专利名称：活性偶联剂用于氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法
技术领域：
本发明属于有机化学和药物化学领域，涉及一种氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法，特别是涉及采用活性偶联剂进行氟化嘧啶化合物N-4酰化和进一步烷氧羰酰化的方法，以及该方法在合成卡培他滨中的应用。
背景技术：
氟化嘧啶类药物是目前临床常用的抗肿瘤一线药物，在治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌及大肠癌等恶性肿瘤中起着极为重要的作用。卡培他滨(Capecitabine，3)为最新的氟化嘧啶氨基甲酸酯类药物，是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂， 化学名为5’ 一脱氧一 5—氟一 N4 — [(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，具有如下式所示的结构
权利要求
1.一种氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化的方法，其特征在于在非质子溶剂中，具有式(1) 所示结构的偶联剂与具有式(8)所示结构的氟化嘧啶化合物进行N - 4位酰化反应，得到具有式(10)所示结构的酰化产物，所述的酰化产物(10)不经分离直接与醇或酚反应，生成具有式(2)所示结构的N - 4位烷氧羰酰化反应产物
2.根据权利要求1所述的烷氧羰酰化的方法，其特征在于所述的偶联剂(1)为1，1-羰基二咪唑。
3.根据权利要求1所述的烷氧羰酰化的方法，其特征在于所述的氟化嘧啶化合物(8) 为2，，3，一二一 O —乙酰基一 5，一脱氧一 5 —氟胞嘧啶核苷、2，，3，一二一 O —( 二甲基叔丁基硅基)一 5’ 一脱氧一 5 —氟胞嘧啶核苷或2’，3’ 一异亚丙基一 5’ 一脱氧一 5 —氟胞嘧啶核苷。
4.根据权利要求1所述的烷氧羰酰化的方法，其特征在于所述的氟化嘧啶化合物(8) 与偶联剂(1)和醇或酚的摩尔比为1: 1.5 3. 0:1. 5 3. O。
5.根据权利要求1所述的烷氧羰酰化的方法，其特征在于所述的非质子溶剂选自芳香烃、卤代烃、脂肪族醚或极性非质子溶剂，或上述溶剂的混合物。
6.根据权利要求5所述的烷氧羰酰化的方法，其特征在于所述的芳香烃选自甲苯或二甲苯，卤代烃选自二氯甲烷、氯仿或二氯乙烧，脂肪族醚选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃或(1，4 一二氧六环，极性非质子溶剂选自二甲亚砜、N，N—二甲基甲酰胺或N，N—二甲基乙酰胺。
7.根据权利要求1所述的烷氧羰酰化的方法，其特征在于氟化嘧啶化合物(8)的N— 4位活性羰基引入以及烷氧羰酰化反应的反应温度在O 40°C，反应时间6 36小时。
8.一种卡培他滨的制备方法，包括以下步骤步骤1)在非质子溶剂中，将式(8)氟化嘧啶化合物与式(1)偶联剂进行酰化反应，在式 (8)化合物的N-4位引入活性羰基得到式(10)酰化产物，酰化产物(10)无需分离直接与正戊醇反应，进行N - 4位烷氧羰酰化反应制得式(2 - 1)化合物
9.根据权利要求8所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于所述的偶联剂式(1)为 1，1 一羰基二咪唑(1 — 1)。
10.根据权利要求8所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于所述的氟化嘧啶化合物 (8-1)为2，，3，一二一 O —乙酰基一 5，一脱氧一 5 —氟胞嘧啶核苷(8a)。
11.根据权利要求10所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于所述的步骤2)中，反应混合物在碱性条件下，一 30°C 30°C，进行脱除乙酰基反应。
12.根据权利要求10所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于所制得的卡培他滨粗品经重结晶方法进行纯化。
全文摘要
本发明公开了一种活性偶联剂用于氟化嘧啶化合物N－4位烷氧羰酰化的方法，以及该方法在合成卡培他滨中的应用。在非质子溶剂中，以式(1)结构的偶联剂与式(8)结构的氟化嘧啶化合物进行N－4位酰化反应，在N－4位引入活性羰基得到酰化产物，酰化产物无需分离直接与醇或酚反应，进行N－4位烷氧羰酰化反应，制得氟化嘧啶化合物烷氧羰酰化产物。所述的烷氧羰酰化方法可用于制备卡培他滨。本发明方法采用偶联剂和醇或酚对胞苷进行酰化和烷氧羰酰化，避免使用氯甲酸酯或光气类酰化剂，用于制备卡培他滨，原料稳定易得，产品纯度高，操作环境安全环保，易于工业化操作。
文档编号C07H1/00GK102219817SQ201110090028
公开日2011年10月19日 申请日期2011年4月12日 优先权日2011年4月12日
发明者吴书勇, 季锡平, 张兰平, 温树启, 王寅, 董玉萍 申请人:连云港杰瑞药业有限公司