一种吉非替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吉非替尼的制备方法，属于化学制药技术领域。
【背景技术】
[0002] 吉非替尼，Gefitinib，商品名：易瑞沙，Iressa;是由Astra Zeneca公司开发的一 种新型抗肿瘤药物，是一种可口服的表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶的选择性抑制剂，目 前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。Ire Ssa2002年7月5日首次于日本厚生省批准上市用 于治疗不可手术或者晚期非小细胞肺癌（NSCLC)，2003年5月在美国和澳大利亚获准作为 NSCLC的三线单一治疗药物，2003年中国抗癌协会肺癌专业委员会对不能手术的NSCLC的治 疗指引中提出：Iressa推荐用于治疗局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌含铂类方案及 Docetaxel化疗失败的病人。2005年2月25日经国家食品药品监督管理局（SFDA)批准正式在 中国上市（商品通用名：吉非替尼），用于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细 胞肺癌。该药品的研制开发无疑将为临床疾病患者提供一种更安全、有效、方便的治疗药 物，上市后必将产生良好的社会效益和经济效益。其化学名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧 基-6-( 3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，化学结构如下：
[0004]吉非替尼的制备方法分别在CN 1850807 A(公开日：2006-10-25)中有报道，其化 学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，结构式如下：
[0006]专利CN 1850807 A(公开日：2006-10-25)
[0007] 专利CN 1850807 A(公开日：2006-10-25)公开的制备方法：
[0009] 专利CN 1850807 A(公开日：2006-10-25)公开的制备方法起始原料1的成本较高； 化合物3制备化合物4反应需要脱苄基进行高压加氢反应，对反应设备要求较高。
[0010] 专利CN 101463012 A(公开日：2009-6-24)公开的制备方法如下：
[0012] 专利CN 101463012 A(公开日：2009-6-24)公开的制备方法，反应步骤过多；制备 化合物2时采用DMS0回流，在此体系中容易发生爆炸，并且反应温度为高温对设备要求高， 不适用于生产。
[0013] 专利W02008125867A2(公开日：2008-10-23)公开的路线如下：
[0015] 注:x = ci，Br，I
[0016] 专利W02008125867A2(公开日：2008-10-23)公开的路线，首先，反应步骤过多；制 备化合物5反应温度为170-180°C，对设备要求高；另外，许多步骤使用大量水做后处理，大 量的废水不利于环保。
[0017] 考虑到吉非替尼良好的社会效益和经济效益以及反应收率、工业化条件和环保政 策，本发明开发出一种能够安全且容易控制的化合物ΠΙ的制备方法
【发明内容】
[0018] 本发明的目的是针对现有方法难以实现规模化生产的缺点，在通过大量实验的基 础上，提供一种能有效的避免使用剧毒化学试剂、反应条件温和、可控性强、反应步骤较短、 收率较高、成本较低、环境污染小、适合工业化生产的制备吉非替尼的方法。所采取的技术 方案如下：
[0019] 本发明提供了一种吉非替尼(式III)的制备方法，该方法是先将化合物I经过酯交 换得化合物II，再将化合物II与N-(3_氯丙基)吗啉缩合反应得到化合物III，其反应路线如 下：
〇.
[0021]优选地，化合物I和化合物II的反应体系甲醇、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠、温度为 40-50。。。
[0022]优选地，化合物II与N-(3_氯丙基）吗啉缩合反应，反应溶剂为甲醇、乙醇或两者混 合极性溶剂。
[0023]优选地，化合物II与N-(3-氯丙基)吗啉缩合反应温度为80-90°C。
[0024] 所述方法的步骤如下：
[0025] 1)4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇的制备:在反应容器中加入甲醇 后搅拌，再分别加入4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐、碳酸钾， 将温度升至40°C~50°C，反应8~10小时，停止反应。减压蒸馏，获得4-(3-氯-4-氟苯氨基)- 7-甲氧基喹唑啉-6-醇；
[0026] 2)吉非替尼粗品的制备:将N-(3_氯丙基）吗啉和DMF加入到步骤1)所得的反应物 中，将温度升高至70°C~100°C反应6-8小时，停止反应，降低温度后过滤，滤液减压蒸馏后， 滴加纯净水，再搅拌过滤后获得粗品；
[0027] 3)吉非替尼粗品的精制:将步骤1)所得的粗品加入到甲醇中，搅拌回流至全部溶 解后，降温析出晶体，过滤后再将滤饼进行干燥。
[0028] 优选地，步骤1)所述4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐 和碳酸钾，二者的比例为4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐:碳酸 钾=1.4-1.5:1。
[0029 ]优选地，步骤2)所述N- (3-氯丙基)吗啉的添加量，与化合物II的摩尔比为:化合物 II :N-(3-氯丙基)吗啉=1:1 · 1-1 · 3,反应温度为80-90°C。
[0030] 优选地，步骤3)所述将步骤1)所得的粗品加入到甲醇，是按照粗品质量：甲醇体积 =1:20的比例进行添加;所述析出晶体，时间为3h;所述干燥，是真空干燥1 Oh。
[0031] 所述方法的具体步骤如下：
[0032] 1)4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇的制备:在10L反应瓶中加入5L甲 醇，搅拌，分别加入l〇〇〇g 4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯盐酸盐和 694g碳酸钾，加完升温至40°C~50°C，反应8~10小时，停止反应，减压蒸馏后得到4-( 3-氯-4_氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇；
[0033] 2)吉非替尼粗品的制备：向步骤1)所得的反应物中加入493g的N-(3-氯丙基）吗 啉，4L的DMF，升温至80°C~90°C反应6-8小时，停止反应，降低反应液温度后过滤，滤液减压 蒸馏，完成后滴加10L纯化水，加完搅拌1小时后过滤，得到粗品；
[0034] 3)吉非替尼粗品的精制:将步骤2)得到的900g粗品加入到18L甲醇中，搅拌回流至 全部溶解，降温析出晶体3h，过滤，真空干燥滤饼10h后获得精品。
[0035]本发明的合成路线如下式所示：
[0037]以下通过对比优化进一步说明本发明的有益效果：
[0038] 一、合成路线一对比
[0039] 专利CN 1850807 A(公开日：2006-10-25)公开的制备方法：
该制备方法起始原料1的成本较高;化合物3制备化合物4反应需要脱苄基进行高压加氢反 应，对反应设备要求较高，并且具有一定危险性。
[0041]本发明中合成路线优势如下:相较此方法路线，本路线较短;本发明也避免了危险 的高压加氢反应，更适用于生产。
[0042] 二、合成路线二对比
[0043]专利CN 101463012 A(公开日：2009-6-24)的路线如下：
[0045] 专利CN 101463012 A(公开日：2009-6-24)公开的制备方法，反应步骤过多；制备 化合物2时采用DMS0回流，在此体系中容易发生爆炸，并且反应温度为高温（189°C)对设备 要求高，不适用于生产。
[0046]本发明避免了高温反应、反应条件温和、可控性强、并且反应步骤较短、收率较高、 成本较低、环境污染小、适合工业化生产。
[0047] 三、合成路线三对比
[0048] 专利W02008125867A2(公开日：2008-10-23)公开的路线如下：
[0050]注:x = ci，Br，I
[0051 ] 专利W02008125867A2(公开日：2008-10-23)公开的路线，