IV整合酶抑制剂。
[0031] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述药剂是核苷HIV逆转录酶抑制剂。
[0032] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述核苷HIV逆转录酶抑制剂选自阿巴 卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定或其药学 上可接受的盐。
[0033] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述药剂是非核苷HIV逆转录酶抑制 剂。
[0034] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述非核苷HIV逆转录酶抑制剂选自地 拉韦啶、依法韦仑和奈韦拉平或其药学上可接受的盐。
[0035] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述药剂是HIV蛋白酶抑制剂。
[0036] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自氨普那韦、 阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和呋山那韦或其药学上可接 受的盐。
[0037] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述药剂是HIV融合抑制剂。
[0038] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述HIV融合抑制剂是恩夫韦肽或 T-1249或其药学上可接受的盐。
[0039] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述药剂是HIV附着抑制剂。
[0040] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述药剂是CCR5抑制剂。
[0041] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述CCR5抑制剂选自Sch-C、Sch-D、 TAK-220、PR0-140和UK-427857或其药学上可接受的盐。
[0042] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述药剂是CXCR4抑制剂。
[0043] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述CXCR4抑制剂是AMD-3100或其药学 上可接受的盐。
[0044] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述药剂是HIV出芽或成熟抑制剂。
[0045] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述出芽或成熟抑制剂是PA-457或其 药学上可接受的盐。
[0046] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述药剂是HIV整合酶抑制剂。
[0047] 本发明的另一个方面是一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I的化合物或其 药学上可接受的盐以及至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂，所述其它药剂选自 核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制 剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制 剂和药学上可接受的载体。
[0048] 本发明的另一个方面是这样的组合物，其中所述药剂是核苷HIV逆转录酶抑制 剂。
[0049] 本发明的另一个方面是这样的组合物，其中所述核苷HIV转录酶抑制剂选自阿巴 卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定或其药学 上可接受的盐。
[0050] 本发明的另一个方面是这样的组合物，其中所述药剂是非核苷HIV逆转录酶抑制 剂。
[0051] 本发明的另一个方面是这样的组合物，其中所述非核苷HIV逆转录酶抑制剂选自 地拉韦啶、依法韦仑和奈韦拉平或其药学上可接受的盐。
[0052] 本发明的另一个方面是这样的组合物，其中所述药剂是HIV蛋白酶抑制剂。
[0053] 本发明的另一个方面是这样的组合物，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自氨普那 韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和呋山那韦或其药学上 可接受的盐。
[0054] 本发明的另一个方面是这样的组合物，其中所述药剂是HIV融合抑制剂。
[0055] 本发明的另一个方面是这样的组合物，其中所述HIV融合抑制剂是恩夫韦肽或 T-1249或其药学上可接受的盐。
[0056] 本发明的另一个方面是这样的组合物，其中所述药剂是HIV附着抑制剂。
[0057] 本发明的另一个方面是这样的组合物，其中所述药剂是CCR5抑制剂。
[0058] 本发明的另一个方面是这样的组合物，其中所述CCR5抑制剂选自Sch-C、Sch-D、 TAK-220、PR0-140和UK-427857或其药学上可接受的盐。
[0059] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述药剂是CXCR4抑制剂。
[0060] 本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述CXCR4抑制剂是AMD-3100或其药学 上可接受的盐。
[0061] 本发明的另一个方面是这样的组合物，其中所述药剂是HIV出芽或成熟抑制剂。
[0062] 本发明的另一个方面是这样的组合物，其中所述出芽或成熟抑制剂是PA-457或 其药学上可接受的盐。
[0063] 本发明的另一个方面是这样的组合物，其中所述药剂是HIV整合酶抑制剂。
[0064]关于施用式I的化合物与至少一种抗HIV剂的"组合"、"共同施用"、"并行的"和 类似的术语是指，如AIDS和HIV感染领域的从业人员所理解的，所述组分是联合抗逆转录 病毒治疗或高活性抗逆转录病毒治疗（HAART)的一部分。
[0065] "治疗上有效的"是指，如AIDS和HIV感染领域的从业人员所理解的，提供有意义 的患者益处所需的药剂的量。一般而言，治疗的目标是抑制病毒载量、恢复和保持免疫功 能、改善生活质量和降低HIV相关的发病率和死亡率。
[0066] "患者"是指，如AIDS和HIV感染领域中的从业人员所理解的，被HIV病毒感染且 适于治疗的人。
[0067] 如AIDS和HIV感染领域中的从业人员所理解的，使用"治疗"、"疗法"、"方案"、 "HIV感染"、"ARC"、"AIDS"和有关的术语 本发明的化合物通常作为药物组合物来施用，所述药物组合物包含治疗有效量的式I 的化合物或它的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，且可以含有常规赋形剂。治疗 有效量是提供有意义的患者益处所需的量。药学上可接受的载体是具有可接受的安全性的 那些常规已知的载体。组合物包括所有常见固体形式和液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂 和粉剂以及液体混悬液、糖浆剂、酏剂和溶液剂。使用一般制剂技术来制备组合物，且常规 的赋形剂（诸如粘合剂和润湿剂）和媒介物（诸如水和醇）通常用于组合物。参见，例如， Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company, Easton, PA,第 17 版，1985。
[0068] 通常将固体组合物制备成剂量单位，且每剂提供约1-1000 mg活性成分的组合物 是优选的。剂量的一些例子为1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg和1000 mg。通常，其它抗 逆转录病毒药剂将以类似于临床上使用的该类药剂的单位范围存在。通常，这是〇. 25-1000 mg/单位。
[0069] 液体组合物经常是在剂量单位范围。通常，液体组合物是在1-100 mg/mL的单位 剂量范围。剂量的一些例子为 1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL 和 100 mg/mL。通 常，其它抗逆转录病毒药剂将以类似于临床上使用的该类药剂的单位范围存在。通常，这是 1-100 mg/mL〇
[0070] 本发明包括所有常规施用模式；口服和胃肠外方法是优选的。通常，施用方案将会 类似于临床上使用的其它抗逆转录病毒药剂。通常，每日剂量将为每日1-100 mg/kg体重。 通常，口服需要更多的化合物，且胃肠外需要更少。但是，具体施用方案将由医师使用合理 的医学判断来确定。
[0071] 本发明还包括其中在联合治疗中施用所述化合物的方法。也就是说，所述化合物 可以与可用于治疗AIDS和HIV感染的其它药剂联合地、但是分开地使用。这些药剂中的一 些包括HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制 剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、出芽和成熟 抑制剂、免疫调节剂和抗感染剂。在这些组合方法中，式I的化合物通常以每日1-100 mg/ kg体重的每日剂量与其它药剂联合施用。所述其它药剂通常以治疗上使用的量施用。但 是，具体施用方案将由医师使用合理的医学判断来确定。
[0072] 合成方法 通过本领域已知的多种方法，包括在以下路线图和具体实施方案部分中的那些，可以 制备本发明的化合物。在合成路线图中显示的结构编号和变量编号不同于在权利要求书或 说明书的其它部分中的结构或变量编号，且不应当与其混淆。在路线图中的变量仅仅意在 解释如何制备本发明的一些化合物。本公开内容不限于前述示例性实施例，且所述实施例 应当在所有方面考虑为示例性的和非限制性的，参考所附权利要求，而不是前述实施例，并 且因此意图包括在权利要求的等同方案的含义和范围内的所有变化。
[0073] 在路线图和实施例中使用的缩写通常遵循在本领域中使用的惯例。如下定义在说 明书和实施例中使用的化学缩写："KHMDS"代表双（三甲基甲硅烷基）氨基钾；"DMF"代表 N，N-二甲基甲酰胺；"HATU"代表0-(t-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脲鑰六 氟磷酸盐，"MeOH"代表甲醇；"Ar"代表芳基；"TFA"代表三氟乙酸，"DMS0"代表二甲基亚砜； "h"代表小时；"rt"代表室温或保留时间（上下文将会指明）代表分钟；"EtOAc" 代表乙酸乙酯；"THF"代表四氢呋喃；"Et 20"代表乙醚；"DMAP"代表4-二甲基氨基吡啶； "DCE"代表1，2_二氯乙烷；"ACN"代表乙腈；"DME"代表1，2_二甲氧基乙烷；"HOBt"代表 1-羟基苯并三唑水合物；和"DIEA"代表二异丙基乙胺。
[0074] 如下定义本文中使用的缩写："1 x"代表1次，"2 x"代表2次，"3 x"代表3次， "°C"代表摄氏度，"eq"代表当量，"g"代表克，"mg"代表毫克，"L"代表升，"mL"代表毫升， " yL"代表微升，"N"代表当量浓度（normal)，"M"代表摩尔，"mmol"代表毫摩尔，"atm"代表 大气压，"psi "代表镑/平方英寸，" cone. "代表浓的，" sat "或" sat ' d"代表饱和的，"MW" 代表分子量，"mp"代表熔点，"ee"代表对映体过量，"MS"或"Mass Spec"代表质谱法，"ESI" 代表电喷射电离质谱法，"HR"代表高分辨率，"HRMS"代表高分辨率质谱法，"LCMS"代表液 相色谱法质谱法，"HPLC"代表高压液相色谱法，"RP HPLC"代表反相HPLC，"TLC"或"tic" 代表薄层色谱法，"NMR"代表核磁共振光谱法，"1H"代表质子，" S "代表S，"s"代表单峰， "d"代表双峰，"t"代表三重峰，"q"代表四重峰，"m"代表多重峰，"br"代表宽峰，"Hz"代 表赫兹，和" a "、" 0 "、"1?"、"5"、"￡"和"2"是本领域技术人员熟悉的立体化学命名。
[0075] 根据路线图I，可以从适当地取代的杂环1-1合成本发明的一些化合物。
[0076] 路线图I
通过在路线图II中描绘的方法，可以制备本发明的一些化合物。
[0077] 路线图II
通过在路线图III中描绘的方法，可以制备本发明的一些化合物。
[0078] 路线图III
使用适当的溶剂系统，通过硅胶柱上的正相柱色谱法，通过本领域技术人员已知的方 法，纯化本文所述化合物。通过在C18制备柱（5 ym)上的梯度洗脱，使用流动相A:含有 10 mM NH40Ac的9:1 H20/乙腈和流动相B :A :含有10 mM NH40Ac的9:1乙腈/H20,或流动 相 A :含有 20 mM NH40Ac 的 95:5 H20/Me0H 和流动相 B :含有 20 mM NH40Ac 的 95:5 MeOH/ H20,进行在该实验部分中提及的制备型HPLC纯化。
[0079] 中间体1
2, 二肅供羞發：按照US6677352 (2004)中的流程，从商购可得的2, 6-二 氯-4-甲基烟臆制备。
[0080] 中间体2 賺.... ...W
二翕供羞翁廢波7^磨：向2, 6-二氯-4-甲基烟酸（1. 00g,4. 85 mmol, 1 当量）在乙酸叔丁酯（24 mL)中的溶液中加入70%高氯酸（0.88 mL，14. 56 mmol，3当 量）。1 h以后，将反应物用DCM稀释，小心地用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥（Na2S04)， 并在真空中浓缩，得到作为淡黄色油的产物（1.21 g，95%)。虫NMR (400 MHz，⑶Cl3) S 7.15 (s, 1H), 2.37 (d, / = 0. 5 Hz, 3H), 1.62 (s, 9H) ；LCMS (ESI, M+l) : 262. l〇
[0081] 中间体3
6-氯-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基）-4-甲基烟酸叔丁酯?. 基懷驗 叔丁酯（11.93 g，45.4 mmol, 1当量）在DCE (228 mL)中的溶液中加入4, 4-二甲基哌 啶（7.21 g, 63. 7 mmol, 1.4 当量）和 DIPEA (11.1 mL，63. 7 mmol, 1.4 当量）。将反 应物加热至回流保持2 h，在此时，它似乎止步于约40%转化率。在真空中浓缩溶液。将残 余物溶解于DMF (228 mL)中，并加入更多的4, 4-二甲基哌啶（7.21 g，63.7 mmol, 1.4 当量）和 DIPEA (11.1 mL, 63.7 mmol, 1.4 当量）。加热至 80°C保持 18 h。LCMS 指示约 70%转化率。移除热，并加入到饱和碳酸氢钠水溶液中。将其用乙醚（X2)萃取。将合并的 乙醚萃取物干燥（MgS0 4)并在真空中浓缩。将粗产物通过快速硅胶色谱法（0-100%DCM/己 烷）纯化，得到作为黄色固体的产物（6.73 g，44%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) S 6. 55 (s, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.48 - 1.41 (m, 4H), 0.99 (s, 6H) ;LCMS (ESI, M+l): 339.25。
[0082] 中间体4
6-氨基-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基）-4-甲基烟酸叔丁酯'察氣-