喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及一类新型哇挫嘟化合物及其药学上可接受的盐。本发明所述化合物可 抑制表皮生长因子受体激酶，从而抑制某些类型细胞的异常增殖。本发明所述化合物可用 于治疗哺乳动物，特别是人类的异常增殖性疾病，如癌症。本发明还包括含有此类哇挫嘟化 合物的药物组合物，W及在癌症治疗中的用途。
【背景技术】
[0002] 蛋白酪氨酸激酶可催化ATP上的一个憐酸基团转移至蛋白质底物酪氨酸残基上的 径基。蛋白激酶在细胞内多种生理活动中发挥重要作用，下调蛋白激酶活性可改变某些细 胞性质，如癌细胞的增殖失控。
[0003] 表皮生长因子受体是ErbB受体家族成员之一，该亚家族含有四个成员：EGFR 化rbB-1)、肥R-2/c-neu化rbB-2)、肥R-3 化rbB-3)和肥R-4化rbB-4)。基因突变会影响EGFR 的表达或活性，可能导致癌症。
[0004] 研究表明肿瘤发生和癌症进展与表皮生长因子受体信号传导通路调节异常有关， 因此可作为癌症临床治疗新型祀标。数个表皮生长因子受体信号通路传导抑制剂在癌症临 床治疗中的有效性已被证实。小分子抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼，W及抗EGFR 抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗和曲妥珠单抗，已被证实在EGFR过表达肺癌的治疗中是有效 的。
[0005] 由于表皮生长因子受体与疾病的相关性越来越多的被发现，对用于治疗对抑制表 皮生长因子受体有响应的疾病的化合物的需求将越来越迫切，其在疗效、稳定性、选择性、 安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。鉴于此，本发明设及一类新 型表皮生长因子受体抑制剂。
【发明内容】
[0006] 本发明设及一类新型哇挫嘟衍生物及其药物组合物，W及作为药物的用途。
[0007] #一节而.：±：货阳据化否/1>一个井a )的化合物；
[000引
[0009] 和/或至少一个药学上可接受的盐，其中：
[0010] Ri和R2独立选自氨和Ci-6烷基，其中烷基是被至少1个独立地选自径基和Ci-6烷氧基 的取代基取代；
[OOW R3选自Ci-6烷氧基、C3-6环烷氧基、四氨巧喃-3-基氧基、四氨巧喃-2-基甲氧基、四 氨巧喃-3-基甲氧基、四氨巧喃-4-基氧基、四氨巧喃-4-基甲氧基、（1，4-二氧六环-2-基）甲 氧基和（3-氧杂-二环[3.1.0]己烧-6-基）甲氧基，其中每个烷氧基和环烷氧基独立地是未 被取代的或被至少一个（如一个、两个、=个或四个)取代基取代，该取代基独立地选自面 素、径基、Cl-6烷基、C3-6环烷氧基和Cl-6烷氧基；
[0012] Ar选自芳基，其中芳基是被至少一个(如一个、两个、S个或四个)取代基取代，该 取代基独立选自面素、径基和氯基。
[0013] 另一方面，本发明提供一种用于治疗哺乳动物增殖性疾病的药物组合物，其包括 治疗有效量的一个式(I)化合物和一个药学上可接受的载体。
[0014] 另一方面，本发明提供治疗哺乳动物增殖性疾病的方法，该方法包括给予有需要 的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物。
[0015] 在优选实施例中，治疗增殖性疾病包括，该增殖性疾病是癌症。
[0016] 在另一优选实施例中，治疗增殖性疾病包括，该增殖性疾病不是癌症。
[0017] 本发明进一步提供制备式(I)化合物或药学可接受的盐或其前药的方法。
【附图说明】
[0018] 本发明包含的附图，作为专利文件的一部分，说明本发明的非限制实施例，结合说 明书对本发明进行解释。
[0019] 在附图中；
[0020] 图1表示式(I)化合物的制备反应流程。
[0021] 图2表示测试化合物的肿瘤抑制作用。
【具体实施方式】
[0022] 此处所使用的术语定义如下：
[0023] "烷基"是指具有特定碳原子数的分支和直链饱和脂肪族控基团。除另有注明外， "烷基"是指Ci-6烷基。例如，"Ci-6烷基"中的乂 1-6"指的是有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或 支链的烷基。例如，"Cl-6烷基"包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、叔下基、异 下基、戊基和己基。
[0024] "环烷基"是指具有特定碳原子数的饱和脂肪族环状控基团。除另有注明外，"环烧 基"是指C3-跡烷基。例如，"环烷基"包括但不限于环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环下 基、2-乙基-环戊基和环己基等。
[0025] "烷氧基"是指通过氧桥连接的具有特定碳原子的环状或非环状烷基，因此，"烧氧 基"包括了上述烷基和环烷基的定义。"环烷氧基"是指含特定碳原子的环烷基通过氧桥连 接。
[0026]"芳堂'包括：
[0027] -5元和6元芳香碳环，例如苯基；
[0028] -至少有一个芳香碳环的双环，例如糞基、巧满和1，2，3，4-四氨哇嘟，和 [00巧]-至少有一个芳香碳环的S环，例如巧。
[0030] 若芳基取代基为二环或=环且其中至少有一环为非芳香环，那么应认为是通过芳 环联接。
[0031] 例如，芳基包括5元和6元芳香碳环，运些芳香碳环与含有一个或多个选自N、0和S 的5-7元杂环稠合，条件是联接位点是芳香碳环。由取代的苯类衍生物形成的且在环原子 上存在自由价电子的二价自由基，被命名为取代的亚苯基自由基。衍生自一价多环控自由 基的其名字W"-基"结尾的二价自由基，其是在含有自由价电子上的碳原子上再去掉一个 氨原子而得到的，其名称为在单价自由基名字加上"-亚(-idene)"，例如，有两个连接位点 的糞基就被称为亚糞基。然而芳基的定义不包含杂芳基，也不与之重叠，因此，如果一个或 多个芳香碳环与杂环的芳环稠合，所形成的环系应被认为是此处定义的杂芳基，而不是芳 基。
[0032] "面素'是指氣、氯、漠、舰。
[0033] "药学上可接受的盐"，是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机碱或有机 碱和无机酸或有机酸制成的盐。无机碱的盐可W选自，例如侣、锭、巧、铜、铁、亚铁、裡、儀、 儘、二价儘、钟、钢、锋盐。进一步，药学上可接受的无机碱的盐可选自锭、巧、儀，钟、钢盐。在 固体盐中可能存在一个或多个晶体结构，也有可能存在水合物的形式。药学上可接受的有 机无毒碱的盐可选自，例如伯胺、仲胺和叔胺盐，取代胺包括自然存在的取代胺、环胺、碱性 离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙 醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗嘟、N-乙基赃晚、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组 氨酸、海己明胺、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗嘟、赃嗦、赃晚、多胺树脂、普鲁卡因、嚷岭、可 可碱、=乙胺、=甲胺、=丙胺、氨下=醇。
[0034] 当本专利所指化合物是碱时，需要与至少一种药学上可接受的无毒酸制备其盐， 运些酸选自无机酸和有机酸。例如，选自醋酸、苯横酸、苯甲酸、精脑横酸、巧樣酸、乙烧横 酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氨漠酸、盐酸、径乙横酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烧 横酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、憐酸、班巧酸、硫酸、酒石酸、对甲苯横酸。在一些实施例中，可 选择运些酸，例如巧樣酸、氨漠酸、盐酸、马来酸、憐酸、硫酸、富马酸、酒石酸。
[0035] "保护基"（Pg)是指一类用于与化合物上其它官能团反应而阻隔或保护特定官能 团的取代基。例如，"氨基保护基"是指联接在氨基上阻隔或保护化合物上的氨基官能团的 取代基。适合的氨基保护基团包括乙酷基、S氣乙酷基、叔下氧幾基(BOC)，节氧幾基(CBZ) 和氯甲酸-9-巧基甲醋(Fmoc)。同样，"径基保护基"是指一类径基取代基可有效阻挡或保护 径基功能。适当的保护基包括乙酷基和甲娃烷基。"簇基保护基"是指一类簇基取代基能有 效阻挡或保护簇基的功能。常用簇基保护基包括-C出C出S〇2Ph、氯乙基、2-(立甲娃基）乙基、 2-( =甲娃基）乙氧基甲基、2-(对甲苯横酷胺）乙基、2-(对硝基苯硫基）乙基、2-(二苯基 麟）-乙基、硝基乙基等。对于保护基的一般描述和使用说明，见参考文献：T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York，1991。
[0036] "给予"或"给药"至少一个化合物和/或至少一个药学上可接受的盐是指为需要治 疗的个体提供本发明中的至少一个化合物和/或药学上可接受的盐。
[0037] "治疗有效量"是指至少一个化合物和/或至少一个药学上可接受的盐能够引起细 胞、组织、系统、动物或人类出现可被研究人员、兽医、临床医生或其他临床人员观察到的生 物学或医学反应的剂量。
[0038] 本专利中所述"组合物"包括包含特定量的特定成分的产品，W及任何直接或间接 运些特定量的特定成分的组合而成的产品。药学组合物，是指包含有效成分和作为载体的 惰性成分的产品，W及任何两个或两个W上的成分直接或间接，通过组合、复合或聚集而制 成的产品，或通过一个或更多的成分分解产生的产品，或通过一个或更多的成分发生其他 类型反应或相互作用产生的产品。
[0039] "药学可接受"是指与制剂中的其它组分相容，并且对服用者无害。
[0040] 在一个方面，本发明提供至少一个式(I)所示的化合物：
[0041]
[0042] 和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中：
[0043] Ri和R2独立选自氨和Ci-6烷基，其中烷基是被至少1个独立选自径基和Ci-6烷氧基的 取代基取代；
[0044] R3选自Ci-6烷氧基、C3-6环烷氧基、四氨巧喃-3-基氧基、四氨巧喃-2-基甲氧基、四 氨巧喃-3-基甲氧基、四氨巧喃-4-基氧基、四氨巧喃-4-基甲氧基、（1，4-二氧六环-2-基）甲 氧基和（3-氧杂-二环[3.1.0]己烧-6-基）甲氧基，其中每个烷氧基和环烷氧基独立地是未 被取代的或被至少一个(如一个、两个、=个或四个)取代基取代，该取代基独立选自面素、 美圣基、Cl-6烷基、C3-6环烷氧基和Cl-6烷氧基；
[0045] Ar选自芳基，其中芳基是被至少一个(如一个、两个、S个或四个)取代基取代，取 代基独立选自面素，径基和氯基。
[0046] 在一些实施例中，R2是氨。
[0047] 在一些实施例中，Ri是Ci-6烷基，其中烷基是被至少一个独立选自径基和Ci-6烧氧 基的取代基取代。在进一步的一些实施例中，Ri选自径甲基，甲氧基甲基和乙氧基甲基。在 进一步的一些实施例中，Ri选自径甲基和甲氧基甲基。
[004引在一些实施例中，R3选自甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、环丙基甲氧基，四氨巧 喃-3-基氧基、四氨巧喃-2-基甲氧基、四氨巧喃-3-基甲氧基、四氨巧喃-4-基氧基、四氨巧 喃-4-基甲氧基、（1，4-二氧六环-2-基）甲氧基和(3-氧杂-二环[3.1.0 ]己烧-6-基）甲氧基。
[0049] 在一些实施例中，Ar是芳基，其中芳基是被至少一个(如一个、两个、=个或四个） 取代基取代，该取代基独立选自氣、氯、漠和舰。在一些实施例中，Ar是3-氯-4-氣苯基。
[0050] 本发明提供至少一个化合物，其选自：
[0051] 化)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-甲氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(?甲基)氮杂环 下-1-基)下-2-締酷胺；
[0052] (r，e)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-甲氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲氧基甲基） 氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；