5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成药物技术领域，特别涉及5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物 及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 激酶是细胞信号转导通路的主要组件，激酶活性异常通常也会导致细胞信号异 常，从而导致包括癌症、自身免疫性疾病、糖尿病、炎症等在内的多种疾病的发生。鉴于此， 激酶作为一类最重要的疾病治疗靶点，已成为当前研究的热点。
[0003] 作为激酶家族的重要一员，脾酿氨酸激酶（spleen tyrosine kinase, Syk)是一种 非受体型蛋白酪氨酸激酶，Syk蛋白由N端的2个串联Src同源结构域2 (SH2)和C端1个 激酶结构域组成。Syk表达于所有造血系统细胞，其中B细胞高水平表达，T细胞、血小板和 骨髓细胞表达水平较低。Syk功能最早在B细胞受体信号转导过程中被观察到，Syk对祖B 细胞发育为前B细胞非常重要，可促使未成熟B细胞进入脾白髓，Syk缺陷可导致成熟B细 胞的完全缺失。研究表明，Syk活性异常与肿瘤、自身免疫型疾病、炎症等密切相关，已被列 为这些疾病的重要治疗靶标。
[0004] 另一种激酶家族成员，粘附斑激酶（focal adhesion kinase, FAK)也是一种非受 体蛋白酪氨酸激酶。FAK参与了多条细胞信号通路，它是胞内外信号转导的中枢。它可以整 合来自胞外的营养、压力、细胞粘着等方面的信号，调节下游分子的活性，控制细胞的代谢、 增殖，甚至是细胞的命运。研究表明FAK可以调控细胞的生长、锚定、迁移、恶变和凋亡等过 程。FAK在卵巢癌、甲状腺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤中的蛋白水平均处于高表达或过 度活化状态，其高表达在细胞之间及细胞与细胞外基质黏附侵袭中起重要作用，同时与肿 瘤细胞生存、周期调控、增殖、凋亡、迁移及肿瘤转移等有密切关系。FAK也被列为重要的肿 瘤治疗靶标。
[0005] 传统针对激酶的药物研发主要关注针对单个激酶的高选择性的激酶抑制剂。但对 于肿瘤、自身免疫性疾病等这类复杂疾病，同时靶向多个激酶（例如SYK和FAK)的多靶点 药物可能在疗效、避免复发等方面具有更大的优势。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的第一个技术问题是提供了一种5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍 生物，其结构式如式I所示：
[0007]
[0008] 其中，Rl为取代或未取代的C4~C8的环烷基、Cl~C8的 烷基、取代或未取代的C6~C14芳基、取代或未取代的芳烷基、
所述取代的C4~C8环烷基的取代基 为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的C6~C14芳基的 取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的氨酰基、卤素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷 基或Cl~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基、 Cl~C4的烷氧基、卤素取代的Cl~C4的烷基或Cl~C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、 Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基或卤素取代的Cl~C4的烷基；
[0009] R2为取代或未取代的C6~C14芳基或取代或未取代的5~14元杂芳基；所述取 代的C6~C14芳基或5~14元杂芳基的取代基为-H、卤素、Cl~C4的烷基、Cl~C4的 烷氧基、取代或未取代的氨酰基或取代或未取代的5~10元杂环烷基；所述取代的氨酰基 的取代基为Cl~C4的烷基取代的5~10元杂环烷基，所述的杂原子为N、S或0,杂原子 个数为1~3个；所述取代的5~10元杂环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、Cl~C4的烷 基、Cl~C4的烷氧基、Cl~C4的烷基取代的羰基或卤素取代的Cl~C4的烷基，所述的杂 原子为N、S或0,杂原子个数为1~3个。
[0010] 优选的，
[0011] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H、 Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基；
[0012] R2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的6元杂芳基；所述取代的苯基或6元 杂芳基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基、取代或未取代的氨 酰基或取代或未取代的6元杂环烷基；所述取代的氨酰基的取代基为
所述取 代的6元杂环烷基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基、
或卤素取代的Cl~C4的烷基,所述的杂原子为N、S或0,杂原子个数为1~3个。
[0013] 进一步优选的，
[0014] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H或 Cl~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、Cl~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-Η、-F、-Cl、-Br 或甲基；
[0015] R2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基；所述取代的苯基或吡啶基 的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、甲基、甲氧基、
或取代或未取代的6元杂环烷基； 所述取代的6元杂环烷基的取代基为Cl~C4的烷基或·所述的杂原子为N、S或0， 杂原子个数为1~3个。
[0016] 更进一步优选的，
[0017] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br ;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基；
[0018] R2为取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基；所述取代的苯基或吡啶基 的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、甲基、甲氧基、
[0019] 更进一步优选的，
[0020] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H或 甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的卞基的取
[0025] 作为本发明的优选方案，上述5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物中，当R2为
[0027] Rl为取代或未取代的C4~C8的环烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~ C14芳基、取代或未取代的芳烷基、 所述取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或Cl~C4的 烷氧基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、Cl~C4的氨酰基、卤 素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基 为-H、卤素、-NH2、-N02、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基、卤素取代的Cl~C4的烷基或 Cl~C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基或卤素取代的 Cl~C4的烷基。
[0028] 优选的，
[0029] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
>所述取代的环己基的取代基为-H、 Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基。
[0030] 进一步优选的，
[0031] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H或 Cl~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、Cl~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-Η、-F、-Cl、-Br 或甲基。
[0032] 更进一步优选的，
[0033] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H、甲 ， · . V y 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br ;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
[0034] 更进一步优选的，Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取 代的卞基
所述取代的环己基的取 代基为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代 的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br ;R3为-H或甲基。
[0035] 最优选的，
[0036] Rl 为
[0037] 作为本发明的优选方案，上述5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物中，当R2为
时，结构如式III所示：
[0038]
[0039] Rl为取代或未取代的C4~C8的环烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~ C14芳基、取代或未取代的芳烷3
所述取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或Cl~C4的 烷氧基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、Cl~C4的氨酰基、卤 素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基 为-H、卤素、-NH2、-N02、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基、卤素取代的Cl~C4的烷基或 Cl~C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基或卤素取代的 Cl~C4的烷基。
[0040] 优选的，
[0041] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H、 Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基。
[0042] 进一步优选的，
[0043] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H或 Cl~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、Cl~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-Η、-F、-Cl、-Br 或甲基。
[0044] 更进一步优选的，
[0045] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br ;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
[0046] 更进一步优选的，Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取 代的卞基、
所述取代的环己基的取 代基为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代 的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br ;R3为-H或甲基。
[0047] 最优选的，
[0048] Rl 为
[0049] 作为本发明的优选方案，上述5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物之功中，当R2为
吋，结构如式IV所示：
[0050]
[0051] Rl为取代或未取代的C4~C8的环烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~ C14芳基、取代或未取代的芳烷基
所述取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或Cl~C4的 烷氧基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、Cl~C4的氨酰基、卤 素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基 为-H、卤素、-NH2、-N02、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基、卤素取代的Cl~C4的烷基或 Cl~C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基或卤素取代的 Cl~C4的烷基。
[0052] 优选的，
[0053] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H、 Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基。
[0054] 进一步优选的，
[0055] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H或 5 Cl~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、Cl~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-Η、-F、-Cl、-Br 或甲基。
[0056] 更进一步优选的，
[0057] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br ;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
[0058] 更进一步优选的，Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取 代的卞基、
所述取代的环己基的取 代基为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代 的卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br ;R3为-H或甲基。
[0060] 作为本发明的优选方案，上述5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物中，当R2为
[0062] Rl为取代或未取代的C4~C8的环烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~ C14芳基、取代或未取代的芳烷基、
所述取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或Cl~C4的 烷氧基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、Cl~C4的氨酰基、卤 素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基 为-H、卤素、-NH2、-N02、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基、卤素取代的Cl~C4的烷基或 Cl~C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基或卤素取代的 Cl~C4的烷基。
[0063] 优选的，
[0064] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H、 Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基。
[0065] 进一步优选的，
[0066] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H或 Cl~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、Cl~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-Η、-F、-Cl、-Br 或甲基。
[0067] 更进一步优选的，
[0068] Rl为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的环己基的取代基为-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-Cl或-Br ;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
[0069] 更进一步优选的，Rl为取代或未取代的环己基、取代或未