中所述，优选在甲醇中、在碱 性催化剂的存在下。反应期间发生沉淀，并将得到的化合物(V)过滤掉。将固体直接再溶于 水中，并转移至用于舰化步骤的下一个反应容器。
[0156] 在有机溶剂和共溶剂的存在下的酷胺化代表优选的实施方案。
[0157] 对根据上文提及的两个途径之一合成的含化合物(V)的水性溶液进行舰化反应。 参见上文相关参考文献，根据公知的方法进行舰化操作，得到中间体(IV)。然后如上文所公 开根据步骤a)-c)进行操作。
[0158] 根据另一个实施方案，本发明设及从反应混合物回收控基棚酸类的方法，其中将 运些控基棚酸类用作二醇保护基团。运能使它们在新的合成中再用于相同的目的。虽然该 回收和再循环优选在根据本发明的且如上文所述的舰帕醇的制备方法中进行，但所述回收 代表用于控基棚酸类再循环的更广泛的实施方案，因为其提供了运些通常昂贵的试剂的定 量的收率(通常>90%、优选>95%、更优选至少99% )，因此代表了用于大规模工业化的巨大 的经济优点。
[0159] 当该方法W连续模式并W工业生产方法(其中回收和再循环可W最优化)进行时， 可W预知优势甚至更大。
[0160] 根据该实施方案，与有机的与水不混溶的溶剂一起加入二醇保护基团水解后得到 的含水反应混合物，其包含用于二醇保护的控基棚酸，或其中在水解后形成控基棚酸(例如 当式HI的环棚氧烧用于二醇保护时），且其任选地包含极性溶剂，诸如:N，N-二甲基甲酯 胺、N，N-二甲基乙酷胺(DMAC)、N，N-二乙基乙酷胺、N，N-二甲基丙酷胺、N-甲基化咯烧酬、N-乙基化咯烧酬、四甲基脈、N，N'-二甲基亚乙基脈(DMEU)、N，N'-二甲基亚丙基脈(DMPU)。
[0161] 有机的与水不混溶的溶剂选自：4-甲基-2-戊酬(MIBK)、3-戊酬、2-戊酬、二下酸、 2-甲基-四氨巧喃、环戊基甲酸、甲基异丙基酬、甲基异戊基酬、乙酸乙醋、乙酸下醋、乙酸戊 醋、乙酸异戊醋、乙酸异丙醋。
[0162] 控基棚酸与不混溶于水的溶剂(控基棚酸萃取溶剂)之间的优选的比例为1:10-1: 20(w/w)、更优选1:13-1:16、甚至更优选约1:15。
[0163] 根据该实施方案回收的用作含棚的二醇保护基团的控基棚酸优选为苯基棚酸、对 甲苯基棚酸或下基棚酸，或当苯基环棚氧烧或甲基环棚氧烧用于二醇保护时，可W在水解 后回收苯基棚酸或甲基棚酸。
[0164] 当化合物I水解后并根据本发明进行回收时，可W进一步使用含水溶液的等分试 样、使用0-7的抑或优选接近中性的、6至7的pH来再次萃取与水不混溶的有机溶剂W改善控 基棚酸回收的选择性。
[0165] 可W通过技术人员已知的最佳方法W批处理模式或W连续模式将控基棚酸分配 至用于其回收的有机相中。
[0166] W下实施例更详细地进一步阐述本发明。
[0167] 实施例1:从化合物(IV)起始并使用控基棚酸制备舰帕醇（II)
[0168] 根据流程3，将5-氨基-N，N ' -双[2-径基-1-(径基甲基）乙基]-2，4，6-S舰-1，3-苯 甲酯胺（IV)(lkg;1.42mol)和苯基棚酸(X = 陆）（363g;2.98mol)在N，N-二甲基乙酷胺(4kg) 中混合。将该混悬液揽拌，并在90-95 °C加热。将得到的溶液在90-95 °C加热化，然后将N，N-二甲基乙酷胺（约3kg)在真空下蒸馈，并达到低于0.5%的含水量，通过卡尔?费歇尔滴定 巧憶。运时中间体(1)的形成完成(通过Ih-NMR评价）。将残余物冷却至30-35°C，并在氮气气 氛下缓慢加入(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯(380g;2.52mol)。将该混合物在室溫并在氮气气 氛下揽拌1她，然后加入水，得到适用于色谱纯化的稀释的溶液。揽拌Ih后，将该溶液注入 iimbeflite?iRA743柱（17L)(陶氏化学公司），并用水洗脱（3柱床体积）。将i亥溶液注入 Rdite?3ASFB柱（阴离子树脂;化），并将洗脱液排出。然后将Relite 3ASFB柱连续用2柱床 体积的含水酸性溶液(稀盐酸)洗脱，并用3-4BV(柱床体积）的水洗涂，定量回收底物。将得 到的溶液中和至抑7,通过真空蒸馈浓缩2小时。将该溶液注入Amberlite?XAD 1600柱 (3.化)（陶氏化学公司），并用4BV高度稀释的氨氧化钢溶液洗脱。将该溶液注入两个离子交 换树脂柱（阳离子Dowex?C35〇、4.7L阴离子Reme?MGl/P、化，陶氏化学公司）。将洗脱 液浓缩，并将固体残余物从2-下醇中结晶，得到舰帕醇（II)(904g;1.16mol)，为纯的白色固 体，收率82 %。
[01~]Ih-NMR、"C-NMR、I巧咖巧指定结构一致。
[0170] 回收苯基棚酸，收率>90 %。
[0171] 使用正下基棚酸(X = n-Bu)进行了同样的操作，W80%收率回收了舰帕醇（II)。 [01。] 实施例2:从化合物(IV)起始并使用控基棚酸制备舰帕醇（II)
[0173 ] 参考流程3，将5-氨基-N，N ' -双[2-径基-1-(径基甲基）乙基]-2，4，6-S舰-1，3-苯 甲酯胺（IV)(lkg;1.42mol)和苯基棚酸(X = 陆）（363g;2.98mol)在N，N-二甲基乙酷胺(4kg) 中混合。将该混悬液揽拌，并在90-95 °C加热。将得到的溶液在90-95 °C加热化，然后将N，N-二甲基乙酷胺（约3kg)在真空下蒸馈。通过卡尔?费歇尔滴定测定，残余物应当具有低于 0.5 %的含水量。通过Ih-NMR测定该反应混合物的等分试样得知，运时中间体（I)的形成完 成，干燥，并如下文所述处理残余物。将残余物冷却至30-35°C，并在氮气气氛下缓慢加入 (S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯(384g;2.55mol)。将该混合物在室溫并在氮气气氛下揽拌1甜， 然后加入水(9kg)。揽拌化后，将该溶液注入Relite MG1/P柱(2.2L)，并用水洗脱（1化）。将 该溶液用4-甲基-2-戊酬(3x化)萃取，并将水相注入Relite 3ASFB柱用于水解，连续用2柱 床体积的含水酸性溶液(稀盐酸)洗脱，并用3-4柱床体积的水洗涂，定量回收底物。将得到 的溶液中和至pH 7,通过真空蒸馈浓缩2小时。将该溶液注入AmbeHite?XAD 1600柱 (3.化），并用4BV高度稀释的氨氧化钢溶液洗脱。将该溶液注入两个离子交换树脂柱（阳离 子D()WeX?C350、4.7L阴离子民elite?MGl/P、2L)。将洗脱液浓缩，并将固体残余物从2-下醇中结晶，得到舰帕醇（II)(959g;1.23mol)，为纯的白色固体，收率87%。lH-匪R、l 3C-NMR、IR和MS与指定结构一致。
[0174] 回收苯基棚酸，收率>95%。将溶剂蒸馈掉，并将浓缩的溶液直接再用于合成中。
[0175] 还用3-戊酬萃取了苯基棚酸，具有相当的结果。
[017W 用于分离化合物(I)的方法:
[0177]将受保护的中间体（12.4g)再溶于二甲基乙酷胺（IOg)中，并加入甲苯（IOOmL)形 成沉淀物。将该溶液在60°C加热30分钟，并将沉淀再溶解;历经化将该溶液冷却至5°C，并将 得到的固体过滤掉，得到白色固体。分析表征与预计的结构一致。
[017 引烙点= 180-185°C。
[0179] iH-NMR(DMS0-d6)(ppm):4.07(dd、lH、7)、4.31(dd、lH、7)、4.38(m、lH、6)、7.35(t、 lH、10)、7.43(t、lH、ll)、7.70(d、lH、9)、9.12(d、lH、C0NH)。
[0180] "C-醒R(DMS0-d6)(ppm):45.35(C6)、64.05(C7)、74.45(C4)、80.30(C2)、127,94 (CIO)、131.06(C11)、133.OO(CS)、134.05(C9)、147.88(C1)、148.82(C3)、170.20(C5)。
[0181] 实施例3:从化合物(IV)起始并使用控基棚酸制备舰帕醇（I I)
[0182 ] 参考流程3，将5-氨基-N，N ' -双[2-径基-1-(径基甲基）乙基]-2，4，6-S舰-1，3-苯 甲酯胺（V)(lkg;1.42mol)和苯基棚酸（X = 化）（360g;2.95mol)在N，N-二甲基乙酷胺 (0.7化g)和甲基异下基酬(MIBK) (3.24kg)中混合。将该混悬液揽拌，并在90-95 °C加热，然 后将MIBK/水混合物(2.8kg)在真空下蒸馈，并达到如卡尔?费歇尔滴定测定的低于0.5% 的含水量，得到澄清的黄色溶液。运时中间体（I)的形成完成(通过Ih-醒R测定）。将残余物 冷却至30-35°C，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酷基氧基)丙酷氯(380g; 2.52mol)。将 该混合物在30-35°C并在氮气气氛下揽拌I她，然后将稀化OH溶液加入至中性pH。将另一部 分的甲基异下基酬(4-5kg)加入该两相混合物中，并萃取苯基棚酸。将水相注入两个离子交 换树脂柱（阳离子树脂、Dowex? C350、阴离子树脂Itelite? MG1/P、2.6L)。将该柱用 2BV水洗脱。将得到的溶液注入Relite 3ASFB柱用于水解:通过用2BV含水酸性溶液(稀盐 酸)洗脱回收舰帕醇(II)，并用3-4柱床体积的水洗涂。将得到的溶液中和至抑7,通过真空 蒸馈浓缩2小时。将该溶液注入AmberH化?XAD 1600柱(3.6L)，并用4BV高度稀释的氨氧 化钢溶液洗脱。将该溶液注入两个离子交换树脂柱（阳离子D()weX?C350、4.7L阴离子 Relite?MGi/P、化）。将洗脱液浓缩，并将固体残余物从2-下醇中结晶，得到舰帕醇（II) (992g;1.28mol)，为白色固体。收率90%。
[0183] 回收 PBA，收率 95 %。
[0184] 实施例4:从化合物(IV)起始、并使用控基棚酸制备舰帕醇（II)
[0185] 基本如实施例3中所描述进行该合成。简言之，并参考流程3,将5-氨基-N，N'-双 [2-径基-1-巧圣基甲基）乙基]-2,4,6-S舰-1,3-苯甲酯胺(V)akg;1.42mol)和苯基棚酸(X = 化）（360g;2.95mol)在N，N-二甲基乙酷胺(0.7化g)和甲基异下基酬(MI服）（3.24kg)中混 合。将该混悬液揽拌，并在90-95°C加热，然后将MI服/水混合物(2.8kg)在真空下蒸馈，并达 到如卡尔?费歇尔滴定测定的低于0.5%的含水量，得到澄清的黄色溶液。运时通过Ih-NMR 测定，中间体（I)的形成完成。将残余物冷却至30-35°C，并在氮气气氛下缓慢加入(S)-2-(乙酷基氧基）丙酷氯(380g;2.52mol)。将该混合物在30-35°C并在氮气气氛下揽拌1她，然 后将稀化0H(9kg)溶液加入至中性抑。将PBA用S部分的甲基异下基酬(3x3.2kg)萃取。将水 相注入两个离子交换树脂柱（阳离子树脂、D〇wex?C350、2L阴离子树脂RdUe?MGl/ P、2.化）。将柱用水洗脱。将得到的溶液注入Relite 3ASFB柱用于水解:通过用含水酸性溶 液（稀盐酸）洗脱回收舰帕醇（II)，并用水洗涂。将得到的溶液注入柱Rel化e硬MG1/P (1.化KAmberlite 態 XAD 1600(3.6L)和阳离子 Dowex 敏 C35〇(o.化），并用4BV 高度稀 释的氨氧化钢溶液洗脱。将洗脱液浓缩，并将固体残余物从2-下醇中结晶，得到舰帕醇（II) (1003邑；1.29111〇1)，为白色固体。收率91%。
[0186] 回收 PBA，收率 9