一种抗癌化合物fu-o-g药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗癌化合物FU-0-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 抗癌化合物FU-0-G药物是以抗代谢物而起作用，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶 脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA 的合成。氟尿嘧啶同样可以干扰RNA的合成.静脉用药后，氟尿嘧啶广泛分布于体液中，并在 4小时内从血中消失。它在被转换成核苷酸后。被活跃分裂的组织及肿瘤所优先摄取，氟尿 嘧啶容易进入脑脊液中。约20%以原型从尿排泄，其余大部分在肝中由一般对尿嘧啶代谢 的机制所代谢。在体内先经过一系列反应变成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，然后发挥效应(影响 DNA合成）；尚能在体内转化为氟尿嘧啶核苷掺入RNA，从而干扰蛋白质合成。主要作用在S 期，但对其他各期细胞也有一定作用。易透过血脑屏障，易进入脑组织及肿瘤转移灶。约 10 %~30 %原型由尿中排出，约60 %~80%在肝内灭活变为C02和尿素，分别由呼吸道和尿 排出。2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮作为抗癌化合物FU-0-G药物中间体，其合成方法优劣对 于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种抗癌化合物FU-0-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧 啶-4-酮的合成方法，包括如下步骤：（i)在安装有分水器的反应容器中加入环己烷130ml， 苯甲醇（3)0.62mol，固体亚硫酸钠0· 13mol，控制搅拌速度150-180rpm，升高溶液温度60- 65°C，加热3-4h，然后降低溶液温度至40-45°C，加入2，5-二氨基嘧啶-4-酮（2)0.71 - 0.73mol，继续回流反应5-6h，冷却后加入氯化钠溶液300ml，分出水层，有机层用乙腈提 取，合并水层，低压蒸馏直到溶液澄清，降低溶液温度至15--20°C，加入草酸调节溶液pH为 1 一2,析出固体，过滤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮（1);其中， 步骤（i)所述的环己烷质量分数为70-75%，步骤（i)所述的氯化钠溶液质量分数为10- 15%，步骤（i)所述的乙腈质量分数为60-65%，步骤（i)所述的低压蒸馏所处压力为65- 68kPa，步骤(i)所述的草酸质量分数为25-28%，步骤（i)所述的硝基甲烷质量分数为90- 95%〇
[0004] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0006] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0007] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0008] -种抗癌化合物FU-0-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法
[0009] 实例 1:
[0010] 在安装有分水器的反应容器中加入质量分数为70%环己烷130ml，苯甲醇（3) 0.62mol，固体亚硫酸钠0.13mol，控制搅拌速度150rpm，升高溶液温度60°C，加热3h，然后降 低溶液温度至40°C，加入2，5-二氨基嘧啶-4-酮（2)0.71mol，继续回流反应5h，冷却后加入 质量分数为10%氯化钠溶液300ml，分出水层，有机层用质量分数为60%乙腈提取，合并水 层，65kPa低压蒸馏直到溶液澄清，降低溶液温度至15°C，加入质量分数为25%草酸调节溶 液pH为1，析出固体，过滤，在质量分数为90 %硝基甲烷中重结晶，得晶体2-苄氧基-5-氨基 嘧啶-4-酮111 · 85g，收率82 %。
[0011] 实例2:
[0012]在安装有分水器的反应容器中加入质量分数为72%环己烷130ml，苯甲醇（3) 0.62mol，固体亚硫酸钠0.13mol，控制搅拌速度160rpm，升高溶液温度62°C，加热3h，然后降 低溶液温度至42°C，加入2，5-二氨基嘧啶-4-酮（2)0.72mol，继续回流反应5h，冷却后加入 质量分数为12%氯化钠溶液300ml，分出水层，有机层用质量分数为62%乙腈提取，合并水 层，66kPa低压蒸馏直到溶液澄清，降低溶液温度至17°C，加入质量分数为27 %草酸调节溶 液pH为1，析出固体，过滤，在质量分数为92 %硝基甲烷中重结晶，得晶体2-苄氧基-5-氨基 嘧啶-4-酮117 · 30g，收率86 %。
[0013]实例3:
[0014]在安装有分水器的反应容器中加入质量分数为75%环己烷130ml，苯甲醇（3) 0.62mol，固体亚硫酸钠0.13mol，控制搅拌速度180rpm，升高溶液温度65°C，加热4h，然后降 低溶液温度至45°C，加入2，5-二氨基嘧啶-4-酮（2)0.73mol，继续回流反应6h，冷却后加入 质量分数为15%氯化钠溶液300ml，分出水层，有机层用质量分数为65%乙腈提取，合并水 层，68kPa低压蒸馏直到溶液澄清，降低溶液温度至20°C，加入质量分数为28%草酸调节溶 液pH为2，析出固体，过滤，在质量分数为95 %硝基甲烷中重结晶，得晶体2-苄氧基-5-氨基 嘧啶-4-酮124.12g，收率91 %。
【主权项】
1. 一种抗癌化合物FU-0-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法，其特征 在于，包括如下步骤：（i)在安装有分水器的反应容器中加入环己烷130ml，苯甲醇（3) 0.62mol，固体亚硫酸钠0.13mol，控制搅拌速度150-180rpm，升高溶液温度60-65°C，加热 3-4h，然后降低溶液温度至40-45°C，加入2，5-二氨基嘧啶-4-酮(2)0.71-0.73mol，继续 回流反应5-6h，冷却后加入氯化钠溶液300ml，分出水层，有机层用乙腈提取，合并水层，低 压蒸馏直到溶液澄清，降低溶液温度至15--20°C，加入草酸调节溶液pH为1 一2,析出固体， 过滤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮（1);其中，步骤(i)所述的 环己烷质量分数为70-75%，步骤（i)所述的氯化钠溶液质量分数为10-15%，步骤（i)所 述的乙腈质量分数为60-65%。2. 根据权利要求1所述一种抗癌化合物FU-0-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的低压蒸馏所处压力为65-68kPa。3. 根据权利要求1所述一种抗癌化合物FU-0-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的草酸质量分数为25-28%。4. 根据权利要求1所述一种抗癌化合物FU-0-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种抗癌化合物FU-O-G药物中间体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在安装有分水器的反应容器中加入环己烷130ml,苯甲醇0.62mol,固体亚硫酸钠0.13mol,控制搅拌速度150—180rpm,升高溶液温度60--65℃，加热3—4h,然后降低溶液温度至40--45℃，加入2,5-二氨基嘧啶-4-酮0.71—0.73mol，继续回流反应5—6h,冷却后加入氯化钠溶液300ml,分出水层，有机层用乙腈提取，合并水层，低压蒸馏直到溶液澄清，降低溶液温度至15--20℃，加入草酸调节溶液pH为1—2，析出固体，过滤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体2-苄氧基-5-氨基嘧啶-4-酮。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D239/48, C07D239/52
【公开号】CN105503740
【申请号】CN201510992118
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月24日