α-卤代四酰基葡萄糖的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及作为医药合成中间体等有用的α -卤代四酰基葡萄糖的新制造方法。
【背景技术】
[0002] α - 代四酰基葡萄糖是向葡萄糖的羟基导入酰基、向葡萄糖的异头碳（anomeric carbon)上导入卤原子而得的化合物，其是可用作医药合成中间体的化合物。例如，其可以 用于合成I-W-D-吡喃葡萄糖基）-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]苯（即 坎格列净（canagliflozin)，其被用于治疗或预防糖尿病等）（参见专利文献1、2及3,及非 专利文献1)。
[0003] 在上述专利文献2中，作为关键中间体α -卤代四酰基葡萄糖的制造方法，记载了 下述由两步反应构成的方法，即，在碱的存在下使D-葡萄糖与酰化剂反应从而得到D-葡 萄糖的所有羟基均被酰基保护的衍生物，用卤素取代其异头碳上的羟基从而得到目标化合 物。
[0004] 此外，作为制造 α -卤代四酰基葡萄糖的其他方法，例如，报道了在碱的存在下使 糖与乙酰氯或乙酰溴反应从而制造 α-卤代四乙酰基糖的方法（参见非专利文献2)。但 是，上述方法过量（10当量以上）地使用酰卤及碱，作为工业制法而言不是足够高效的方 法。此外其还记载了在与苯甲酰氯的反应中，无法得到α-氯代四苯甲酰基糖，且该方法中 也不能将仲羟基特戊酰基（pivaloyl)化。
[0005] 此外，作为其他方法，报道了利用卤化锌和乙酰齒（acetyl halide)对葡萄糖（其 中，糖的异头位（anomeric position)的羟基被甲基保护，其他所有羟基被乙酰基保护）进 行处理从而制造 α-卤代四乙酰葡萄糖的方法（参见非专利文献3)。然而，在该方法中， 尽管使用了羟基全部被保护的糖作为原料化合物，但由于需要过量的乙酰卤，而且还使用 〇. 25当量的卤化锌等，所以并非工业上令人满意的方法。
[0006] 此外，作为其他方法，报道了将异头位的羟基被甲基或对甲氧基苯基保护、其他所 有羟基被苄基保护的糖与苯甲酰溴反应从而制造 α-溴代四苯甲酰基糖的方法（参见非专 利文献4)。然而，该制造方法中的原料为糖的醚保护体，如果从无保护的糖开始，该方法则 会经过多个工序。
[0007] 此外，作为其他方法，报道了使糖与酰卤在三氟甲磺酸铟（indium triflate)的 存在下反应从而得到α-卤代四酰基糖的方法（参见非专利文献5)。但是，该文献记载 了下述问题：三氟甲磺酸铟并非廉价且容易获得的路易斯酸，利用该方法时，对于要使用 作为路易斯酸发挥作用的金属卤化物（一般是氯化锌等）的场合，需要使用化学计量量 (stoichiometric amount)的路易斯酸。
[0008] 专利文献1 :国际公开第2005/012326号小册子
[0009] 专利文献2 :国际公开第2011/047113号小册子
[0010] 专利文献3 :国际公开第2012/140120号小册子
[0011]非专利文献 I :Knochel, P. et al.，"Stereoselective C-Glycosylation Reactions with Arylzinc Reagents'，，Organic Letters，2012 年，第 14 卷，第 6 期， p. 1480 ~1483
[0012] 非专利文献 2 :Tiwari, P. et al.，"Acylation of carbohydrates over A1203:preparation of partially and fully acylated carbohydrate derivatives and acetylated glycosyl chlorides"，Carbohydrate Research，2006 年，第 341 卷，p.339 ~ 350
[0013] 非专利文献 3 :Grynkiewicz, G. et al.，"Direct transformation of methyl glycopyranosides into corresponding Glycosyl Halides'，，Polish J. Chem.，1987 年， 第 61 卷，p. 149 ~153
[0014] 非专利文献4 :Polat，T. et al.，"Zinc triflate-benzoyl bromide:a versatile reagent for the conversion of ether into benzoate protecting groups and ether glycosides into glycosyl bromides"， Carbohydrate Research，2003 年，第 338 卷， p. 447 ~449
[0015] 非专利文献5 :Santosh, K. G. et al.，" Indium(III) triflate-mediated one-step preparation of Glycosyl halides from free sugars'，，Synthetic Communications, 2010 年，第 40 卷，p. 3378 ~3383
【发明内容】
[0016] 在以往的制造方法中，无法从廉价的葡萄糖通过1步导入根据目的所需的各种酰 基及卤原子来高效地制造 α -卤代四酰基葡萄糖（其为医药等的有用的中间体），在制造成 本方面存在问题。本发明的目的在于提供效率优异且适合于工业制造的α-卤代四酰基葡 萄糖的新制造方法。
[0017] 本申请的发明人经过深入研究，结果发现了下述方法，即，以无保护的D-葡萄糖 或低级烷基-D-葡萄糖苷作为起始原料，使其与由通式（IV)表示的羧酸衍生的反应性衍生 物和金属卤化物反应，由此通过一步以高收率制造通式（III)表示的α -卤代四酰基葡萄 糖的方法，从而完成了发明。
[0018]
[0019] (式（IV)中，R表示任选被取代的低级烷基或任选被取代的芳基。）
[0020]
[0021](式（III)中的符兮具W与上还相问的贫义。）
[0022] 根据本发明，得以针对廉价的无保护的D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷，通过 一步反应向其羟基和异头碳分别导入所期望的酰基和卤原子。因此，能够在工业上有利地 制造可用作医药等的中间体的α-卤代四酰基葡萄糖。由于本发明中所使用的羧酸的反应 性衍生物、金属卤化物等廉价且容易获得，并且其使用量也为化学计量量或催化量，所以在 工业上是有利的。
【具体实施方式】
[0023] 在本发明中，作为低级烷基，可举出碳原子数为1~6((； 6)的直链状及支链状的 烷基。具体而言，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。此外，这些基团分 别也可被任意取代基取代。
[0024] 作为低级烷氧基，可举出碳原子数为1~6(C16)的直链状及支链状的低级烷 基-〇-。具体而言，可举出甲氧基、乙氧基等，这些基团分别也可被任意取代基取代。
[0025] 作为齒原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
[0026] 作为芳基，可举出6~10元的芳香族碳环式基团。具体而言，可举出苯基、萘基， 优选为苯基。此外，这些基团分别也可被任意取代基取代。
[0027] 作为芳氧基，可举出6~10元的芳香族碳环式基团-0-。具体而言，可举出苯氧 基、萘氧基，优选为苯氧基。此外，这些基团分别也可被任意取代基取代。
[0028] 作为羧酸的反应性衍生物，例如可举出酸酐、活性酯、酰卤等。
[0029] 作为本发明的优选方案，可举出下文所述的用于制造通式（III)表示的α -卤代 四酰基葡萄糖的方法，其中：
[0030] (1)在式ΜΧ(式中，M表示碱金属，X表示卤原子）表示的金属卤化物、路易斯酸催 化剂及相转移催化剂的存在下，使D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷与由通式（IV)表示 的羧酸衍生的反应性衍生物反应；或
[0031] (2)在催化量的路易斯酸性金属卤化物的存在下，使D-葡萄糖或低级烷基-D-葡 萄糖苷与由通式（IV)表示的羧酸衍生的反应性衍生物反应，其中由式（IV)表示的羧酸衍 生的反应性衍生物使用通式（V)表示的酰卤。
[0032]
[0033] (式（III)中，R表示任选被取代的低级烷基或任选被取代的芳基，X表示卤原子。）
[0034]
[0035] (式（IV)中，R表示任选被取代的低级烷基或任选被取代的芳基。）
[0036]
[0037] (式（V)中，R表示任选被取代的低级烷基或任选被取代的芳基，X表示卤原子。）
[0038] 作为一个优选方案，可举出下文所述的用于制造 α -卤代四酰基葡萄糖（III)的 方法，其特征在于，使D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷与由羧酸（IV)衍生的反应性衍生 物在式MX (式中，M表示碱金属，X表示卤原子）表示的金属卤化物、路易斯酸催化剂及相转 移催化剂的存在下反应。根据该方案，由于能够将由羧酸（IV)衍生的反应性衍生物中的酰 基R-C ( = 0)-导入至糖的羟基、将金属卤化物MX的卤原子X导入至糖的异头碳，所以可任 意选择导入的酰基R-C ( = 0)-和卤原子X的组合。
[0039] 此外，作为另一优选方案，可举出下文所述的用于制造 α -卤代四酰基葡萄糖 (III)的方法，其特征在于，使D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷与由羧酸（IV)衍生的反 应性衍生物在催化量的路易斯酸性金属卤化物的存在下反应，作为由羧酸（IV)衍生的反 应性衍生物，使用通式（V)表示的酰卤。根据该方案，酰卤（V)的酰基R-C( = 0)-被导入 至糖的羟基，此外，酰卤的卤原子X被导入至糖的异头碳。该情况下，使用的金属卤化物作 为路易斯酸发挥作用，以催化量即可发挥充分的效果。
[0040]
[0041] (式（V)中，R表示任选被取代的低级烷基或任选被取代的芳基，X表示卤原子。）
[0042] 在本发明中，作为羧酸（IV)中的R表示的"任选被取代的低级烷基"中的低级烷 基，可举出碳原子数为1~6的直链状及支链状的低级烷基，特别优选为碳原子数为1~4 的低级烷基。具体而言，可举出甲基、乙基、异丙基、叔丁基等。
[0043] 作为R表示的"任选被取代的低级烷基"中的取代基，可举出选自卤原子（例如氟 原子、氯原子等）、烷氧基（例如甲氧基等）、芳氧基（例如苯氧基等）等中的、相同或不同 的1~3个基团。
[0044] 作为R表示的"任选被取代的低级烷基"，可举出甲基、氯甲基、二氯甲基、