由金属单氨基化物制备碱土金属络合的金属双氨基化物的制作方法
【专利说明】由金属单氨基化物制备碱土金属络合的金属双氨基化物
[0001] 本发明涉及一种由式（Π )的金属单氨基化物（metal monoamide)制备式（I)的 碱土金属络合的金属双氨基化物的方法。本发明还涉及一种制备式（II-AE)的碱土金属单 氨基化物的方法、式（II-AE-L)的新的不含LiCl的碱土金属单氨基化物以及这些碱土金属 单氨基化物用于使芳族化合物、杂芳族化合物、烯烃、炔烃和其他具有活化的C-H键的有机 化合物金属化的用途。
[0002]
[0003] 由于芳族和杂芳族分子的高的生物效能，其制备意义重大。因此，这些结构元素是 很多活性药物和农用化学品的成分。将芳族化合物、杂芳族化合物或活化的C-H键直接金 属化已成为用于使芳族化合物、杂芳族化合物和其他有机化合物官能化的极好的手段。
[0004] 为了这个目的，目前主要使用烷基锂和氨基化锂作为碱。
[0005] 作为替代方案，有效的碱已被开发用于使芳族化合物和杂芳族化合物金属化、特 别是镁化和锌化。氨基化锌或氨基化镁碱类（例如Mg-TMP和Zn-TMP(TMP = 2, 2, 6, 6-四 甲基哌啶基））与氯化锂（LiCl)络合而得的，如TMPMgCl · LiCl、TMPZnCl · LiCl、 TMP2Zn ^MgCl2 dLiCl，为通用的金属化试剂，如 WO 2010/092096 或 WO 2008/138946 中所 记载。其具有高动力学碱度，以及非常良好的化学选择性和区域选择性。此外，例如，氨基 化锌碱类可在保护气体下作为在THF(四氢呋喃）中的溶液存储数周，而不损失活性。
[0006] 对于碱的合成，通常将胺，如TMP用等摩尔量的丁基锂（BuLi)进行锂化。由于BuLi 的高成本，因此对于大量的工业合成而言氨基化锌碱类过于昂贵。因此仍迫切需要可替代 的、优选价格低廉的和/或更有利的得到金属氨基化物碱类的路线，特别是无需使用昂贵 的 BuLi。
[0007] 本发明主要涉及一种制备式（I)的碱土金属络合的金属双氨基化物或其互变异 构体的方法
[0008]
[0009] 其中，
[0010] AE为碱土金属、优选选自钙和镁；
[0011] M为选自元素周期表（PTE)第3、4、7、8、9、10、11、12、13族和镧系元素族的金属；
[0012] X为选自氟、氯、溴和碘的卤素原子；
[0013] n为〇至6的数；
[0014] q为1至6的数；
[0015] R1和R2各自独立地选自任选被1-2个R 3基团取代的（C ^C8)烷基；
[0016] 或者
[0017] R1和R2-起形成-(CH 2) 4_、- (CH2) 5_或-(CH2) 20 (CH2) 2-基团，其中这些基团各自 可任选地被1-4个R4基团取代；
[0018] R3独立地选自卤素 、（C ^C3)烷氧基、（C1-C3)卤代烷氧基；
[0019] R4独立地选自卤素、（C1-C3)烷基、（C1-C 3)烷氧基、（C1-C3)卤代烷氧基和（C2-C 4) -烷基氣基；
[0020] 所述方法通过使一种或多种式（II)的金属单氨基化物与一种或多种金属化的碱 土金属（即与一种或多种元素形式的碱土金属）、优选与金属镁和/或金属钙反应而实现
[0021]
[0022] 其中，M、AE、X、n、q、R1和R2各自定义如上，且m=q-l。
[0023] 在本发明的方法中通过元素碱土金属（AE)、优选金属镁和/或钙使金属（M)还原， 可无需使用昂贵的BuLi。
[0024] 本发明的方法优选通过添加一种或多种式（II)的金属单氨基化物来进行。为此， 优选地，首先加入金属化的碱土金属（AE)或金属化的碱土金属的混合物，然后将一种或多 种式（Π )的金属单氨基化物加入到所述碱土金属（混合物）中。
[0025] 由本发明方法获得的式（I)的AE-络合的金属双氨基化物特别适合于在温和条件 下进行金属化反应。因此，其特别适用于敏感的（杂）芳族化合物的转化，并且被敏感的官 能团如硝基、醛或F耐受，而对于对应的锂碱或镁碱而言往往并非如此。
[0026] TMPZnCl · LiCl已在文献中被记载为一种用于使敏感的（杂）芳族化合物在 约20 °C的温度下金属化的温和的碱（参见Org. Lett. 2009, 11(8)，1837-1840)。例如， 2-氯-3-硝基吡啶与（TMP)2Zn .2MgCl2，2LiCl的反应也记载于文献中（SMAngew.Chem. Int. Ed 2007, 46, 7685-7688)。Synthesis 2010、2670-2678 记载了使用金属氨基化物如 (TMP)2Mn ^MgCl2 MLiCl或（TMP)2Fe ^MgCl2 MLiCl进行官能化有机金属化合物的制备。
[0027] 术语"卤素"或"卤素原子"意指，例如氟、氯、溴或碘。当所述术语用于基团时，"卤 素"或"卤素原子"意指，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0028] 烷基意指直链、支化或环状的烃基。表述"（C1-C4)烷基"为，例如根据对碳原子所 述范围具有1-4个碳原子的烷基的简单表示法，并且包括，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙 基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基和环丁基基团。具有更大的指定的碳原子 范围的一般烷基，例如"（C 1-C6)烷基"相应地也包括直链、支化或环状的具有更大碳原子数 的烷基基团，即包括具有5和6个碳原子的烷基。
[0029] 除非另有说明，否则对于包括在复合基团中的烃基如烷基，优选具有较低的碳骨 架，例如具有1至6个碳原子或在不饱和基团的情况下具有2至6个碳原子。包括在复合基 团如烷氧基、卤代烷基等中的烷基意指，例如甲基、乙基、环丙基、正丙基或异丙基、环丁基、 正丁基、异丁基、叔丁基或2-丁基、戊基、己基（如环己基、正己基、异己基和1，3-二甲基丁 基）、庚基（如环庚基、正庚基、1-甲基己基和1，4-二甲基戊基）。
[0030] 优选的环状烷基基团优选地具有3至8个环碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基 或环己基。在任选取代的环状烷基的情况下，包括具有取代基的环状体系，所述取代基还包 括在环状烷基上具有双键（例如亚烷基如亚甲基）的取代基。
[0031] 在任选取代的环状烷基的情况下，还包括多环脂族体系，例如双环[1. 1.0] 丁 烧_1_基、双环[I. 1. 0] 丁烧_2_基、双环[2. 1. 0]戊烧-1-基、双环[2. 1. 0]戊烧_2_基、 双环[2. 1.0]戊烷-5-基、双环[2. 2. 1]庚烷-2-基（降冰片基）、金刚烷-1-基和金刚 烧_2_基。
[0032] 在任选取代的环状烷基的情况下，还包括螺环脂族体系，例如螺环[2. 2] 戊-1-基、螺环[2. 3]己基、螺环[2. 3]己基、3-螺环[2. 3]己基。
[0033] 芳基为优选具有6至14个、特别是6至10个环碳原子的单环、双环或多环芳族体 系，例如苯基、印?两基、奈基、恩基、非基等，优选苯基。
[0034] 当两个或多个基团形成一个或多个环时，这些环可为碳环、杂环、饱和的、部分饱 和的、不饱和的，例如还可为芳族的和任选被进一步取代的。稠环优选为5元环或6元环， 特别优选为苯并稠环。
[0035] 作为实例提到的取代基（"第一取代基水平"），如果它们包含烃部分，则其可任选 地被进一步取代（"第二取代基水平"），例如被如第一取代基水平所定义的取代基之一所 取代。相应的进一步的取代基水平是可能的。术语"取代的基团"优选包括仅一个或两个 取代基水平。
[0036] 用于所述取代基水平的优选的取代基为卤素、硝基、氰基、烷基、二烷基氨基、烷氧 基、芳基、芳氧基、苄基、节氧基、杂环基和二烷基甲娃烷基。
[0037] 优选的由多于一个取代基水平构成的取代基为烷氧基烷基如单烷氧基烷基或二 烷氧基烷基、烷氧基烷氧基如单烷氧基烷氧基或^烷氧基烷氧基、苄基、苯乙基、节氧基、齒 代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷氧基和卤代烷氧基烷基。
[0038] 在具有碳原子的基团的情况下，优选具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子、特 别是1或2个碳原子的那些。通常优选以下取代基：卤素，优选氟和氯；(C 1-C4)烷基，优选甲 基或乙基；（C1-C4) 代烷基，优选三氟甲基；（C1-C4)烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；(C1-C 4) 卤代烷氧基；硝基和氰基。在此，特别优选以下取代基：甲基、甲氧基、氟和氯。
[0039] 取代的氨基如单取代或二取代的氨基为来自被取代的氨基基团的基团，其为例如 被一个或两个相同或不同的来自烷基、烷氧基和芳基的基团N-取代；优选二烷基氨基和二 芳基氨基，如任选取代的N-烷基-N-芳基氨基和饱和的N-杂环基；优选具有1至4个碳原 子的烷基基团；芳基优选为苯基或取代的苯基。
[0040] 任选取代的苯基优选为未取代的或被相同或不同的来自以下的基团单取代 或多取代、优选最多达三取代的苯基：卤素、（C 1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、（C1-C 4)烷氧 基-(C1-C4)烷氧基、（C「C4)烷氧基-(C 1-C4)烷基、（C1-C4)卤代烷基、（C「C 4)卤代烷氧基、 氰基和硝基，例如邻-甲苯基、间-甲苯基和对-甲苯基、二甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基 和4_氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、2_、3_和4_二氣甲基-和二氣甲基苯基、 邻-甲氧基苯基、间-甲氧基苯基和对-甲氧基苯基。
[0041] 任选取代的杂环基优选为未取代的或被相同或不同的来自以下的基团单取代或 多取代、优选最多达三取代的杂环基：卤素、氰基、（C 1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、（C1-C 4)烷 氧基-(C1-C4)烷氧基、（c「c4)烷氧基-(C 1-C4)烷基、（c「c4)卤代烷基、（c「c4)卤代烷氧 基、硝基和氧代基（0X0)，特别是被以下基团单取代或多取代的杂环基：卤素、（C 1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、（C 1-C4)卤代烷基和氧代基，且最优选被一个或两个（C1-C4)烷基基团取代 的杂环基。
[0042] 卤代烷基为被相同或不同的卤素原子全部取代的烷基，即全卤代烷基如CC13、CF 3 或CF2