一种新型喹唑啉衍生物lu1507及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种新型喹唑啉衍生物LU1507及其制备方 法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡 率上升了29.42%。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示:我 国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。月中 瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和化学治疗。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主 要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。近些年来，4-氨基喹唑啉类化合物因具有 优良的生物活性，备受人们的广泛关注，成为生物学界和化学界学者们研究的热点。它们对 EGF受体或TOGF受体酪氨酸激酶产生较好的抑制作用，表现出具有抗肺癌、胃癌、结肠癌、乳 腺癌、胆囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治疗糖尿病等作用，如吉非替尼、厄 洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市药物。发明人发现，4-{4-[(7_甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲基苯酚有一定抗肿瘤活性，发明人提出与4-{4-[ (7-甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲基苯酚或者该 化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者 代谢物相关的发明。
【发明内容】
[0003] 发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种新型喹唑啉衍生物 LU1507,其化学命名为4-{4-[(7_甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}氨基 苯基氨基甲基苯酚，其对此?-7、31(-81?-3^549、!1(：1'116、1]-871?；^172六株肿瘤细胞增殖具 有抑制活性。
[0004] 技术方案:为实现上述技术目的，本发明提供了一种新型喹唑啉衍生物LU1507,其 化学命名为4-{4-[ (7-甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲 基苯酚，其结构式如下所示：
[0006] 本发明进一步提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1507的制备方法，包括如下步骤：
[0007] S1:在氮气保护下，向S0C12中缓慢滴加 DMF催化，然后加入7-甲氧基-4-氧-3，4-二 氢喹唑啉-6-基乙酸酯，60~100°C加热3~6小时，反应生成化合物（1)，即4-氯-7-甲氧基喹 唑啉-6-基乙酸酯；
[0008] S2:将化合物（1)在冰浴下边搅拌边缓慢滴加氨甲醇溶液，反应液在10°C以下，边 搅拌边反应30分钟以上，过滤，滤渣用乙醚洗涤，得到还原产物化合物（2)，即4-氯-7-甲氧 基喹唑啉-6-醇；
[0009] S3:在氮气保护下，将化合物(2)与N-( 2-羟乙基）吡咯烷、PPh3溶解于四氢呋喃，在 冰浴下边搅拌边分批加入DTAD，反应6小时以上，优选地6~10h，生成化合物(3)，即4-氯-7-甲氧基-6- [(2-吡咯烷-1 -基)羟乙基]喹唑啉；
[0010] S4:氮气保护下，将4-羟甲基苯酚和三乙胺用乙酸乙酯溶解，0~10°C缓慢滴加乙 酰氯，搅拌反应4~12小时，生成化合物(4)，即4-羟甲基乙酸苯酯；
[0011] S5:在氮气保护下，将化合物(4)溶于乙醚，加入四溴化碳，在冰浴条件下分批加入 Ph3P，搅拌反应4~12小时，生成化合物(5)，即4-溴甲基乙酸苯酯；
[0012] S6:将化合物(5)、苯-1，4-二胺、碳酸钾溶于四氢呋喃，20~100°C搅拌反应1~6小 时，生成化合物(6)，即4-[ (4-氨基苯基)氨基]甲基乙酸苯酯；
[0013] S7:将化合物(6)与化合物(3)溶于正丁醇，加三氟乙酸，在60~100°C搅拌反应1~ 6小时，生成化合物(7)，即4-{4-[(7_甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}氨 基苯基氨基甲基乙酸苯酯；
[0014] S8:将化合物(7)溶于四氢呋喃，加氨水，25~60°C下搅拌1~12小时，生成化合物 (8)，即4-{4-[ (7-甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}氨基苯基氨基甲基苯 酚。
[0015] 优选地，步骤 S1 中，DMF 的滴速为 2 ~31111/1^11，30(：12、01^、7-甲氧基-4-氧-3,4-二 氢喹唑啉-6-基乙酸酯的用量比为500~1000mL:10~20mL:100~150g;步骤S2中，所述氨甲 醇溶液的浓度为7M，氨甲醇溶液的滴速为3~10ml/min，氨甲醇溶液的用量为每克化合物 (1)加入 10 ~20ml。
[0016] 步骤S3中，所述的DTAD分3~6批加入，间隔2~4小时/次，其中，N-(2-羟乙基)吡咯 烷、PPh3、DTAD、化合物(2)的摩尔用量比为1:1:1:0.8~1.4。
[0017] 步骤S4中，4-羟甲基苯酚、三乙胺、乙酰氯的用量比为10~20g:10~20mL:5~10g。
[0018] 步骤S5中，所述的Ph3P分3~6批加入，间隔5~10分钟/次，其中，化合物(4)、四溴 化碳与Ph3P的摩尔用量比为0.6~1.2:1:1。
[0019] 步骤S6中，化合物(5)、苯-1，4_二胺与碳酸钾的摩尔用量比为0.5~1.5:1:1。
[0020] 步骤S7中，化合物(6)、化合物(3)、三氟乙酸的摩尔用量比为1:1:0.01~0.2。
[0021]步骤S8中，所述的氨水用量为每lg化合物(7)加氨水5~20mL。
[0022] 本发明进一步提出了上述新型喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤剂中的应用。
[0023] 本发明同时提出一种药物组合物，该组合物包括上述新型喹唑啉衍生物和药学上 可接受的载体。
[0024] 更近一步地，本发明提出了上述化合物，或者上述的药物组合物在制备药剂中的 用途。
[0025]同时，本发明还提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1507或者该化合物的药学上可接 受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物在制备抗肿瘤 剂中的应用。
[0026]最后，本发明提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1507或者该化合物的药学上可接受 的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物与一种或多种抗 癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物上的用途。
[0027]有益效果:本发明公开了一种新型喹唑啉衍生物LU1507,并采用MTT法评价其抑制 MCF-7、SK-BR-3、A549、HCT 116、U-87MG、A172六株肿瘤细胞增殖活性，计算抑制这六种肿瘤 细胞增殖的IC5Q值，结果表明所制备的新型喹唑啉衍生物LU1507对上述肿瘤细胞具有抑制 作用，可用于制备抗肿瘤制剂。
【附图说明】
[0028] 图1为喹唑啉衍生物的合成路线图，其中：i)S0Cl2，DMF;ii)NH3/Me0H;iii)(N-(2-羟乙基）吡咯烷，PPh 3，DTAD，THF; iv)4-羟甲基苯酚，三乙胺，乙酰氯；v)Ph3P，四溴化碳，乙 醚;vi)苯-1，4-二胺，K2CO3，THF; vi i )n-BuOH，TFA; vi i i )NH3 · H20，THF。
【具体实施方式】
[0029] 为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
[0030] 实施例1制备4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(化合物1)。
[0031] 将1000mL氯化亚砜(S0C12)置于2000mL的氮气保护的四颈圆底烧瓶中，缓慢滴加 10mL DMF催化(20分钟滴完），加入100g 7-甲氧基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯，100 °C下搅拌3小时。反应液冰浴冷却至室温，减压浓缩至干后用1000mL二氯甲烷溶解，倾入 1 OOOrnL冰水。混合液用二氯甲烷萃取2次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗3次。分出有机 层在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液减压浓缩至干，经乙醚洗涤 得到65g(产率60%)化合物1，为浅黄色粉末。
[0032] 实施例2制备4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物2)。
[0033] 将10g 4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯（化合物1)置于250mL的三颈圆底烧瓶 中，冰浴下边搅拌边滴加100mL 7M NH3-甲醇溶液，30分钟内滴完。10°C以下，搅拌反应 30min以上。减压过滤反应液，滤渣用乙醚洗涤2次，得到6.5g(产率78 % )化合物2，为浅黄色 粉末。
[0034] 实施例3制备4-氯-7-甲氧基-6-[ (2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉(化合物3)。 [0035] 将6.5g 4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（化合物2)，4.6gN-(2-羟乙基）吡咯烷， 10.54gPPh3溶解于120mL四氢呋喃，置于250mL氮气保护的三颈圆底烧瓶中，冰浴下分3批， 间隔3小时/次，加入9.25g DTAD，室温搅拌12小时。加入100mL水终止反应，反应液用200mL 二氯甲烷萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗1次。分出有机层在250mL三角瓶中加 入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液减压浓缩至干，经柱层析得到4g(产率42%)化合 物3,为无色粉末。
[0036]实施例4制备4-轻甲基乙酸苯酯(化合物4)。
[0037] 将15g4-羟甲基苯酚和16.8mL三乙胺，溶解于200mL乙酸乙酯，置于500mL氮气保护 的三颈烧瓶中，冰浴搅拌下滴加9.4g乙酰氯，室温搅拌过夜。反应液减压过滤，滤液经柱层 析得到12g(产率60 % )化合物4，为无色油状。
[0038] 对制备的化合物4进行1H-NMR标准，结果如下：
[0039] 匪R( 300MHz，CD3Cl-d6，ppm): δ7 · 42-7 · 40 (d，J = 8 · 4Hz，2H)，7 · 12-7 · 09 (d，J = 8.4Hz，2H)，4.72(s，2H)，2.33(s，3H)。
[0040] 实施例5制备4-溴甲基乙酸苯酯(化合物5)
[0041 ] 将11.2g 4-羟甲基乙酸苯酯(化合物4)溶于200mL乙醚中，置于500mL的氮气保护 的三颈烧瓶中，加入26.9g四溴化碳，冰浴下分批(分3批，每批间隔lOmin)加入21.2g Ph3P， 室温搅拌4小时。反应液用200mL乙酸乙酯稀释，减压过滤，滤液用饱和氯化钠溶液洗涤3次， 分出有机层在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液减压浓缩至干，经 柱层析得到l〇g(产率65%)化合物5,为无色粉末。
[0042] 对制备的化合物5进行1H-NMR标准，结果如下：
[0043] 匪R(300MHz，CD3Cl-d6，ppm): δ7 · 44-7 · 41 (d，J = 8 · 4Hz，2H)，7 · 10-7 · 08(d，J = 8.4Hz，2H)，4.51(s，2H)，2.32(s，3H).
[0044] 实施例6制备4_[ (4-氨基苯基)氨基]甲基乙酸苯酯(化合物6)
[0045] 将9g4-溴甲基乙酸苯酯(化合物5)，8.5g苯-1，4-二胺，10.8g碳酸钾，溶解于200mL 四氢呋喃，置于500mL三颈圆底烧瓶中，60°C油浴搅拌1小时。冰浴冷却至室温，反应液加 200mL乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗2次。有机层在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干 燥6小时，减压过滤。滤液减压浓缩至干，经柱层析得到3.5g(产率35%)化合物6,为黄色粉 末。
[0046] 实施例7制备4-{4-[ (7-甲氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-基}氨基 苯基氨基甲基乙酸苯酯(化合物7)。
[0047] 将4g 4-氯-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉(化合物3)，3.33g 4-
[(4-氨基苯基)氨基]甲基乙