)的制备方法包括：
[0055] X'）将化合物（IV)与棚酸与醇R20H反应，其中R2如上文所定义（参见上文流程3,反 应物1 )，得到上文公开的式(I)的中间体；
[0056] a)用（S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯处理所述中间体(1)，得到化合物（I)的N-(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷基衍生物，
[0057] b)释放棚酸;和
[0058] C)通过碱水解复原(5)-2-(?基)丙酷基，得到舰帕醇（II)。
[0059] 在所述方法中，棚酸和醇原位形成相应的棚酸醋，且该方法可W如上文解释的情 况使用棚酸醋进行。然后将该棚酸醋复原用于如上文所示的之后的使用。
[0060] 该方法可W W批处理模式进行，或者方便地，W连续模式进行。
[0061] 在本发明的另一个实施方案中，在式（I)的化合物中，X是如上文所定义的R3,且优 选为苯基、甲基取代的苯基、甲基或下基。
[0062] 根据该实施方案，示例性的制备舰帕醇（II)的方法在上文流程3、反应物3中阐述。
[0063] 所述方法包括：
[0064] X")将式（IV)的化合物与控基棚酸R3-B(0H)2或环棚氧烧（III)反应，其中R3如上文 所定义、且优选选自苯基、甲基取代的苯基、甲基和下基，得到式(I)的中间体；
[0065] a)用（S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯处理所述中间体(1)，得到化合物（I)的乙酷基氧 基衍生物，
[0066] b)释放棚酸；
[0067] C)通过碱水解复原(5)-2-(?基)丙酷基，得到舰帕醇（II)。
[0068] 在所述方法中，可W回收棚酸用于之后的使用。就此而言，用两个可能的途径回收 最终步骤中得到的控基棚酸:通过用有机的与水不混溶的溶剂、例如4-甲基-2-戊酬、2-戊 酬、3-戊酬、二下酸、2-甲基-四氨巧喃、环戊基甲酸、甲基异丙基酬、甲基异戊基酬、乙酸乙 醋、乙酸下醋、乙酸戊醋、乙酸异戊醋、乙酸异丙醋萃取、除去溶剂、并将回收的棚酸再循环 于所述方法中；或者，如上文对棚酸或控基棚酸的络合所描述，即通过用适合用于棚移除的 树脂处理最终的反应混合物，诸如上文步骤C )中提及的那些树脂，其中例如， Amberli 化化 IRA743。
[0069] 所述回收方法可W W批处理模式进行，或者更便利地W连续模式进行。在优选的 实施方案中，使用并再循环苯基棚酸、对甲苯基棚酸或正下基棚酸。
[0070] 在另一个实施方案中，在式（I)的化合物中，X是如上文定义的R3,优选为苯基、甲 基取代的苯基、甲基或下基。更优选地在式（I)的化合物中，R3是苯基。
[0071] 式(I)的化合物在制备舰帕醇（II)中作为中间体的制备还可W如前述实施方案中 所公开来进行，但使用式（III)的环棚氧烧代替控基棚酸。=苯基环棚氧烧和=甲基环棚氧 烧是优选的环棚氧烧类，且化合物（I)中的R3优选为苯基或甲基。根据该实施方案，在从含 棚保护基团游离出的径基水解后，释放出苯基棚酸或甲基棚酸，且如上文所公开所述控基 棚酸类可W被复原用于之后的使用。
[0072] 可W如将在下文更详细描述的那样将化合物（I)分离并表征。因此，式（I)的化合 物W及其在舰帕醇（II)的合成中作为中间体的应用表示本发明的另一个目的。
[0073] OH保护(优选通过水中蒸馈实现)完成后，优选在选自W下的溶剂中对化合物（I) 进行乙酷化步骤:N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺(DMAC)、N，N-二乙基乙酷胺、N，N-二甲基丙酷胺、l-甲基-2-化咯烧酬、l-乙基-2-化咯烧酬、四甲基脈、N，N'-二甲基亚乙基脈 (DMEU)、N，N'-二甲基亚丙基脈(DMPU)。优选使用N，N-二甲基乙酷胺，且更优选，N，N-二甲基 乙酷胺具有非常低的含水量或无水。溶剂可还包含共溶剂，其是不混溶于水的有机溶剂，选 自：4-甲基-2-戊酬、2-戊酬、3-戊酬、二下酸、2-甲基-四氨巧喃、环戊基甲酸、甲基异丙基 酬、甲基异戊基酬、乙酸乙醋、乙酸下醋、乙酸戊醋、乙酸异戊醋、乙酸异丙醋。优选的溶剂/ 共溶剂混合物由DMAC和4-甲基-2-戊酬、3-戊酬或2-戊酬代表。
[0074] 当棚保护基团稍后必须通过共溶剂萃取被回收时，步骤a)中存在共溶剂是特别优 选的。
[0075] 在本发明的另一个实施方案中，可W从适合的化合物(V)起始进行所述方法。
[0076]
[0077] 根据该实施方案，本发明的一个目的是根据W下流程4的方法：
[007引
[0079] 流程4描述了从5-氨基-N，N'-双[2-径基-1-巧圣基甲基）乙基]-1,3-苯二甲酯胺 (V)合成舰帕醇（II) ;x如上文所定义，且在第一个反应步骤中数字1;2;3表示在单个的、作 为选择的实施方案中的反应物。虽然流程中未显示，但供选择的反应物环棚氧烧也是本发 明的一部分。
[0080] 还可^如胖002/44125或W000/029372中所述制备化合物(V)。
[0081] 芳族环的舰化还根据众多关于舰帕醇合成的文献中公开的方法进行，例如在 胖096/037458、胖02009/103666、胖02010/121904、胖02011/154500和胖02011/003894中公开的 方法。
[0082] 在一个特别的方面中，W及本发明的目的，根据W下的流程5制备化合物(V):
[00831
[0084] 流程5描述了从5-硝基-间苯二甲酸巧-NIPA)合成5-氨基-N，N'-双[2-径基-1-巧圣 基甲基）乙基]-1,3-苯二甲酯胺(V)，其中：
[0085] i)用RiOH醇处理5-硝基间苯二甲酸，其中Ri是直链或支链的C广C4烷基，得到相应 的二醋(VI);
[0086] ii)将5-硝基还原为相应的5-氨基，得到化合物(VII);
[0087] iii)将二醋与2-氨基-I，3-丙二醇反应，得到化合物(V)。
[0088] 本发明的另一个目的是根据W下流程6的舰帕醇的制备方法：
[0089]
[0090] 流程6描述了从5-硝基-间苯二甲酸合成舰帕醇（II)，其中：
[00川 i)用RiOH醇处理5-硝基间苯二甲酸，其中Ri是直链或支链的C广C4烷基、优选下基， 得到二醋(VI);
[0092] ii)将5-硝基还原，得到化合物(VII);
[0093] iii)将二醋与2-氨基-1,3-丙二醇反应，得到化合物(V);
[0094] iv)在2,4,6位舰化化合物(V)，得到化合物（IV);
[00M] V)根据本发明用棚酸或其衍生物处理化合物(IV)，得到本发明的式(I)的化合物；
[0096] Vi)最后将式(I)的化合物转化为如上文所述的舰帕醇（II)。
[0097] W上的本发明的目的和其他实施方案将在W下描述中详述。
[009引发明详述
[0099] 太发巧公巧下舰帕醇（T T)的制备力?巧，所沐力?巧巧巧Pi下反巧：
[0100]
[0101] 其中X是0R2或R3，且其中R2和R3是CrC追链或支链的烷基、C3-C6环烷基、Cs芳基，任 选地被选自W下的基团取代：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、叔下基和苯基、 更优选苯基、甲基取代的苯基、甲基和下基，
[0102] 且包括W下步骤：
[0103] a)将化合物（I)与酷化剂(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯在反应介质中反应，得到化 合物（I)的N- (S) -2-(乙酷基氧基)丙酷基衍生物；
[0104] b)通过加入水或稀释的碱性溶液、诸如氨氧化钢或氨氧化钟用含水溶液在0至7、 优选6至7的pH下水解步骤a)的中间体，从含棚保护基团游离出径基，得到化合物（II)的乙 酷基氧基衍生物，并任选地回收棚衍生物；
[0105] C)将化合物（II)的乙酷基氧基衍生物碱水解，复原（5)-2-(?基)丙酷基，得到舰 帕醇(n)。
[0106] 根据步骤a)，所述反应介质优选是具有与该反应相容的最低的含水量的反应介 质，更优选无水反应介质。
[0107] 基于对此类反应的常识，本领域普通技术人员可便捷地选择所述反应介质。该介 质典型地是有机溶剂，其能够溶解式(I)的化合物但不干扰所述酷化试剂(S)-2-(乙酷基氧 基)丙酷氯。可用于该步骤中的有机溶剂的实例是惰性偶极非质子溶剂，例如N，N-二甲基甲 酷胺、N，N-二甲基乙酷胺、N，N-二乙基乙酷胺、N，N-二甲基丙酷胺、1-甲基-2-化咯烧酬、1-乙基-2-化咯烧酬、四甲基脈、N，N'-二甲基亚乙基脈(DMEU)、N，N'-二甲基亚丙基脈(DMPU)。
[0108] 具有低含水量或无水的N，N-二甲基乙酷胺(DMAC)是优选的。在该步骤中使用的所 述有机溶剂也可W是与共溶剂混合的。优选的共溶剂选自有机的且与水不混溶的那些，诸 如：4-甲基-2-戊酬、2-戊酬、3-戊酬、二下酸、2-甲基-四氨巧喃、环戊基甲酸、甲基异丙基 酬、甲基异戊基酬、乙酸乙醋、乙酸下醋、乙酸戊醋、乙酸异戊醋、乙酸异丙醋。优选的溶剂/ 共溶剂混合物由DMAC与4-甲基-2-戊酬、3-戊酬或2-戊酬代表。
[0109] 在步骤a)中，式（I)的化合物和手性酷化剂(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯之间化学 计量比是在舰帕醇的合成中通常采用的比例（参见例如GB1472050实施例化）。化学计量过 量是优选的，其取决于反应条件。
[0110] 在反应环境中应当保持控制湿度，所W，优选在惰性气氛中实施所述反应，例如干 燥的氮气或氣气。
[0111] 反应溫度典型地在室溫左右，即使可W使用与反应物和最终产物的稳定性相容的 更高或更低的溫度。
[0112] 所述反应进行的时长从几分钟至数天，典型地8至30小时、更便利地12至30小时、 例如进行18小时。反应时间取决于反应条件:所使用的溶剂、反应物比例和纯度、溫度。本领 域普通技术人员通过回溯其个人的知识和经验能够找到最佳的条件。
[0113] 所述反应的完成能够通过有机化学中使用的普通分析手段来检测，例如光谱测定 设备，诸如1H-NMR、IR;色谱设备，例如ILC^HPLC^GLC。
[0114] 为此，并且就流程2而言，将从本发明方法的步骤a)中得到的反应混合物转移至含 水介质中（步骤b)。便利地，将水(或稀释的碱性溶液，诸如化OH或KO田容液)加入同一反应器 中，其中已经进行了酷化步骤a)。也可W将有机相转移至不同的包含水的容器中。通常，水 的体积或重量至少与有机相相同，优选更高，例如是有机相体积的2-3倍，其与随后的操作 相容并且在稀释时不超出。然后将乙酷基舰帕醇被保护的径基从含棚保护基团游离出来， 其通过水解进行，向酸性的反应混合物中加入水或稀释的碱性溶液，诸如稀释的化OH或 KOH。
[0115] 含棚保护基团在从步骤b)中的式(I)的化合物的乙酷基氧基衍生物上水解之后的 回收，可W通过将所述反应混合物用离子交换树脂处理来进行，通常为阴离子交换树脂，优 选特异性捕获棚的，诸如具有二醇官能团的树脂，更优选具有选自W下官能团的树脂：甲基 葡糖胺、二乙醇氨基甲基(优选在聚苯乙締基质上）、缩水甘油基(优选在甲基丙締酸醋基质 上）、亚氨基丙二醇、氨基-双（丙烷顺2,3二醇）、径基乙基氨基丙二醇。一些树脂，诸如具有 甲基葡糖胺官能团的那些也是商购可得的，可W从制造商的目录中选择，例如Resindion of Mitsubishi 化emical,Dow Qiemical等。典型的实例是D