人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的制作方法
【专利说明】人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年3月13日提交的美国临时专利申请系列号61/780, 179的优先权， 其通过引用整体并入。
【背景技术】
[0002] 本公开内容一般地涉及用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV)感染的化合物、组合物和 方法。本公开内容提供了新颖的HIV抑制剂、含有这样的化合物的药物组合物、和在HIV感 染的治疗中使用这些化合物的方法。
[0003] 人免疫缺陷病毒（HIV)已被鉴定为引起获得性免疫缺陷综合征（AIDS)的病原，所 述AIDS是一种致命性疾病，其特征是免疫系统的破坏和不能抵抗危及生命的机会性感染。 最近的统计指示，全球多达3330万人感染该病毒（对于Global AIDS Epidemic 2010的 UNAIDS Report)。除了大量已被感染的个体外，该病毒继续播散。1998年的估计指出，仅该 年就有接近600万新感染者。在该年，有大约250万例死亡与HIV和AIDS有关。
[0004] 目前有许多抗病毒药物可用来抵抗感染。基于这些药物靶向的病毒蛋白和它们的 作用模式，可以将这些药物分类。具体而言，沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、阿扎 那韦、达芦那韦、氨普那韦、呋山那韦、洛匹那韦和替拉那韦是HIV表达的天冬氨酰蛋白酶 的竞争性抑制剂。齐多夫定、去轻肌苷、司他夫定、拉米夫定、扎西他滨、恩曲他滨、替诺福韦 和阿巴卡韦是核苷（酸）逆转录酶抑制剂，它们作为底物模仿物以停止病毒cDNA合成。非 核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑和依曲韦林通过非竞争性的（或无竞 争性的）机制抑制病毒cDNA的合成。恩夫韦肽和马拉韦罗抑制病毒进入宿主细胞。还已 经批准HIV整合酶抑制剂拉替拉韦（MK-0518，Isentress?)用于有治疗经历的患者，显然， 这类抑制剂作为含有不同种类的HIV抑制剂的组合方案的组成部分是非常有效的。
[0005] 单独使用的这些药物可有效地减少病毒复制：但是，该效果只是暂时的，因为病 毒容易产生对所有已知的用作单一疗法的药剂的耐药性。另一方面，已经在许多患者中证 实联合治疗非常有效地减少病毒和抑制耐药性产生。在广泛可得到联合治疗的美国，HIV 相关的死亡的数量已经急剧下降（Palella, F. J. ; Delany, K. M. ; Moorman, A. C.; Loveless, M. 0. ; Furher，J. ; Satten，G. A. ; Aschman，D. J. ; Holmberg，S. D.N. Engl.J.Med.1998,338,853-860) 〇
[0006] 不幸的是，并不是所有的患者都具有响应性，并且这种治疗对大量的患者无效。事 实上，初步研究提示，抑制组合中的至少一种药物最终对大约30-50%的患者无效。在大多 数情况下，治疗无效由病毒耐药性的产生造成。病毒耐药性又由感染过程中HIV-1的复制 速率以及与病毒聚合酶有关的相对较高病毒突变率和HIV感染的个体不能坚持施用他们 的处方药物造成。显然，需要新抗病毒剂，优选地其具有针对病毒的活性，所述病毒已经耐 受目前批准的药物。其它重要的因素包括改善的安全性和比许多目前批准的药物更方便的 定量施用方案。
[0007] 已经公开了抑制HIV复制的化合物。参见W02007131350、W02009062285、 W02009062288、 W02009062289、 W02009062308、 W02010130034、 W02010130842、 TO2011015641、TO2011076765、TO2012003497、TO2012003498、TO2012033735、TO2012065963 和 TO2012066442。
[0008] 本发明提供了技术优点，例如，所述化合物是新的且可用于治疗HIV。此外，所述化 合物提供了药学用途的优点，例如，关于它们的作用机理、结合、抑制效力、靶标选择性、溶 解度、安全性或者生物利用度中的一种或多种。
【发明内容】
[0009] 本发明包括式I的化合物(包括药学上可接受的盐)、它们的药物组合物以及它们 在抑制HIV整合酶和治疗被HIV或AIDS感染的患者中的用途。
[0010] 本发明的一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中：
R1 是-C0N(R 7) (Rs)、-NHS0R7或（R 7)Ar2 R2是氛或烷基； R3是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基， 且被〇_3个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、稀 基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、稀氧基和苯基； 或者R3是环烷基、环烯基、色满基、噁嗪基或二氢吡喃并喹啉基，且被0-3个取代基取 代，所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烧氧 基、卤代烷氧基、稀氧基和苯基； R4是烷基或卤代烷基； R5是氢或烷基； R6是氛或烷基； R7是（Ar 4烷基； R8是氛或烷基； Ar1是被0-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧 基、卤代烷氧基和稀氧基；且 Ar2是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、 三唑基、噁二唑基或噻二唑基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、 卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和稀氧基。
[0011] 本发明的另一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-CONGO (R s) ;R2是氢或烷基；R3是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌 嗪基或高吗啉基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷 基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、稀氧基和苯基；或R3是环烷基、环 烯基、色满基、噁嗪基或二氢吡喃并喹啉基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、 烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、稀氧基和 苯基；R 4是烷基或卤代烷基；R5是氢或烷基；R6是氢或烷基；R 7是（Ar 4烷基；R8是氢或烷 基；且Ar1是被0-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧 基、卤代烷氧基和稀氧基。
[0012] 本发明的另一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-CONGO (R s) ;R2是氢；R3是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或 高吗啉基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧 基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、稀氧基和苯基；或R 3是环烷基、环烯基、色 满基、噁嗪基或二氢吡喃并喹啉基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、卤 代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、稀氧基和苯基；R 4 是烷基或卤代烷基；R5是烷基；R6是氢；R7是（Ar 4烷基；R8是氢；且Ar 1是被0-3个取代基 取代的苯基，所述取代基选自卤素、氛基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基和稀氧基。
[0013] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R2是氢，R4是烷基，R 5是烷基，且R 6是 氢。
[0014] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R3是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自 卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、稀 氧基和苯基。
[0015] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R3是被0-3个取代基取代的哌啶基， 所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、 卤代烷氧基、稀氧基和苯基。
[0016] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R3是环烷基、环烯基、色满基、噁嗪基 或二氢吡喃并喹啉基，且被0-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基 烷基、烷氧基烷基、烯基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、稀氧基和苯基。
[0017] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R4是烷基。
[0018] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R5是烷基。
[0019] 本发明的另一个方面是式I的化合物，其中R7是（Ar ^(^且R8是氢。
[0020] 对于式I的化合物，可变取代基(包括R1、R2、R3、R4、R 5、R6、R7、R8、Ar1和Ar 2)的任 何例子的范围可以独立于可变取代基的任何其它例子的范围来使用。这样，本发明包括不 同方面的组合。
[0021] 除非另有说明，这些术语具有下述含义。"烷基"是指由1-6个碳组成的直链或支 链烷基。"烯基"是指具有至少一个双键的、由2-6个碳组成的直链或支链烷基。"亚烷基" 是指由1-6个碳组成的直链或支链二价烷基。"亚烯基"是指由2-6个碳组成的、含有至少 一个双键的直链或支链二价烯烃基。"环烷基"是指由3-7个碳组成的单环系。具有取代的 烷基部分的"羟基烷基"、"烷氧基"和其它术语包括其烷基部分由1-6个碳原子组成的直链 和支链异构体。"卤代"包括氟代、氯代、溴代和碘代。"卤代"包括在用卤代定义的取代基 (例如，"卤代烷基"和"卤代烷氧基"、"卤代苯基"、"卤代苯氧基"）中从单卤代至全卤代的所 有卤代异构体。"芳基"包括碳环和杂环芳族取代基。通过化学绘图图解成键合在多环系 (例如二环系）的可变位置处的取代基意图键合至它们被绘制成所连接的环。带括号的和 带多层括号的术语意图为本领域技术人员澄清键合关系。例如，诸如（(R)烷基）的术语是 指被取代基R进一步取代的烷基取代基。
[0022] 本发明包括所述化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是这样 的盐：其中抗衡离子不会对化合物的生理活性或毒性显著地做出贡献且由此起药理学上等 价物的作用。这些盐可以根据常规有机技术采用商购可得的试剂来制备。一些阴离子盐 形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖醛酸 盐（glucouronate)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝 酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐（xinofoate)。 一些阳离子盐形式包括铵、错、节星青霉素、祕、妈、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、 4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
[0023] 本发明的一些化合物以立体异构形式存在。本发明包括所述化合物的所有立体异 构形式，包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离立体异构体的方法是本领域已知的。 本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。
[0024] 本发明意图包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相 同原子数但不同质量数的那些原子。作为一般性的例子而不是限制，氢的同位素包括氘和 氚。碳的同位素包括 13c和14C。通常通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于 本文描述的那些的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替否则会采用的未标记的试剂， 可以制备同位素标记的本发明的化合物。这样的化合物可以具有多种潜在用途，例如在生 物学活性的确定中作为标准品和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物可能具有有 利地调节生物学、药理学或者药物动力学性质的潜力。
[0025]牛物学方法 龙"#你##构建重组NL-Rluc病毒，其中来自NL4-3的nef基因的一部分被 你wiWa萤光素酶基因替换。通过共转染两种质粒pNLRLuc和pVSVenv，制备NL-RLuc病毒。 pNLRLuc含有克隆进pUC18的/Vyll位点处的NL-Rluc DNA，而pVSVenv含有连接到LTR启动 子的VSVG蛋白的基因。根据生产商，用得自Invitrogen (Carlsbad, CA)的LipofectAMINE PLUS试剂盒，以1:3的pNLRLuc与pVSVenv的比例在293T细胞中进行转染，并且将产生的 假型病毒在MT-2细胞中滴定（titered)。对于敏感性分析，在有化合物存在下使用滴定的 病毒感染MT-2细胞，且在温育5天以后，处理细胞，并通过表达的萤光素酶的量定量病毒生 长。这会提供一种简单且容易的定量病毒生长程度并从而定量试验化合物的抗病毒活性的 方法。使用得自Promega (Madison, WI)的Dual Luciferase试剂盒，定量萤光素酶。
[0026] 通过在有化合物的系列稀释物存在下温育，确定病毒对化合物的敏感性。通过使 用指数形式的中间效应方程式，计算50%有效浓度（EC50)，其中（Fa) = 1/[1+ (ED50/药 物浓度）m] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. InTechniques in HIV TfesearcA. Aldovini A, Walker BD编? 71-76. New York: Stockton Press. 1990)。在3 种血清条件（10%FBS、15mg/ml人血清白蛋白/10%FBS或40%人血清/5%FBS)下评价化合物 的抗病毒活性，使用得自至少2个实验的结果计算EC 5。值。结果显示在表1中。等于A的 活性表示具有EC5。彡100 nM的化合物，而B和C表示具有EC 5。在100 nM至luM之间（B) 或EC5Q>luM (C)的化合物。
[0027]表1.
[0028] 药物组合物和伸用方法
本发明的化合物抑制HIV复制。因此，本发明的另一个方面是一种用于治疗人患者中 的HIV感染的方法，所述方法包括：与药学上可接受的载体一起施用治疗有效量的式I的化 合物或其药学上可接受的盐。
[0029] 本发明的另一个方面是式I的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗 AIDS或HIV感染。
[0030] 本发明的另一个方面是一种用于治疗人患者中的HIV感染的方法，所述方法包 括：施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的至少一种用 于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂，所述其它药剂选自：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷 HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、 CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和H