选地被选自W下基团取代：甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、叔下基和苯基，所述方法包括W下步骤： -将带有不混溶于水的有机溶剂的含水混合物与控基棚酸W1:10至1:20的重量比例混 厶 1=1 ? -添加含水溶液至ο至7的最终pH，和 -将控基棚酸分配至有机的与水不混溶的相中，并回收该有机的与水不混溶的相。24. 根据权利要求23的方法，其中将式R3-B(0H)2的控基棚酸用于二醇保护，或在水解后 形成式R3-B(0H)2的控基棚酸。25. 根据权利要求23的方法，其中有机的与水不混溶的溶剂选自：4-甲基-2-戊酬 (MI服）、3-戊酬、2-戊酬、二下酸、2-甲基-四氨巧喃、环戊基甲酸、甲基异丙基酬、甲基异戊 基酬、乙酸乙醋、乙酸下醋、乙酸戊醋、乙酸异戊醋、乙酸异丙醋。26. 根据权利要求23的方法，其中控基棚酸和与水不混溶的溶剂（萃取溶剂)之间的比 例为 1:13至 1:16(w/w)。27. 根据权利要求23的方法，其中化是甲基、T基和苯基，其任选地被甲基取代。28. 根据权利要求23-27中任意一项的方法，其中W批处理模式或连续模式进行控基棚 酸至有机相中的分配。
【专利摘要】本发明公开了式(II)的碘帕醇的制备方法且包括以下步骤:a)将化合物(I)(其中X是OR2或R3，且其中R2和R3是C1-C6直链或支链的烷基、C3-C6环烷基、C6芳基，任选地被选自以下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和苯基)与酰化剂(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰氯在反应介质中反应，得到化合物(I)的乙酰基氧基衍生物；b)通过加入水或稀释的碱性溶液、诸如氢氧化钠或氢氧化钾用含水溶液在0至7的pH水解步骤a)的中间体，从含硼保护基团游离出羟基，得到化合物(II)的N-(S)-2-(乙酰基氧基)丙酰基衍生物；c)碱水解以复原(S)-2-(羟基)丙酰基，并得到碘帕醇(II)，任选地从步骤b)中得到的溶液中回收硼衍生物。所述含硼保护基团是多用途的、高效的和可再循环的。提供了无需中间体分离的一锅法合成，使得回收的和再循环的溶剂减少，收率显著增加，在整个方法的成本效果和环境意识方面代表了显著的优势。
【IPC分类】C07F5/02, C07F5/04, C07C231/02
【公开号】CN105705483
【申请号】CN201480060539
【发明人】E·巴蒂斯蒂尼, F·波桑蒂, D·因佩里奥, L·拉图阿达, R·纳波莱塔诺
【申请人】伯拉考成像股份公司
【公开日】2016年6月22日
【申请日】2014年11月4日
【公告号】CA2927706A1, WO2015067601A1