用于治疗病毒感染和另外的疾病的酰氨基嘧啶衍生物的制作方法
【专利说明】用于治疗病毒感染和另外的疾病的酰氨基嘧啶衍生物
[0001] 本发明涉及酰氨基嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治 疗中的用途。
[0002] 本发明涉及酰氨基嘧啶衍生物在治疗病毒感染、免疫障碍、及癌症中或作为一种 疫苗佐剂的用途，由此干扰素的诱导是所希望的。在某种病毒感染的治疗中，可以给予干 扰素（IFN-1型）定期注射，针对丙型肝炎病毒（HCV)通常就是这样。对于更多信息见参 考文献弗里德（Fried)等人，聚乙二醇干扰素-α联合病毒唑治疗慢性丙型肝炎病毒感染 (Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection)， 《新英格兰医学期刊》（NEnglJMed) 2002 ;347 :975-82。可口服的小分子IFN诱导物提供了 降低的免疫原性以及给予便利性的潜在优势。因此，新颖的IFN诱导物是用于治疗病毒感 染的潜在有效的新类别药物。有关具有抗病毒效果的小分子IFN诱导物的文献的一个实 例，参见德克拉克，E. (De Clercq，E.);迪斯卡帕斯，J. (Descamps，J.);德索梅尔，P. (De Somer，P.)《科学》（Science) 1978, 200, 563-565。
[0003] 然而，对于新颖干扰素诱导剂存在一种强烈的需求，这些诱导剂与当前已知的化 合物相比具有改进的安全性特性。
[0004] 根据本发明提供了一种具有化学式（I)的化合物
[0005]
[0006] 或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中
[0007] Ria选自下组：氢、经取代的或未经取代的酰基、或酰氧基，
[0008] Rib选自下组：氢、经取代的或未经取代的酰基、或酰氧基，
[0009] 其条件是Ria和R 1B不都是氢，
[0010] 馬是c H烷基、C H烷氧基、芳基烷基或杂芳基烷基，其各自可任选地被一个或多个 取代基取代，这个或这些取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、二-(CV 6)烷基氨基、Cp6烷基 氨基、CV6烷基、c H烷氧基、c 3_6环烷基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、杂环、二环杂环、芳基、烯 基、炔基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、或腈，并且
[0011] 馬是Cp8烷基、或芳基烷基，其各自可任选地被一个或多个取代基取代，这个或这 些取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、Cp 6烷基、二-(c H)烷基氨基、Cp6烷基氨基、C H烷 氧基、c3_6环烷基、羧酸、芳香族的或脂肪族的羧酸酯、羧酸酰胺、杂环、芳基、烯基、炔基、芳 基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、或腈。
[0012] 在本发明的一个第一实施例中提供具有化学式（I)的化合物，其中Ria和/或R ib 是经取代的或未经取代的酰基，并且其中馬是C H烷基，优选-CH 3，并且馬是被烷基酯取代 的Cp8烷基。
[0013] 在本发明的一个第二实施例中提供具有化学式（I)的化合物，其中Ria和/或R ib 是异丁酰基并且其中馬是_CH 3，并且R3是庚-3-基异丁酸醋。
[0014] 处于任何立体化学形式的具有化学式（I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂 化物或多晶型物具有作为药物的活性，特别是作为干扰素的诱导剂的活性。
[0015] 因此，在一个另外的方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括具有 化学式（I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物连同一种或多种药 学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
[0016] 此外，根据本发明的具有化学式（I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶剂 化物或多晶型物，或者包括所述的具有化学式（I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、 溶剂化物或多晶型物的药物组合物可以用作药剂。
[0017] 本发明的另一个方面是：具有化学式（I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂 化物或多晶型物，或者包括所述具有化学式（I)的化合物或其一种药学上可接受的盐、溶 剂化物或多晶型物的所述药物组合物因而可以相应地用于治疗涉及干扰素的诱导的障碍。
[0018] 术语"烷基"是指包含指定数目碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃。
[0019] 术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘。
[0020] 术语"酰基"是指被定义为-(C = 0)R的基团，其中R是经取代的或未经取代的 烷基、环烷基、芳基、杂芳基。
[0021] 术语"酰氧基"是指被定义为-(C = 0)0R的基团，其中R是经取代的或未经取代 的烷基、环烷基、芳基、杂芳基。
[0022] 术语"烯基"是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如以上定义的 烷基。
[0023] 术语"炔基"是指由至少两个碳原子以及至少一个碳-碳三键组成的如以上定义 的烷基。
[0024] 术语"环烷基"是指包含指定数目碳原子的碳环。
[0025] 术语"烷氧基"是指单独键合至氧的烷基（碳和氢链）基团（例如甲氧基基团或 乙氧基基团）。
[0026] 术语"芳基"意指可任选地包括一个或两个选自N、O和S (特别是选自N和0)的 杂原子的芳香族环结构。所述芳香族环结构可以具有5、6或7个环原子。特别地，所述芳 香族环结构可以具有5或6个环原子。
[0027] 术语"二环杂环"意指一种芳香族环结构，如针对由两个稠合芳香族环构成的术语 "芳基"所定义的。每个环可任选地包括选自N、0和S(特别是选自N和0)的杂原子。
[0028] 术语"芳烷基"意指如针对可任选地被一个烷基基团取代的术语"芳基"所定义的 芳香族环结构。
[0029] 术语"杂芳烷基"意指如针对可任选地被一个烷基基团取代的术语"杂芳基"所定 义的芳香族环结构。
[0030] "杂环"是指饱和的或部分饱和的分子，并且包括乙醚、四氢呋喃、二噁烷或其他环 醚。包含氮的杂环包括例如氮杂环丁烷、吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、以及类似物。其他的杂 环包括例如硫代吗啉、间二氧杂环戊烷基以及环砜。
[0031] "杂芳基"基团是本质上为芳香族的杂环基团。这些是包含一个或多个选自N、0或 S的杂原子的单环、二环或多环。杂芳基基团可以是例如咪唑基、异噁唑基、呋喃基、噁唑基、 吡咯基、吡啶酮基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基……
[0032] 具有化学式（I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的 酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。合适的碱盐是由形成无毒盐的碱形成。
[0033] 本发明的化合物还可以按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语"溶剂化物"在此 使用以描述包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子（例如，乙醇） 的分子络合物。
[0034] 术语"多晶型物"是指本发明的化合物以多于一种的形式或晶体结构存在的能力。
[0035] 可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产物进行给予。可以通过例如沉淀、 结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法获得呈固体塞、粉剂或膜的这些化合物。它们 可以单独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组 合给予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品而给予。术 语"赋形剂"在此使用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选 择大体上取决于例如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因 素。
[0036] 可以将本发明的化合物或其任何亚组配制为用于给予目的的不同药物形式。作为 适当的组合物，可以提及通常用于全身性给予药物的所有组合物。为了制备本发明的药物 组合物，将一种有效量的特定化合物（任选地呈加成盐形式）作为活性成分与一种药学上 可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给予的所希望 的制剂的形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服、经直肠或经皮给予的 单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体 制剂（例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液）