的环己基的取代基为-H或 C1~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、C1~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、歼述取代的环己基的取代基为-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代 的卞基、所述取代的环己基的取代基 为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的卞 基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H或甲基； 最优选的， R1为8.根据权利要求1所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：当R2为，结构如式VII所示：R1为取代或未取代的C4~C8的环烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~C14芳基、取代或未取代的芳烷基 所述 取代的W~C8环烷基的取代3S/X/ -n、凶系、衝2、11~n〇、」>兀35现A烧氧 基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、ci~C4的氨酰基、卤素取代 的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、 卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、卤素取代的C1~C4的烷基或C1~ C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基或卤素取代的C1~ C4的烷基； 优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、(所述取代的环己基的取代基为-H、 ; C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基； 进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或 C1~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、C1~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代 的卞3：>所述取代的环己基的取代基 为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的卞 基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H或甲基； R1为9.根据权利要求1所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：当R2为时，结构如式VIII所示：R1为取代或未取代的C4~C8的环烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~C14 芳基、取代或未取代的芳烷；所述 取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或Cl~C4的烷氧 基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的氨酰基、卤素取代 的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、 卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、卤素取代的C1~C4的烷基或C1~ C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基或卤素取代的C1~ C4的烷基； 优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、 所述取代的环己基的取代基为-H、 C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基； 进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或 C1~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、C1~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的，R1为SV件成去SV件的孫R某、SV件成去SV.代的苯基、取代或未取代的卞基、 所述取代的环己基的取代基为-H、甲 > 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代 的卞基、 听述取代的环己基的取代基 为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的卞 基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H或甲基； 最优选的， R1为10.根据权利要求1所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：当R2为xUX R1为取代或未取代的C4~C8的环烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~C14 芳基、取代或未取代的芳烷基、所述 取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧 基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的氨酰基、卤素取代 的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、 卤素、-NH2、-N02、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基、卤素取代的Cl~C4的烷基或Cl~ C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基或卤素取代的C1~ C4的烷基； 优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、 C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基； 进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或 C1~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、C1~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基；更；at一口I 未取代的苯基、取代或未取代 的卞基. 所述取代的环己基的取代基 为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的卞 基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H或甲基； 最优选的， R1为11.根据权利要求1所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特征在于：当R2为成1 R1为取代或未取代的C4~C8的环烷基、C1~C8的烷基、取代或未取代的C6~C14 芳基、取代或未取代的芳烷基、所述 取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧 基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的氨酰基、卤素取代 的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、 卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、卤素取代的C1~C4的烷基或C1~ C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基或卤素取代的C1~ C4的烷基； 优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、 所述取代的环己基的取代基为-H、 Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、卤素取代的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基为-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；R3为-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基； 进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、所述取代的环己基的取代基为-H或 C1~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、C1~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、C1~C4的烷基或-0CF3 ;R3 为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的， R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、听述取代的环己基的取代基为-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H、-F、-Cl、-Br或甲基； 更进一步优选的，R1为取代或未取代的环己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代 的卞基、所述取代的环己基的取代基 为-H或甲基；所述取代的苯基的取代基为-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的卞 基的取代基为-H、-F、-C1或-Br;R3为-H或甲基； 最优选的， R1为12. 根据权利要求1~11任一项所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物，其特 征在于：包括以下化合物：5_氟-N4-(2-甲基环己胺）-N2-(3, 4, 5-三甲氧基苯胺）嘧 啶-2, 4-二胺、N6- (5-氟-2- (3, 4, 5-三甲氧基苯胺）嘧啶-4-基）-2-甲基喹啉-4, 6-二胺、 N4- (4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-5-氟-N2- (3, 4, 5-三甲氧基苯胺）嘧啶-2, 4-二胺、5-氨 基-6- (5-氟-2- (3, 4, 5-三甲氧基苯胺）嘧啶-4-氨基）-3, 4-二氢喹啉酮、N4- (3, 4-二氟 苯基）-5-氟-N2- (3, 4, 5-三甲氧基苯基）嘧啶-2, 4-二胺、4-氯-2- (5-氟-2- (3, 4, 5-三 甲氧基苯胺）嘧啶-4-氨基）苯甲酰胺、5-(5_氟_2_(3, 4, 5-三甲氧基苯胺）嘧啶-4-氨 基）-lH-苯并咪唑酮、3-(5_氟_2_(3, 4, 5-三甲氧基苯胺）嘧啶-4-氨基）苯甲酰 胺、4-氯-2-(5-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯胺基）嘧啶-4-氨基）苯甲酰胺、 N6-(5-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯胺基）嘧啶-4-基）-2_甲基喹啉-4, 6-二胺、 3-(5-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基）苯胺基）嘧啶-4-氨基）苯甲酰胺。13. 权利要求1~12任一项所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物的制备方法，其 特征在于：合成路线如下所示： 12 J a、 2, 4-二氯-5-氟嘧啶（1)与不同取代的脂肪胺或者芳香胺^在弱碱性 催化剂的催化下反应得到化合物（2); 其中，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲苯、甲苯、乙腈中的任意一种，催化剂 为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺中的任意 一种；反应温度为〇°C~120°C;反应时间为0. 5~12h; b、 将化合物（2)与不同取代的芳香胺（H2N-R2)在酸或者碱催化下，反应得到化合物 (3)； 其中，酸为浓盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的任意一种；碱为N，N-二异丙基 乙胺、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种；溶剂为四氢呋喃、丙酮、 丁酮、异丙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环中的任意一种；反应温度为45 °C~ 125°C;反应时间为6h~16h; R1为取代或未取代的C4~C8的环烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~C14 芳基、取代或未取代的芳烷基、= 所述 取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧 基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的氨酰基、卤素取代 的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、 卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、卤素取代的C1~C4的烷基或C1~ C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基或卤素取代的C1~ C4的烷基； R2为取代或未取代的C6~C14芳基或取代或未取代的5~14元杂芳基；所述取代的C6~C14芳基或5~14元杂芳基的取代基为-H、卤素、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧 基、取代或未取代的氨酰基或取代或未取代的5~10元杂环烷基；所述取代的氨酰基的取 代基为C1~C4的烷基取代的5~10元杂环烷基，所述的杂原子为N、S或0,杂原子个数 为1~3个；所述取代的5~10元杂环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、 C1~C4的烷氧基、C1~C4的烷基取代的羰基或卤素取代的C1~C4的烷基，所述的杂原 子为N、S或0,杂原子个数为1~3个。14. 制备权利要求1~12任一项所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物时所用的 中间体，结构式如XI所示：R1为取代或未取代的C4~C8的环烷基、C1~C8的烷基、取代或未取代的C6~C14 芳基、取代或未取代的芳烷基、所述 取代的C4~C8环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧 基；所述取代的C6~C14芳基的取代基为-H、卤素、-NH2、-N02、C1~C4的氨酰基、卤素取代 的C1~C4的烷基、C1~C4的烷基或C1~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基为-H、 卤素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、卤素取代的C1~C4的烷基或C1~ C4的氨酰基；R3为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基或卤素取代的C1~ C4的烷基。15. 制备权利要求1或2任一项所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物时所用的中 间体，结构如XII所示：R2为取代或未取代的C6~C14芳基或取代或未取代的5~14元杂芳基；所述取代的C6~C14芳基或5~14元杂芳基的取代基为-H、卤素、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧 基、取代或未取代的氨酰基或取代或未取代的5~10元杂环烷基；所述取代的氨酰基的取 代基为C1~C4的烷基取代的5~10元杂环烷基，所述的杂原子为N、S或0,杂原子个数 为1~3个；所述取代的5~10元杂环烷基的取代基为-H、卤素、-NH2、C1~C4的烷基、 C1~C4的烷氧基、C1~C4的烷基取代的羰基或卤素取代的C1~C4的烷基，所述的杂原 子为N、S或0,杂原子个数为1~3个。16. 权利要求1~12任一项所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物制备治疗肿瘤、 自身免疫性疾病或炎症药物中的用途。17. 药物组合物，由权利要求1~12任一项所述的5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物 添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
【专利摘要】本发明属于化学医药领域，具体涉及5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物，其结构如式I所示。本发明还提供了上述5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物的其制备方法及其在制备治疗肿瘤药物中的用途。本发明提供的合成路线较短，反应条件简单，产率高，易衍生，且本发明提供的一系列化合物具有较好的抗肿瘤活性和较低的毒性。本发明为制备抗肿瘤药物提供了新的选择。
【IPC分类】A61K31/506, C07D401/12, A61P37/02, A61K31/505, C07D239/48, C07D403/12, A61P35/00, C07D239/42, A61P29/00
【公开号】CN105017159
【申请号】CN201410174964
【发明人】杨胜勇, 魏于全
【申请人】四川大学
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年4月28日