专利名称：用作治疗爱滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于下述式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐，它们可抑制由人免疫缺陷病毒(HIV)1型(HIV-1)或2型(HIV-2)编码的蛋白酶。所述化合物可用于治疗或预防HIV感染或者治疗或预防产生的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，即爱滋病。本发明化合物、它们的药学上适用的盐及本发明的药用组合物可以单独地应用，或者与其他的抗病毒剂、免疫调节剂、抗菌素或疫苗合并使用。本发明公开了治疗或预防爱滋病的方法、治疗或预防HIV感染的方法以及抑制HIV复制的方法。
一种称为人免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是名为获得性免疫缺陷综合征的复杂疾病的致病因子，并且它是逆转录病毒慢病毒家族的一个成员。M.A.Gonda，F.Wong-Staal，R.C.Gallo，“Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV Ⅲ and Visna Virus，A Pathogenic Lentivirus”，Science，227，173，(1985);P.Sonigo，N.Alizon等，“Nucleotide Sequence of the Visna Lentivirus:Relationship to the AIDS Virus”，Cell，42，369，(1985)。复杂疾病爱滋病包括进行性的免疫系统的破坏和中枢及外周神经系统的变性。HIV病毒早先称为或被认为是LAV、HTLV-Ⅲ或ARV。
逆转录病毒复制的一般特征是，由病毒编码的蛋白酶对前体聚蛋白进行翻译后加工生成病毒装配和作用所需要的成熟的病毒蛋白。打断该过程看来可以阻止通常具有传染性的病毒的产生。在从病人分离出的无传染性的HIV株的克隆中也观察到未加工的结构蛋白。该结果提示，抑制HIV蛋白酶能为爱滋病的治疗或预防，和/或治疗或预防HIV感染提供一种可行的方法。
HIV基因组编码称为gag和pol的结构蛋白前体，它们经加工提供蛋白酶、逆转录酶和核酸内切酶/剪接酶。这些蛋白酶进一步切割gag和gag-pol聚蛋白，得到病毒核成熟的结构蛋白。
人们尽了相当大的努力用结构蛋白前体控制HIV，结构蛋白前体经加工得到逆转录病毒蛋白酶、逆转录酶和核酸内切酶/剪接酶。例如，现今应用的治疗药AZT是病毒逆转录酶的抑制剂。H.Mitsuya，NS.Broder，“Inhibition of the In Vitro Infectivity in Cytopathic Effects of HTLV Ⅲ”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83，1911(1986)。
人们的研究工作还针对HIV蛋白酶抑制剂方面。例如欧洲专利申请346847公开了一些化合物，据说这些化合物可用作HIV蛋白酶抑制剂。
不幸的是许多已知化合物存在毒性问题、缺乏生物利用度或在体内半衰期短。因此，尽管已认识到治疗作用与蛋白酶抑制剂有关，并且研究工作迄今还在进行，但是仍未找到可用的治疗药物。
因此，本发明的主要目的是提供可用于治疗或预防HIV感染和/或治疗或预防产生的获得性免疫缺陷综合征(即爱滋病)的新的HIV蛋白酶抑制剂。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其可药用的盐:
其中Z是氢、甲酰基、氨甲酰基、C2-C6烷酰基、C1-C4烷氧羰基、-C(O)CF3或-S(O)2-R，其中R是C1-C6烷基、氨基、三氟甲基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环基、不饱和杂环基或C5-C7环烷基;
R1是芳基、C5-C7环烷基或-S-R1x，其中R1x是芳基或C5-C7环烷基;
R2是氨基酸侧链、-(CH2)Y-X-R2a、氰基(C1-C4)烷基或-(CH2)Y-S(O)W-[1-N(R2c)-四唑-5-基]，其中Y是0、1、2或3，X是一个键、二价的(C2-C4)烯基、二价的(C2-C4)炔基、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-NR2b-、-NR2b-C(O)-、-NR2b-、-C(O)-、-O-、-S(O)W-，
W是0、1或2，R2a是C1-C6烷基、芳基、不饱和杂环基、杂环基、芳基(C1-C4)烷基、不饱和的杂环基(C1-C4)烷基或杂环基(C1-C4)烷基，R2b是氢或C1-C4烷基，R2c是氢、C1-C6烷基、芳基、不饱和的杂环基、芳基(C1-C4)烷基或不饱和的杂环基(C1-C4)烷基;
Y是芳基或不饱和的杂环基;
R3是具有下式结构的基团:
1)-C(O)-NR4R4，
其中P是4或5;
l是3、4或5;
各个R4独立地为氢、C1-C6烷基或羟基-(C1-C4)烷基;和R5和R6系独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、羟基(C1-C4)烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、芳基、杂环基或不饱和的杂环基;
条件是:当Z是氢、甲酰基、氨基甲酰基、C2-C6烷酰基或C1-C4烷氧羰基时，R2是氨基酸侧链或-(CH2)Y-X-R2a，其中Y是0、1、2或3;X是一化学键、-C(O)-O-或-C(O)-NR2b，R2b是氢;和R2a是芳基、杂环基或不饱和杂环基;而且R1必须是芳基或C5-C7环烷基。
本文中叙述的所有温度是指摄氏度(℃)。除了液体以体积单位表示外，本申请中应用的所有度量单位均以重量单位表示。
本文所应用的术语“C1-C6”烷基是指有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。常用的C1-C6烷基实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、已基等。在术语“C1-C6”烷基的定义中包括术语“C1-C4”烷基。
“二价(C2-C4)链烯基”表示具有2至4个碳原子的直链或支链二价烯基链。常用的二价(C-C4)烯基实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
“二价(C2-C4)炔基”表示具有2至4个碳原子的直链或支链二价炔基链。常用的二价(C2-C4)炔基实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
“卤素”是指氯、氟、溴或碘。
“卤素(C1-C4)烷基”是指有1-4个碳原子并有1-3个卤原子与其连接的直链或支链烷基。常用的卤素(C1-C4)烷基实例包括氯甲基、2-溴甲基、1-氯异丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯异丁基、碘-叔丁基、三氟甲基等。
“羟基(C1-C4)烷基”是指有1-4个碳原子并有一羟基与其连接的直链或支链的烷基。常用的羟基(C1-C4)烷基实例包括羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基异丙基、2-羟基丙基、2-羟基丁基、3-羟基异丁基、羟基叔丁基等。
“氰基(C1-C4)烷基”代表具有1至4个碳原子并与一个氰基相连的直链或支链烷基链。常用的氰基(C1-C4)烷基实例包括氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基异丙基、2-氰基丙基、2-氰基丁基、3-氰基异丁基、氰基叔丁基等。
“C1-C4烷硫基”是指有1-4个碳原子并有一硫原子与其连接的直链或支链的烷基。常用的C1-C4烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、已硫基等。
“C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基”是指含有1-4个碳原子并与C1-C4烷硫基相连的直链或支链烷基链。常用的C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基实例包括甲硫基乙基、乙硫基丁基、丙硫基异丙基、异丙硫基甲基、丁硫基乙基等。
“C1-C4烷氨基”是指有1-4个碳原子并有一氨基与其连接的直链或支链的烷基。常用的C1-C4烷氨基包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基等。
“二(C1-C4)烷氨基”是指有两个烷基的直链或支链的二烷氨基，各个烷基独立地有1-4个碳原子并与一公用氨基相连。常用的二(C1-C4)烷氨基实例包括二甲氨基、乙基甲基氨基、甲基异丙基氨基、叔丁基异丙基氨基、二叔丁基氨基等。
“C1-C6烷氧基”是指有1-6个碳原子并有一氧原子与其连接的直链或支链的烷基。常用的C1-C6烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。在术语“C1-C6烷氧基”定义中包括术语“C1-C4烷氧基”。
“C2-C6链烷酰基”是指有1-5个碳原子并有一羰基与其连接的直链或支链的烷基。常用的C2-C6链烷酰基实例包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、已酰基、3-甲基戊酰基等。
“C1-C4烷氧基羰基”是指有1-4个碳原子并有一羰基与其连接的直链或支链的烷氧基。常用的C1-C4烷氧基羰基实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“氨基甲酰基(C1-C4)烷基”是指有1-4个碳原子并有一氨基甲酰基与其相连的直链或支链的烷基。常用的氨基甲酰基(C1-C4)烷基实例包括氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基异丙基、氨基甲酰基丁基和氨基甲酰基叔丁基等。
“N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基”是指有1-4个碳原子并有氨基甲酰基的氮原子与其连接的直链或支链的烷基。常用的N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基实例包括N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基和N-叔丁基氨基甲酰基等。
C5-C7环烷基”是指含5-7个碳原子的饱和烃环结构，它可以是未被取代的，或者由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、卤素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或具有-(CH2)a-R7结构的基团，这里a为1、2、3或4;R7为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。常用的环烷基包括环戊基、环已基、环庚基、3-甲基环戊基、4-乙氧基环已基、5-羧基环庚基、6-氯环已基等。
术语“杂环”是指稳定的未被取代或取代的五至七元单环或七至十元双环杂环，它们可以是饱和的，并且由碳原子和1-3个选自氮、氧或硫的杂原子组成，这里杂原子氮和硫可以任意地被氧化，杂原子氮也可以任意地被季铵化，并且所述杂环还包括其中以上定义的任一杂环与苯环稠合的双环基。所述杂环可以连接在任一能提供稳定结构的杂原子或碳原子上。所述杂环可以是未被取代的、或者由1、2或3个独立地选自以下的取代基取代:卤素、卤素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或具有-(CH2)a-R7结构的基团，这里a为1、2、3或4，R7为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基氨基甲酰基、C1-C4烷氨基、 或二(C1-C4)烷氨基。
术语“不饱和的杂环”是指有1或多个双键并且由碳原子和选自以下1至3个杂原子组成的稳定的未被取代或取代的五至七元单环或七至十元双环杂环，杂原子系选自氮、氧或硫，并且其中杂原子氮和硫可以任意地被氧化，杂原子氮也可以任意地被季铵化，所述不饱和的杂环还包括其中以上定义的任一杂环与苯环稠合的双环基。不饱和的杂环可以与能提供稳定结构的任一杂原子或碳原子相连。该不饱和的杂环是未被取代的，或由独立地选自以下1、2或3个取代基取代:卤素、卤素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或具有结构式-(CH2)a-R7的基团，这里a为1、2、3或4，R7为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。
上述杂环和不饱和的杂环的实例包括:哌啶基、哌嗪基、氮杂 基、吡咯基、4-哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基-亚砜、硫杂吗啉基-砜、噁二唑基、三唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、3-甲基咪唑基、3-甲氧基吡啶基、4-氯喹啉基、4-氨基噻唑基、8-甲基喹啉基、6-氯喹喔啉基、3-乙基吡啶基、6-甲氧基苯并咪唑基、4-羟基呋喃基、4-甲基异喹啉基、6，8-二溴喹啉基、4，8-二甲基萘基、2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基、N-甲基-喹啉-2-基、2-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、4-甲基哌嗪基等。
“不饱和的杂环(C1-C4)烷基”是指与不饱和的杂环基相连的有1-4个碳原子的直链或支链的烷基。常用的不饱和的杂环(C1-C4)烷基有吡咯基甲基、喹啉基甲基、1-吲哚基乙基、2-呋喃基乙基、3-噻吩-2-基丙基、1-咪唑基异丙基、4-噻唑基丁基等。
“芳基”是指由独立地选自以下的1、2或3个取代基任意取代的苯基或萘基环，取代基系选自卤素、吗啉代(C1-C4)烷氧基、吡啶基(C1-C4)烷氧基羰基、卤素(C1-C4)烷基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氨基、C1-C4烷氨基、二(C1-C4)烷氨基或式-(CH2)a-R7结构的基团，这里a为1、2、3或4，R7为羟基、C1-C4烷氧基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基、氨基甲酰基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4)烷氨基。常用的芳基实例包括4-甲基苯基、3-乙基萘基、2，5-二甲基苯基、8-氯萘基、3-氨基萘基、4-羧基苯基等。
“芳基(C1-C4)烷基”是指有1-4个碳原子并有一芳基与其相连的直链或支链烷基。常用的芳基(C1-C4)烷基实例包括苯基甲基、2-苯基乙基、3-萘基丙基、1-萘基异丙基、4-苯基丁基等。
术语“氨基酸侧链”是指与连有一个羧基和一个氨基的α-碳原子相连的不同的原子或基团。所述侧链选自下列氨基酸:
丙氨酸-Ala精氨酸-Arg天冬酰胺-Asn天冬氨酸-Asp半胱氨酸-Cys
谷氨酰胺-Gln谷氨酸-Glu甘氨酸-Gly组氨酸-His异亮氨酸-Ile亮氨酸-Leu赖氨酸-Lys蛋氨酸-Met苯丙氨酸-Phe脯氨酸-Pro丝氨酸-Ser苏氨酸-Thr色氨酸-Trp酪氨酸-Tyr缬氨酸-Val本文中所用的术语“氨基保护基”是指当化合物上的其他官能团进行反应时，通常用于屏蔽或保护氨基官能团的氨基取代基。所述氨基保护基的实例包括甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、或氨基甲酸乙酯类型的保护基团，如苄氧基羰基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯甲酰基)丙-2-基氧羰基、环戊烷基氧羰基、1-甲基环戊烷基氧羰基、环已烷基氧羰基、1-甲基环已烷基氧羰基、2-甲基环已烷基氧羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯膦)乙氧基羰基、芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基、异冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基等，或者为苯甲酰基甲基磺酰基、2-硝基苯基亚磺酰基、氧化二苯基膦以及类似的氨基保护基。应用的氨基保护基的种类并不严格，只要该衍生的氨基对中间体分子其他位置的反应条件是稳定的，并且在适当的时候能够有选择地脱去而不破坏分子的其余部分(包括任何其他的氨基保护基)即可。优选的氨基保护基有叔丁氧基羰基(t-Boc)、烯丙氧基羰基和苄氧基羰基(CbZ)。适用于上述术语的其他基团的实例见J.W.Barton，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 2，and T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 7。
本文中所用的术语“羧基保护基”是指当化合物上的其他官能团进行反应时，通常用于屏蔽或保护羧基官能团的羧基的取代基。所述羧基保护基的实例包括甲基、对硝基苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基-二氧苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(二(正丁基)甲基硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等。优选的羧基保护基是烯丙基、苄基和叔丁基。上述基团的其他实例可以在以下书中找到:E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5，and T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Sythesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter 5。
如下式中星号所示，本发明化合物可以有三个不对称中心:
其中R1、R2、R3、Y和Z的定义同式Ⅰ中定义。
由于上述的不对称中心，本发明化合物可以以非对映体混合物、外消旋体混合物和单个对映体形式存在。所有的不对称形式、单个的对映体及它们的混合物均包括在本发明范围内。
如以上所述，本发明包括式Ⅰ所定义化合物的可药用的盐。虽然本发明化合物通常为中性，但是本发明化合物具有充足的酸性基团、碱性基团或两性的官能团，因此它可以与许多无机碱、无机和有机酸反应，形成可药用的盐。
本文中所用的术语“可药用的盐”是指上式化合物的盐，该盐对活的有机体实质上是无毒的。常用的可药用的盐的实例包括通过本发明化合物与无机或有机酸或者与无机碱反应制得的盐。该盐称作为酸加成盐或碱加成盐。
形成酸加成盐通常应用的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。
上述的可用的盐的实例有硫酸盐，焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、已酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、已炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用的酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，以及与有机酸如马来酸和甲磺酸形成的盐。
碱加成盐包括由无机碱如氢氧化铵、或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等得到的碱加成盐。因此用于制备本发明该类盐的上述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。尤其优选钾和钠盐形式。
应该认识到，形成本发明任一盐部分的具体相反离子不是关键性的，只要该盐作为一个整体来说是药学上适用的，以及作为一个整体来说只要该相反离子不将非所要求的性质提供给盐。
本发明优选的化合物是下述的式Ⅰ化合物及其可药用的盐:
R1是苯基;
Y是苯基;和R3是-C(O)NH(叔丁基)。
在这些化合物中，有两组更优选的化合物。第一组是式ⅠA化合物及其可药用盐:
其中Z是-S(O)2-R，其中R是芳基、芳基(C1-C4)烷基或C5-C7环烷基;和R2是-CH2CN、-CH(CH3)2或-CH2-C(O)NH2。
第二组包括式ⅠB化合物及其可药用的盐:
其中Z是-C(O)CF3、C2-C6烷酰基或-S(O)2-R，其中R是C1-C6烷基;
R2是-(CH2)Y-X-R2a，其中Y是1，X是-C(O)-O-、-C(O)-NR2b-或-S(O)W-，R2a是芳基、杂环基、芳基(C1-C4)烷基、杂环基(C1-C4)烷基或N(C1-C4)烷基四唑基;
前提是:
(1)当X是-C(O)-O-或-C(O)-NR2b-时，φ标示的不对称中心是“R”;和(2)当X是-S(O)W-时，φ标示的不对称中心是“S”。
更为优选的第二组化合物是下述化合物及其可药用的盐:
其中Z是乙酰基、-C(O)CF3或-S(O)2-CH3;和R2a是苯基、对氟苯基、苯甲基、萘基、萘甲基、吡啶基、喹啉基、喹啉甲基或N-甲基四唑基。
本发明最优选的化合物是下列化合物及其可药用盐:-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-喹啉-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2-基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2-磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(萘-1-基乙磺酰基)氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-对氟苯基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-N-(甲基)四唑基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(三氟甲基羰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺;
提供下列化合物进一步解释本发明范围所包括的式Ⅰ化合物:-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯硫甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙酰基)氨基-7-喹啉-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-萘-2-基硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-萘甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-萘-2-基磺酰基]辛基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-萘基硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-萘硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-8-苯基亚磺酰基]辛基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丁磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苯并噻吩-2-基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-8-喹啉-2-基磺酰基]辛基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苯并咪唑基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙磺酰基)氨基-7-吡啶-2-基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙磺酰基)氨基-8-吡啶-3-基磺酰基]辛基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(萘-1-基丙磺酰基)氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯硫基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(萘-1-基甲磺酰基)氨基-8-氨甲酰基]辛基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(喹啉-2-基甲磺酰基)氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺;-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(吡啶-2-基丙磺酰基)氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺;
及上述化合物的可药用盐。
本发明化合物及其前体可用本领域已知的方法制备。更具体地讲，其中R3通过一个羰基键连(R3的定义中基团1至3)的式Ⅰ化合物可按下列反应式Ⅰ中所示方法制备。
其中R1、R2、R3、Y和Z的定义同式Ⅰ中定义;
Rb是氨基保护基;和
R3a是前面定义的R3的基团1、2或3。
依次进行上述的化学反应可以完成上述反应式Ⅰ的各步反应。在一个反应完成之后，如果需要，可通过本技术领域已知的方法将中间体化合物进行分离，例如可以将化合物结晶，然后过滤收集，或者可以通过萃取、蒸发或倾析除去反应溶剂。在进行下一步反应之前，如果需要，可以用一般的技术如结晶或在固体载体(如硅胶或氧化铝)上进行色谱分离，将中间体化合物进一步纯化。
在反应式Ⅰ.1中，反应一般进行活化，即按照本技术领域已知的方法和已知的条件，通过与亚硫酰氯、亚硫酰溴、三氯化磷、三溴化磷、五溴化磷或五氯化磷三氯氧磷反应，将适当取代的芳基、杂环或不饱和的杂环羧酸转变为相应的酰基氯或酰基溴。合适的芳基、杂环或不饱和的杂环羧酸类化合物是市场上可以买得到的，或者可以用本技术领域已知的一般方法制得。
在反应式Ⅰ.2中，将反应式Ⅰ.1中制得的酰基氯或酰基溴于非极性的非质子传递溶剂或溶剂混合物中，在有酸消除剂或无酸清除存在下与氨或具有下式的伯胺或仲胺反应，得到相应的酰胺，
其中R4、R5、R6和p与上述式Ⅰ中的定义相同。反应通常在约-20℃～约25℃进行。该反应常用的溶剂包括醚类和氯代烃类，最好是乙醚、氯仿或二氯甲烷。该反应最好在酸消除剂如叔胺(三乙胺较好)存在下进行。
在反应式Ⅰ.3中，将反应Ⅰ.2中制备的酰胺与强碱于加溶剂存在下进行反应，得到相应的阴离子，然后在反应Ⅰ.4中使其与Weinreb酰胺反应，得到酮。反应Ⅰ.3在非质子传递溶剂中于约-78℃～约0℃进行。反应Ⅰ.3中常用的碱包括氨基化锂和烷基锂，最好是C1-C4烷基锂和二(C1-C4)烷基氨基化锂。反应Ⅰ.3中常用的加溶剂为四甲基(C1-C4)亚烷基二胺，最好为四甲基乙二胺。反应Ⅰ.4在非质子传递溶剂中于约-80℃～约-40℃进行。反应Ⅰ.3和Ⅰ.4常用的溶剂包括醚类，最好为四氢呋喃。在反应Ⅰ.4中，相对于Weinreb酰胺反应物，阴离子一般应用的量在约等摩尔比例至约过量3摩尔的范围内，最好阴离子过量约2摩尔。
在反应式Ⅰ.5中，用合适的还原剂将反应Ⅰ.4中得到的酮还原为相应的醇。反应在质子溶剂中于约-25℃～约25℃进行。该反应常用的还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、氢化二异丁基铝和氢化双(2-甲氧基乙氧基)钠铝。较好的还原剂是硼氢化钠。该反应常用的质子溶剂包括醇类，最好是乙醇。
反应Ⅰ.6是一般的氨基脱保护反应，可按本技术领域中已知的方法进行，得到相应的胺。
反应Ⅰ.7是通常用于合成肽的标准的偶合反应，它可以按下法进行:使反应6中制备的胺与式Z-NH-CH(R2)-COOH的化合物于非质子传递溶剂或溶剂混合物中反应。反应最好在偶合试剂存在下进行。该反应常用的非质子传递溶剂是四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，最好是二氯甲烷。反应在约-30℃至约35℃，优选在0至25℃进行。相对于反应物羧酸，通常应用等摩尔比例的反应物胺，而所用的偶合剂为等摩尔量至稍微过量。常用的偶合剂包括碳化二亚胺类，如二环已基碳化二亚胺(DCC)和N，N′-二乙基碳化二亚胺;咪唑类，如羰基二咪唑;以及试剂如双(2-氧代-3-＊唑烷基)膦酰氯(BOP-Cl)或N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)。该反应优选的偶合剂是DCC。该反应还可以包括增进剂，优选的增进剂为羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O)。
其中R3是通过氮原子键连(R3定义中基团4至6)的式Ⅰ化合物可按反应式Ⅱ所示方法制备。
反应式Ⅱ
其中R1、R2、Y和Z的定义同上述式Ⅰ中定义;
Rb是氨基保护基;和R3b是上述定义的R3的基团4至6。
反应式Ⅱ可以按1-8反应顺序完成。在一个反应完成之后，可通过本技术领域已知的方法将中间体化合物进行分离，例如可以将化合物结晶，然后过滤收集，或者可以通过萃取、蒸发或倾析除去反应溶剂。在进行下一步反应之前，如果需要，可以用常用技术如结晶或在固体载体(如硅胶或氧化铝)上进行色谱分离，将中间体化合物进一步纯化。
在反应Ⅱ.1中，可用本技术领域已知的氨基保护基，按一般的条件将合适取代的芳基、杂环或不饱和的杂环胺进行保护。反应2至6基本上按以上反应式Ⅰ.3至Ⅰ.7所述的方法进行，但在反应式Ⅱ中，需要进行另外的脱保护反应，即反应Ⅱ.7，以便脱去反应Ⅱ.1中引入的氨基保护基。这是一般的氨基脱保护反应，可用本技术领域中已知的方法进行。例如用强酸，最好是三氟乙酸，可以将反应式Ⅱ.1中举例解释的t-BOC基团脱去。
在反应Ⅱ.8中，举例说明的中间体最好在酸清除剂(如叔胺，优选三乙胺)存在下，用适宜的酰卤、异氰酸酯或氯甲酸酯使其酰化。此反应在约-20℃至约25℃下进行。反应的常用溶剂包括醚类和卤代烃类，优选乙醚、氯仿或二氯甲烷。
另外，其中Z为C2-C6链烷酰基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基或-S(O)2-R(其中R定义同式Ⅰ)的式Ⅰ化合物，可以按下法制备:首先使反应Ⅰ.6和Ⅱ.7制备的胺与具有下式的化合物反应，Rb-NH-CH(R2)-COOH其中R2和Rb的定义同前。然后，按照本技术领域已知的方法，由生成的化合物脱去氨基保护基，得到相应的胺。再用本技术领域已知的方法，使该胺酰化或磺酰化。例如，通过与合适的酰基卤、异氰酸酯或氯甲酸酯反应，可以将上述胺化合物酰化，反应最好在酸清除剂如叔胺，最好是三乙胺存在下进行。反应在约-20℃～约25℃进行。该反应常用的溶剂有醚类和氯代烃类，最好为乙醚、氯仿或二氯甲烷。通过与合适取代的磺酰化剂于非质子传递溶剂中，可以将上述胺化合物磺酰化。常用的磺化剂实例包括适宜取代的磺酰卤或磺酸酐。优选的磺化剂是R-SO2-Cl。反应一般在非质子溶剂(如四氢呋喃)中于-30℃至50℃下进行。相对于羧酸反应物，通常应用等摩尔比例的反应物胺，并且反应最好在等摩尔量的酸清除剂如三乙胺存在下进行。该反应优选的酸清除剂为N-甲基吗啉(NMM)。
此外，其中R2为-(CH2)Y-X-R2a(这里Y和R2a的定义同上，X为-C(O)-NR2b-)的式Ⅰ化合物可以按下法制备:首先将反应Ⅰ.6或Ⅱ.7制备的胺与下式化合物偶合:
其中Rb是氨基保护基;
Rz是羧基保护基;和Y的定义同式Ⅰ中定义。
然后脱去羧基保护基，并基本上按反应Ⅰ.7中所述的方法将得到的化合物与合适取代的反应物胺R2a-NH2反应，该反应优选的溶剂是四氢呋喃和二甲基甲酰胺的混合物。该反应优选的偶合剂是DCC。优选的增进剂是HOBT·H2O。然后按本技术领域已知的方法从得到的化合物脱去氨基保护基，得到相应的胺，再按上述的方法将其进行酰化或磺酰化。
在反应Ⅰ.4和Ⅱ.3中用作反应物的Weinreb酰胺可以按下法制备:使氨基受保护的氨基酸与N-甲氧基-N-甲基胺于增进剂、酸清除剂和偶合剂存在下，并且最好在增进剂催化剂存在下进行反应。反应在非质子传递溶剂或混合溶剂中，于约-25℃至25℃进行。该反应较好的增进剂是HOBT·H2O。较好的酸清除剂是叔烷基胺类，最好是三乙胺或N-甲基吗啉。较好的偶合剂是乙基二甲氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐。上述反应提供的Weinreb酰胺用于反应式Ⅰ.4和Ⅱ.3之前，最好将其进行分离。
其中R1是具有-S-R1X结构的基团的Weinreb酰胺基本上按Vederas et al.，J.Am.Chem，Soc.，107，7105-7109(1985)中描述的反应式进行制备。具体地讲，该反应按下法进行:在非质子溶剂中于约-80℃至0℃下将氨基受保护的丝氨酸与三苯膦、偶氮二甲酸二甲酯或偶氮二甲酸二乙酯反应，生成相应的β-内酯化合物。完成这一反应所用的溶剂通常包括醚类，如四氢呋喃。然后将得到的内酯化合物与适宜取代的具有-S-R1结构的硫阴离子反应开环，得到下式的羧酸化合物:
其中Rb和R1的定义同前。
硫阴离子化合物最好由相应的硫醇与强碱(如氢化钠或氢化钾)反应生成。该反应通常在非质子传递溶剂中，于约0℃至约40℃和惰性气流(如氮气)下进行。反应常用的溶剂包括醚类，最好是四氢呋喃。然后，将得到的羧酸与N-甲氧基-N-甲基胺在增进剂、酸消除剂和偶合剂存在下于非质子溶剂或溶剂混合物中，在约-25℃至25℃下反应。此反应优选的增进剂是HOBT·H2O。优选的酸清除剂是三烷基胺，最好是三乙胺或N-甲基吗啉。优选的偶合剂是乙基二甲氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐。此反应得到的Weinreb酰胺最好分离后用于反应Ⅰ.4和Ⅱ.3中。
在反应Ⅰ.7和Ⅱ.6中的所述的偶合反应中应用的羧酸反应物，如果买不到，可用本领域已知的方法制备。例如，具有立体化学“D”型的羧酸反应物基本上可按上面描述的Vederas反应方法进行制备。
熟悉本技术领域的专业人员在进行以上所述方法中懂得，引入化学保护基团到反应物中以防止第二种反应发生是必要的。反应物上存在的胺、烷基胺或羧基可以用一般的氨基或羧基保护基进行保护，这些氨基或羧基保护基应不会有害地影响分子中其余基团的反应能力。优选的氨基保护基是t-BOC和Cbz。优选的羧基保护基是二苯基甲基、苄基和烯丙基。然后用本技术领域已知的方法将不同的保护基同时地或依次地脱去。
如以上所述，所有的不对称形式、各个异构体以及它们的组合物均被认为是本发明的部分。所述异构体可以由它们各自的前体用上面所述方法制得，或者用拆分外消旋体制得，或者用分离非对映体的方法制得。拆分可以在拆分剂存在下通过层析，或通过重复结晶，或通过结合本技术领域已知的各种方法进行。有关拆分的进一步叙述见Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley & Sons 1981。
合成本发明化合物中应用的起始物质是已知的，并且市场上买不到的起始物质可以用本技术领域通常应用的一般方法容易地进行合成。
本发明的药学上适用的盐通常按下法制备:使式Ⅰ化合物与等摩尔或过量摩尔的酸或碱反应。通常将反应物于互溶剂中进行反应，对于酸加成盐，互溶剂为例如乙醚或苯;对于碱加成盐，互溶剂为水或醇。盐通常在约1小时～约10天内从溶液中析出，然后可以用过滤的方法或其他常用的方法进行分离。
下面的制备和实例进一步叙述本发明具体的情况。但是，应该明白，被包括在内的这些实例仅是为了叙述的目的，不应被认为是在任何方面限制本发明的范围。
在下面的制备和实例中，术语熔点、核磁共振谱、电子撞击质谱、场解吸质谱、快速原子轰击质谱、红外光谱、紫外光谱、元素分析、高效液相色谱和薄层层析的缩写分别如下:m.p.;NMR;EIMS;MS(FD);MS(FAB)、IR、UV、Analysis、HPLC和TLC。此外，所列红外光谱的最大吸收值仅是重要的部分，不是所有的最大吸收值。
有关核磁共振谱还应用以下的缩写:S表示单峰，d表示二重峰，dd表示双二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，dm表示双多重峰，br.s、br.d、br.t和br.m分别表示宽单峰、宽双峰、宽三重峰和宽多重峰。“J”表示偶合常数，以赫兹(Hz)表示。除非另有说明，否则NMR谱的数据是指所属化合物的游离碱。
NMR谱是在BruKer公司270 MHz 仪器上测得的，或是在General Electric公司QE-300型300MHz仪器上测得的。化学位移以δ值表示(以四甲基硅为内标，以百万分之一为单位)。场解吸质谱是Varian-MAT 731质谱仪上用碳树枝状晶体发射体测定的。电子撞击质谱是用Consolidated Electrodynamics公司的CEC 21-110仪测得的。快速原子轰击质谱(FAB)是用VG ZAB-3质谱仪测得的。红外光谱是用Perkin-Elmer 281红外仪测得的。紫外光谱是用Cary 118紫外仪测得的。薄层层析是在E.Merck硅胶板上进行的。熔点未经校正。
制备1A.N-叔丁基-2-甲基苯甲酰胺在充氮下于25℃向冷却的139.2g邻甲苯甲酰氯的二氯甲烷(1200ml)溶液(0℃)中，慢慢加入180.0g(1.8mol)三乙胺，然后滴入含73.14g(1.0mol)叔丁胺的二氯甲烷(200ml)溶液，将反应混合物升温至室温，反应2.5小时。然后用1800ml水稀释反应混合物，分离有机层和水层，依次用2N NaOH、1.0N HCl和盐水洗有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸干，得167.6g米色固体(m.p.77-78℃)，收率:97%。
1H NMR (CDCl3):δ1.41(s，9H)，2.41(s，3H)，5.54(br.s，1H)，7.13-7.30(m，4H).
IR (CHCl3):3430，3011，2971，2932，1661，1510，1484，1452，1393，1366，1304，1216，876cm-1.
MS (FD):m/e 191(M+)，191(100).
元素分析 C12H17NO:
计算值 C，75.35;H，8.76;N，7.32;
实测值 C，75.10;H，9.11;N，7.20.
B.(S)-N-叔丁基-2-(3-(N-苄氧羰基)氨基-2-氧代-4-苯丁基)苯甲酰胺向制备1A的产物中间体在200ml无水四氢呋喃中用注射器加入12.1ml(80.3mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)，得到的溶液冷却至-78℃，然后用注射器滴入55.9ml仲丁基锂，同时保持反应温度低于-60℃，然后于-78℃搅拌1小时后加入含有5.00g(14.6mmol)(S)-N-甲氧基-N-甲基-2-(N-苄氧羰基)氨基-3-苯丙酰胺的50ml无水四氢呋喃溶液，同时保持反应温度低于-65℃。将反应混合物升温至-20℃，用20ml饱和氯化铵溶液处理，用200ml乙醚稀释，分出有机层，用水、0.2N NaHSO4和盐水依次洗，用Na2SO4干燥，然后减压至干，得一无色油，用快速色谱法(25%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)纯化，得6.08g无色泡沫体，产率:88%。
D-289.26°(c 0.12，MeOH).
1H NMR (CDCl3)δ 1.38(s，9H)，2.99(dd，J＝15;6 Hz，1H)，3.24(dd，J＝15;6 Hz，1H)，3.89(d，J＝18 Hz，1H)，4.16(d，J＝18 Hz，1H)，4.72(dd，J＝15，6 Hz，1H)，5.00-5.09(m，2H)，5.56(d，J＝6 Hz，1H)，5.93(br.s，1H)，7.03-7.40(m，14H).
IR(CHCl3):3431，3027，3012，2973，1713，1658，1511，1454，1383，1366，1307，1231，1046 cm-1.
MS(FD):m/e 472(M+)，218(100).
元素分析 C29H32N2O4:
计算值 C，73.70;H，6.82;N，5.93;
实测值 C，73.41;H，6.98;N，5.83.
C.[2R-(2R＊，3S＊)-N-叔丁基-2-(3-(N-苄氧羰基)氨基-2-羟基-4-苯丁基)苯甲酰胺充氮下将2.78g(73.5mmol)硼氢化钠加入6.96g(14.7mmol)制备1B的产物在200ml无水乙醇中的溶液中，当薄层色谱(TLC)表明反应基本完全时，用200ml乙酸乙酯稀释反应混合物，并滴加20ml饱和氯化铵溶液处理，分出有机层，依次用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗，用Na2SO4干燥，减压蒸干，得6.4g无色油，用快速色谱(2-10%二氯甲烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得5.12g标题化合物。产率74%。
D+10.38°(c 0.10，MeOH).
1H NMR (CDCl3):δ 1.40(s，9H)，2.79(dd，J＝12;3 Hz，1H)，2.90-2.98(m，2H)，3.04(44，J＝12，3 Hz，1H)，3.70-3.81(m，1H)，3.97(m，1H)，4.96-5.08(m，2H)，5.10(d，J＝9 Hz，1H)，5.88(d，J＝6 Hz，1H)，5.93(s，1H)，7.13-7.42(m，14H).
IR(CHCl3):3431，3028，3012，2971，1773，1643，1515，1454，1367，1229，1028 cm-1.
MS(FD):m/e 475(M+)，475(100).
元素分析 C29H34N2O4:
计算值 C，73.39;H，7.22;N，5.99;
实测值 C，73.12;H，7.48;N，5.62.
D.[2R-(2R＊，3S＊)-N-叔丁基-2-(3-氨基-2-羟基-4-苯丁基)苯甲酰胺制备含有41.0g(120mmol)制备1C产物、500mg 10%钯/炭和150ml无水乙醇的混悬液，将该混悬液于Parr振摇装置中于60psi氢气压力下振摇。然后滤去10%钯/炭催化剂，滤液减压至干，得31.1g亮黄色泡沫体，不用纯化，直接用于下步反应。产率:96%。
D+34.68°(c 1.0，MeOH).
1H NMR (CDCl3):δ 1.46(s，9H)，2.71(dd，J＝13.7;9.5 Hz，1H)，2.84(dd，J＝13.3;2.51 Hz，1H)，2.95-3.06(m，2H)，3.23-3.29(m，1H)，3.84-3.90(m，1H)，6.23(s，1H)，7.19-7.37(m，12H).
IR(CHCl3):3440，3382，3007，2970，2934，1643，1516，1454，1367，1213 cm-1.
MS (FD):m/e 341(M+)，341(100).
实施例1A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲酰胺在充氮下向含有1.0g(2.9mmol)制备1D产物、0.44g(3.2mmol)羟基苯并三唑水合物(HOBT·H2O)和0.95g(2.9mmol)(2R)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-4-氧代-4-苄氧基丁酸的四氢呋喃/甲基甲酰胺(61;7ml)冷溶液(0℃)中加入0.64g(3.1mmol)二环已基碳化二亚胺(DCC)，在0℃反应约1小时，然后于室温下过滤，用乙酸乙酯稀释反应混合物，过滤，减压浓缩滤液，并依次用饱和NaHCO3液、水、5%柠檬酸和盐水洗，过滤，减压蒸干得残余物，用快速色谱(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得1.9g白色固体，m.p.67-72℃，产率:87%。
元素分析 C37H47N3O7:
计算值 C，68.82;H，7.34;N，6.51;
实测值 C，69.16;H，7.50;N，6.56.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲酰胺充氮下向冷却的1.6g(2.5mmol)实施例1A产物的5ml二氯甲烷溶液(0℃)中加入4ml三乙基甲硅烷，然后加入4ml三氟乙酸，于0℃反应30分钟后升至室温。当TLC表明反应基本完成后，减压浓缩除去二氯甲烷，得2.4g期望化合物的粗品，不需纯化，可直接使用。
C.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲酰胺向1.35g(2.47mmol)实施例1B化合物的5ml二氯甲烷溶液中加入0.26ml(2.7mmol)乙酐，然后加入0.42μl(5.2mmol)吡啶。搅拌2小时，TLC表明反应基本完成后用冷却的10N HCl液(0℃)洗反应混合物，分出有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得1.5g白色固体，用快速色谱法(3-10%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得0.6g白色固体，产率:40%。
MS (FAB):计算值 588.3073实测值 588.3051.
按下面实施例6的方法，用70mg(0.090mmol)实施例1B化合物.21μl(0.10mmol)NMM和7.1μl(1.0mmol)乙酰氯，也可制得期望的标题化合物，得40mg白色固体。该固体用快速色谱法(4%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得10mg标题化合物，产率:19%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，1.90(s，3H)，2.33(dd，J＝6 Hz，1H)，2.74-3.10(m，5H)，3.75(m，1H)，4.26(m，1H)，4.68(m，1H)，5.08(s，2H)，6.10(s，1H)，6.70(d，J＝6 Hz，1H)，6.90(d，J＝8 Hz，1H)，7.10-7.40(m，14H).
13NMR (CDCl3):171.83，170.57，169.89，169.80，138.23，137.69，137.25，135.32，130.96，130.55，129.44，128.59，128.41，128.35，128.26，126.74，126.48，126.26，74.98，66.88，55.52，52.25，49.03，37.21，36.38，35.28，33.77，28.72，24.89，23.12.
MS (FAB): Calcd:588.3073;
Found:588.3051IR(CHCl3): 2976，1656，1516 cm-1.
UV(EtOH): 203 nm (E＝44，949).
元素分析 C33H41N3O7S:
计算值 C，63.54;H，6.62;N，6.74;
实测值 C，63.73;H，6.56;N，6.52.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-羧基]庚基苯甲酰胺向实施例1C化合物的甲醇(10ml)溶液中加入100mg50%钯/炭催化剂和0.5g甲酸铵。TLC表明反应基本完成后通过硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩滤液得一残余物，用100ml水/乙酸乙酯混合物(1∶1)稀释，分出有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得100mg白色固体。用热甲醇洗上述的硅藻土，得到的滤液减压浓缩，用乙酸乙酯/水混合物稀释，用饱和氯化铵液洗该混合物，分出有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得130mg期望的标题化合物。上述得到的水层合并，用10N HCl 酸化至pH 3，用15%异丙醇/氯仿提取标题化合物，提取液用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得0.28g标题化合物，白色固体。总产量:0.51g(55%)。
实施例2[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-氧代-9-氮杂-10-吡啶-2-基]癸基苯甲酰胺向冷至0℃的含有0.10g(0.20mmol)实施例1D标题化合物、0.021ml(0.20mmol)2-(氨乙基)吡啶和0.030g(0.22mmol)HOBT·H2O的2.5ml四氢呋喃/二甲基甲酰胺(4∶1)溶液中加入0.043g(0.21mmol)DCC，在0℃反应约30分钟，在室温下过夜。TLC表明反应基本完成后，用15%异丙醇/氯仿稀释反应混合物，依次用稀碳酸氢钠水溶液、水、柠檬酸和盐水洗，有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得0.16g固体，用快速色谱法(10%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得0.10g白色固体，产率:83%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.44(s，9H)，1.90(s，3H)，2.25(dd，J＝6，9 Hz，1H)，2.98-2.60(m，4H)，3.10(dd，J＝6，9 Hz，1H)，3.72(m，1H)，4.20(m，1H)，4.44(m，2H)，4.65(m，1H)，5.95(br.s，1H)，6.20(s，1H)，7.38-7.10(m，12H)，7.43(d，J＝8 Hz，1H)，7.62(t，J＝6 Hz，1H)，8.41(d，J＝5 Hz，1H).
IR(CHCl3): 3429，3010，1650，1601，1561，1454cm-1MS(FD):m/e 588(M+).
元素分析 C33H41N5O5:
计算值 C，67.44;H，7.03;N，11.92;
实测值 C，65.09;H，6.82;N，10.52.
实施例3[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-氧代-8-N(喹啉-3-基)氨基]辛基苯甲酰胺基本上按实施例2的方法，用0.13g(0.26mmol)实施例1D化合物、38mg(0.26mmol)3-氨基喹啉、39mg(0.29mmol)HOBT·H2O和56mg(0.27mmol)DCC制备了标题化合物，得0.24g残余物，用快速色谱法(10%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得30mg标题化合物。产率:19%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，1.98(s，3H)，2.58(m，1H)，2.70-3.12(m，5H)，3.76(m，1H)，4.30(m，1H)，4.90(m，1H)，6.19(s，1H)，7.00-7.70(m，15H)，7.99(d，J＝8 Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.95(s，1H)，9.85(br.s，1H).
MS(FD):m/e 623(M+).
元素分析 C36H41N5O5·0.5H2O:
计算值 C，68.33;H，6.69;N，11.07;
实测值 C，68.12;H，6.66;N，10.89.
实施例4[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-氧代-9-氮杂-10-苯基]癸基苯甲酰胺基本上按实施例2的方法，用50mg(0.10mmol)实施例1D化合物、11μl(0.10mmol)苄胺、13.5mg(0.10mmol)HOBT·H2O和21mg(0.10mmol)DCC，制得90mg白色固体的标题化合物，经快速色谱法(8%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得40mg标题化合物，产率:68%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，1.90(s，3H)，2.20(dd，J＝6，9 Hz，1H)，2.55(dd，J＝4，9 Hz，1H)，2.75-3.00(m，3H)，3.10(dd，J＝4，9 Hz，1H)，3.73(m，1H)，4.20(m，1H)，4.30(m，2H)，4.60(m，1H)，6.14(br.s，1H)，6.50(m，1H)，7.08-7.39(m，14H)，7.43(d，J＝9 Hz，1H).
IR (CHCl3):3010，1651，1516，1455 cm-1.
MS (FD):m/e 587(M+).
元素分析 C34H42N4O5:
计算值 C，69.60;H，7.21;N，9.55;
实测值 C，69.78;H，7.50;N，9.83.
实施例5[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(二甲氨基磺酰基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲酰胺充氮下向含有0.11g(0.20mmol)实施例1B标题化合物和56μl(0.40mmol)三乙胺的4ml二氯甲溶液中加入22μl(0.25mmol)二甲氨基磺酰氯，TLC表明反应基本完成后减压蒸干，得残余物，用高效液相色谱[含10%乙酸铵的乙腈/水(1∶1)溶液洗脱]纯化，得50mg标题化合物，产率:38%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.47(s，9H)，2.52(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.67(s，6H)，2.75-3.00(m，4H)，3.09(dd，J＝5，9 Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.98(m，1H)，4.36(m，2H)，5.06(s，2H)，5.52(d，J＝9 Hz，1H)，5.94(br.s，1H)，6.98(d，J＝10 Hz，1H)，7.10-7.41(m，14H).
IR(KBr):3292，1738，1635，1539，1455cm-1.
MS (FD):m/e 653(M+).
实施例6[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丙酰基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲酰胺充氮下向含有0.15g(0.28mmol)实施例1B标题化合物和76μl(0.55mmol)三乙胺的4ml二氯甲烷溶液中加入24μl(0.28mmol)丙酰氯，TLC表明反应完成后将反应混合物注入50ml冷的1N.HCl溶液(0℃)中，分出有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，得0.17g白色固体，产率:定量。
MS(FD):m/e 602(M+).
元素分析 C35H43N3O6:
计算值 C，69.86;H，7.20;N，6.98;
实测值 C，70.12;H，7.27;N，7.23.
实施例7[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丁酰基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲酰胺基本按实施例6的方法，用0.16g(0.29mmol)实施例1B标题化合物、80μl(0.58mmol)三乙胺和30μl(0.29mmol)丁酰氯，得到0.18g白色固体制得标题化合物。产率:定量。
MS(FD):m/e 616(M+).
元素分析 C36H45N3O6:
计算值 C，70.22;H，7.37;N，6.82;
实测值 C，70.12;H，7.37;N，6.89.
实施例8A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲酰胺基本按实施例6的方法，用0.75g(0.97mmol)实施例1B标题化合物、0.40ml(2.91mmol)三乙胺和75.1μl(0.970mmol)甲磺酰氯，得到0.60g米色固体，用快速色谱(20%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得0.33g标题化合物，白色固体。产率:54%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，2.42(dd，J＝6.12 Hz，1H)，2.76(s，3H)，2.63-3.10(m，5H)，3.80(m，1H)，4.13(m，1H)，4.38(m，1H)，5.05(s，2H)，5.80(d，J＝8 Hz，1H)，5.99(d，J＝6 Hz，1H)，6.10(s，1H)，7.06-7.41(m，15H).
MS (FD):m/e 623(M+).
IR (CHCl3): 3026，1660，1643，1602，1517cm-1.
UV (EtOH): 203nm(E＝44，949).
元素分析 C33H41N3O7S:
计算值 C，63.54;H，6.62;N，6.74;
实测值 C，63.73;H，6.56;N，6.52.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-羧基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1D的方法，用0.13g(0.21mmol)实施例8A标题化合物、0.2g(3.2mmol)甲酸铵和50mg钯/炭催化剂，得到0.10g白色固体，不纯化，直接应用。产率:91%。
实施例9[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-8-氧代-8-N(喹啉-2-基)氨基]辛基苯甲酰胺基本上按实施例2的方法，用0.10g(0.19mmol)实施例8B标题化合物、27mg(0.19mmol)2-氨基喹啉、25mg(0.19mmol)HOBT·H2O和39mg(0.19mmol)DCC，得到一粗产物，经快速色谱(3%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得10mg标题化合物。产率:8%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，2.60(m，2H)，2.85(s，3H)，2.80-3.12(m，4H)，3.79(m，1H)，4.28(m，1H)，4.40(m，1H)，5.90(s，1H)，6.03(d，J＝6 Hz，1H)，6.22(br.s，1H)，7.10-7.30(m，11H)，7.42(t，J＝8 Hz，1H)，7.61(t，J＝8 Hz，1H)，7.75(m，2H)，8.02(d，J＝8 Hz，1H)，8.81(br.s，1H).
MS(FD):m/e 660(M+).
实施例10[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-8-氧代-8-N(苄基氨基]辛基苯甲酰胺基本上按实施例2的方法，用0.11g(0.21mmol)实施例8B标题化合物、22.5μl(0.206mmol)苄胺、0.028g(0.21mmol)HOBT·H2O和0.042g(0.21mmol)DCC，得到一粗产物，经快速色谱(4%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得70mg标题化合物，白色固体。产率:54%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，2.33(dd，J＝6.12 Hz，1H)，2.52(dd，J＝6.12 Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.71-3.10(m，4H)，3.75(m，1H)，4.15(m，1H)，4.24(d，J＝6 Hz，2H)，4.28(m，1H)，5.92(br.s，1H)，6.06(s，1H)，6.26(d，J＝8 Hz，1H)，6.47(t，J＝6 Hz，1H)，7.10-7.41(m，15H).
MS (FD):m/e 623(M+).
IR (CHCl3): 3011，1671，1665，1517，1454 cm-1.
UV (EtOH): 204nm(E＝46，099).
元素分析 C33H42N4O6S:
计算值 C，63.64;H，6.80;N，9.00;
实测值 C，63.86;H，6.91;N，8.77.
实施例11[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-8-氧代-9-氮杂-10-喹啉-2-基]癸基苯甲酰胺基本上按实施例2的方法，用0.25g(0.47mmol)实施例8B标题化合物、200mg(1.26mmol)2-(氨甲基)喹啉、0.063g(0.47mmol)HOBT·H2O和0.096mg(0.47mmol)DCC，得到一粗产物，经快速色谱(2.5-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得0.17g标题化合物，白色固体。收率:53%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.42(s，9H)，2.50(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.70-2.98(m，4H)，2.77(s，3H)，3.10(dd，J＝4，9 Hz，1H)，3.78(m，1H)，4.30(m，2H)，4.58(m，2H)，5.93(d，J＝6 Hz，1H)，6.18(br.s，1H)，6.40(d，J＝9 Hz，1H)，7.10-7.32(m，9H)，7.48(m，3H)，7.67(t，J＝5 Hz，1H)，7.73(d，J＝8 Hz，1H)，8.00(m，2H).
MS (FD):m/e 674(M+).
元素分析 C36H43N5O6S:
计算值 C，64.17;H，6.43;N，10.39;
实测值 C，64.01;H，6.43;N，10.14.
实施例12[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(氨甲酰基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲酰胺将19μl(0.15mmol)异氰酸三甲基甲硅烷基酯加入55mg(0.10mmol)实施例1B化合物的2ml四氢呋喃溶液中，室温下反应30分钟后，再加入35μl(0.28mmol)异氰酸三甲基甲硅烷基酯，该反应混合物反应过夜。TLC表明反应完成后减压浓缩得一残余物，将其溶于乙酸乙酯中，依次用稀碳酸氢钠水溶液和盐水洗，分出有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，得40mg标题化合物，产率:68%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，2.43(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.70-3.03(m，5H)，3.75(m，1H)，4.21(m，1H)，4.55(m，1H)，4.76(s，2H)，5.01(s，2H)，5.93(br.s，1H)，6.12(d，J＝8 Hz，1H)，6.18(s，1H)，7.05(d，J＝8 Hz，1H)，7.10-7.39(m，14H).
MS (FD):m/e 589(M+).
元素分析 C33H40N4O6:
计算值 C，67.33;H，6.85;N，9.52;
实测值 C，67.38;H，6.89;N，9.31.
实施例13A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-苄氧基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法制备标题化合物，用0.42g(1.23mmol)制备1D化合物、0.36g(1.23mmol)(R)-2-N(叔丁氧羰基)-3-苄氧基丙酸、0.17g(1.23mmol)HOBT·H2O和0.25g(1.23mmol)DCC，制得0.64g白色固体，用快速色谱(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得0.52g白色固体。收率:68%。
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-苄氧基]庚基苯甲酰胺将2ml三氟乙酸加入0.52g(0.84mmol)实施例13A产物的3ml二氯甲烷冷溶液(0℃)中，于0℃反应约20分钟，然后于室温反应1小时，TLC表明反应完成后，减压浓缩反应缩合物得残余物，将其溶于乙酸乙酯中，先后用5%NH4OH和盐水洗，Na2SO4干燥，过滤，减压蒸干，得0.41g粗品，用快速色谱(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得0.28g白色固体，产率:64%。
MS (FD):m/e 518(M+).
元素分析 C31H39N3O4:
计算值 C，71.93;H，7.59;N，8.12;
实测值 C，72.18;H，7.46;N，8.05.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苄氧基]庚基苯甲酰胺基本按实施例6的方法制得标题化合物，用95mg(0.18mmol)实施例13B化合物、51μl(0.37mmol)三乙胺和13μl(0.18mmol)乙酰氯，制得100mg期望的标题化合物。产率:定量。
1H NMR (CDCl3):δ 1.47(s，9H)，1.94(s，3H)，2.70-3.05(m，4H)，3.28(m，1H)，3.70(m，2H)，4.23-4.50(m，4H)，6.04(br.s，1H)，6.34(d，J＝7 Hz，1H)，6.82(d，J＝9 Hz，1H)，7.15-7.40(m，14H).
MS (FD):m/e 560(M+).
IR (KBr):3283，1640，1549，1453cm-1.
UV (EtOH):203nm(44，370).
元素分析 C33H41N3O5:
计算值 C，70.81;H，7.38;N，7.51;
实测值 C，71.09;H，7.48;N，7.25.
实施例14[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苄氧基]庚基苯甲酰胺基本按实施例6的方法制备了标题化合物。用0.15g(0.29mmol)实施例13B化合物、80μl(0.58mmol)三乙胺和22μl(0.29mmol)甲磺酰氯，制得0.15g粗产物，用快速色谱法(2-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得80mg白色固体。产率:47%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，2.78(s，3H)，2.77-3.07(m，4H)，3.40(m，1H)，3.64(m，1H)，3.78(m，1H)，3.94(m，1H)，4.35(m，1H)，4.40(q，J＝8 Hz，2H)，5.35(d，J＝7 Hz，1H)，5.98(br.s，1H)，7.10-7.40(m，15H).
MS(FD):m/e 596(M+).
IR (KBr):3365，1635，1540，1454cm-1.
元素分析 C32H41N3O6S·0.5H2O:
计算值 C，63.55;H，7.00;N，6.95;
实测值 C，63.74;H，6.91;N，6.94.
实施例15A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本按实施例1A方法制备了标题化合物。用0.37g(0.11mmol)制备1D化合物、0.38g(0.11mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-(萘-2-基硫基)丙酸、0.15g(0.11mmol)HOBT·H2O和0.22g(0.11mmol)DCC，制得0.67g白色固体，用快速色谱法(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱)分离，得0.48g白色固体，不需再纯化可用于下步反应。产率:66%(约含10%不纯物)。
MS (FD):m/e 669(M+).
元素分析 C39H47N3O5S:
计算值 C，69.93;H，7.07;N，6.27;
实测值 C，70.21;H，7.05;N，6.36.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本按实施例13B的方法制得备标题化合物。用0.48g(0.72mmol)实施例15A化合物和3ml三氟乙酸制得0.39g白色固体，用快速色谱法(3.5%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得0.29g白色固体。产率:71%。
MS (FD):m/e 569(M+).
实施例16A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯基甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本按实施例6的方法制备了标题化合物。用0.14g(0.25mmol)实施例15B化合物、68μl(0.49mmol)三乙胺和18μl(0.25mmol)乙酰氯，制得150mg白色固体。产率:定量。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，1.80(s，3H)，2.70-3.20(m，6H)，3.77(m，1H)，4.32(m，1H)，4.55(m，1H)，6.08(br.s，1H)，6.45(d，J＝8 Hz，1H)，6.90(d，J＝9 Hz，1H)，7.11-7.45(m，12H)，7.70-7.80(m，4H).
MS (FD):m/e 611(M+).
IR (KBr):3276，1642，1547，1453 cm-1.
元素分析 C36H41N3O4S:
计算值 C，70.68;H，6.76;N，6.87;
实测值 C，70.73;H，6.93;N，6.84.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基磺硫基]庚基苯甲酰胺将0.10g(0.49mmol)oxoneO的2ml水溶液慢慢加入0.10g(0.16mmol)实施例16A化合物的3ml乙醇冷溶液(0℃)中，产生白色沉淀。在室温下反应2小时，用氯仿/水混合物稀释，分出有机层，用盐水洗，Na2SO4干燥，过滤，减压至干，得80mg白色固体，用快速色谱法(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得50mg标题化合物。产率:50%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.42(s，9H)，1.80(s，3H)，2.76-3.08(m，4H)，3.18(m，1H)，3.40(m，1H)，3.79(m，1H)，4.22(m，1H)，4.81(m，1H)，6.13(br.s，1H)，6.48(d，J＝8 Hz，1H)，6.96-7.70(m，10H)，7.79(d，J＝7 Hz，1H)，7.91(d，J＝8 Hz，1H)，8.00(d，J＝9 Hz，2H)，8.45(s，1H).
MS (FD):m/e 644(M+).
元素分析 C36H41N3O6S·1.7H2O:
计算值 C，64.11;H，6.64;N，6.23;
实测值 C，64.04;H，6.32;N，6.15.
实施例17A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本按实施例6的方法，用0.14g(0.25mmol)实施例15B的化合物、68μl(0.49mmol)三乙胺和21μl(0.27mmol)甲磺酰氯，制得0.14g粗产物，用快速色谱法(2-5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得90mg标题化合物。产率:56%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，2.72-3.10(m，6H)，2.75(s，3H)，3.80(m，1H)，3.91(q，J＝7 Hz，1H)，4.39(m，1H)，5.63(d，J＝8 Hz，1H)，5.96(br.s，1H)，6.96(d，J＝9 Hz，1H)，7.10-7.50(m，12H)，7.78(m，4H).
MS (FD):m/e 647(M+).
IR (KBr):3272，1635，1522，1454 cm-1.
元素分析 C35H41N3O5S2:
计算值 C，64.89;H，6.38;N，6.49;
实测值 C，64.60;H，6.36;N，6.38.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例16B的方法，用80mg(0.12mmol)实施例17A的化合物和78mg(0.37mmol)oxoneO，制得80mg粗产物，用快速色谱法(2-3%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得50mg标题化合物。产率:60%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.46(s，9H)，2.70-3.33(m，6H)，2.92(s，3H)，3.81(m，1H)，4.37(m，1H)，4.53(m，1H)，5.73(d，J＝8 Hz，1H)，6.04(br.s，1H)，6.92-7.40(m，10H)，7.68(m，2H)，7.83(d，J＝7 Hz，1H)，7.93(d，J＝8 Hz，1H)，8.00(d，J＝8 Hz，12H)，8.50(s，1H).
MS (FD):m/e 680(M+).
IR (CHCl3):3349，1635，1540，1454 cm-1.
UV (EtOH):203nm(E＝47，561);230nm(E＝75，450).
元素分析 C35H41N3O7S2:
计算值 C，61.83;H，6.08;N，6.18;
实测值 C，62.05;H，6.11;N，6.14.
实施例18A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苄硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法制备标题化合物。用0.27g(0.79mmol)制备1D化合物、0.20g(0.79mmol)(2S)-2-N(乙酰基)氨基-3-苄硫基丙酸、0.11g(0.79mmol)HOBT·H2O和0.16g(0.79mmol)DCC，制得0.36g粗产物，用快速色谱法(2.5-5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得0.18g白色固体。产率:40%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，1.87(s，3H)，2.38(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.50(dd，J＝6，9 Hz，1H)，2.70-3.10(m，4H)，3.61(d，J＝2 Hz，2H)，3.77(m，1H)，4.28(m，1H)，4.45(m，1H)，5.90(d，J＝6 Hz，1H)，6.25(br.s，1H)，6.48(d，J＝8 Hz，1H)，6.94(d，J＝9 Hz，1H)，7.10-7.38(m，14H).
MS (FD):m/e 575(M+).
IR (CHCl3):3427，3010，1654，1515，1496，1454 cm-1.
元素分析 C33H41N3O4S:
计算值 C，68.84;H，7.18;N，7.30;
实测值 C，69.12;H，7.29;N，7.38.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苄基磺酰基]庚基苯甲酰胺基本按实施例16B的方法制备标题化合物，用49.0mg(0.0850mmol)实施例18A化合物和53.6mg(0.255mmol)oxoneO，制得50mg白色固体。产率:96%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.46(s，9H)，1.99(s，3H)，2.70-3.13(m，5H)，3.34(dd，J＝4 Hz，10H)，3.75(m，1H)，4.32(m，1H)，4.38(q，J＝10 Hz，2H)，4.80(m，1H)，5.95(s，1H)，6.01(d，J＝6 Hz，1H)，6.74(d，J＝7 Hz，1H)，7.06(d，J＝10 Hz，1H)，7.15-7.45(m，14H).
MS (FD):m/e 608(M+).
元素分析 C35H41N3O7S2·1.5H2O:
计算值 C，62.44;H，6.99;N，6.62;
实测值 C，62.34;H，6.61;N，6.53.
实施例19A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(丁氧羰基)氨基-7-苄硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法制得了标题化合物。用0.55g(1.61mmol)制备1D化合物、0.50g(1.61mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-苄硫基丙酸、0.22g(1.61mmol)HOBT·H2O和0.33g(1.61mmol)DCC，制备了1.0g白色固体，用快速色谱(2%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得0.74g白色固体。
产率:73%。
MS(FD):m/e 634(M+).
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-苄硫基]庚基苯甲酰胺基本按实施例13B的方法，用0.72g(1.14mmol)实施例19A化合物和3ml三氟乙酸，得0.55g粗产物，经快速色谱(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得0.47g期望的标题化合物。产率:77%。
MS (FD):m/e 534(M+).
元素分析 C31H39N3O3S:
计算值 C，69.76;H，7.36;N，7.87;
实测值 C，70.03;H，7.32;N，7.63.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苄硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例6的方法，用0.44g(0.82mmol)实施例19B的化合物和77μl(0.99mmol)甲磺酰氯制得0.50g白色固体，经快速色谱(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到0.47g白色固体的标题化合物。产率:94%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.50(s，9H)，2.43(dd，J=6.2，10 Hz，1H)，2.65(dd，J＝6.4，10 Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.80-3.10(m，4H)，3.70(s，2H)，3.82(m，2H)，4.40(m，1H)，5.28(d，J＝7.7 Hz，1H)，5.95(s，1H)，6.78(d，J＝9.4 Hz，1H)，7.17-7.42(m，14H).
MS (FD):m/e 611(M+).
IR (KBr):3274，1635，1537，1454cm-1.
元素分析 C32H41N3O5S2:
计算值 C，62.82;H，6.75;N，6.87;
实测值 C，62.69;H，6.67;N，6.82.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苄基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺基本按实施例16B的方法，用0.26g(0.42mmol)实施例19C的化合物和0.27g(1.27mmol)oxoneO，制得0.21g白色固体，经快速色谱(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得20mg白色固体的标题化合物。产率:7%。
MS (FD):m/e 628(M+).
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苄基磺酰基]庚基苯甲酰胺由实施例19D叙述的反应混合物中分离到标题化合物。产量:0.10g(37%)。
1H NMR (CDCl3):δ 1.46(s，9H)，2.80(m，4H)，2.90(s，3H)，3.10(m，2H)，3.80(m，1H)，4.26(q，J＝4 Hz，2H)，4.38(m，2H)，5.81(d，J＝9 Hz，1H)，6.00(br.s，1H)，7.10-7.41(m，15H).
MS (FD):m/e 644(M+).
元素分析 C32H41N3O7S2:
计算值 C，59.70;H，6.42;N，6.53;
实测值 C，59.95;H，6.51;N，6.45.
实施例20A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法，用0.28g(0.84mmol)制备1D标题化合物、0.20g(0.84mmol)2-N(乙酰)氨基-3-苯硫基丙酸、0.11g(0.84mmol)HOBT·H2O和0.17g(0.84mmol)DCC，制得0.43g白色固体，用快速色谱(1.5-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)分离得到的异构体，得0.13g白色固体的标题化合物。产率:28%。
MS (FD):m/e 561(M+).
元素分析 C32H39N3O4S:
计算值 C，68.42;H，7.00;N，7.48;
实测值 C，68.38;H，7.04;N，7.46.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯硫基]庚基苯甲酰胺从实施例20A所述的反应混合物中分离得到标题化合物。产率:0.13g(28%)。
MS (FD):m/e 561(M+).
元素分析 C32H39N3O4S:
计算值 C，68.42;H，7.00;N，7.48;
实测值 C，68.12;H，7.00;N，7.46.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯磺酰基]庚基苯甲酰胺基本上按照实施例16B的方法，用70mg(0.12mmol)实施例20A的化合物和79mg(0.37mmol)oxoneO，制得了70mg白色固体的标题化合物。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，1.82(s，3H)，2.75-3.12(m，5H)，3.25(m，1H)，3.80(m，1H)，4.22(m，1H)，4.82(m，1H)，6.35(br.s，1H)，6.62(d，J＝8 Hz，1H)，7.00-7.38(m，11H)，7.60(m，2H)，7.85(d，J＝8 Hz，2H).
MS (FD):m/e 594(M+).
元素分析 C32H39N3O6S:
计算值 C，64.73;H，6.62;N，7.08;
实测值 C，64.59;H，6.65;N，6.78.
实施例21[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-8-甲硫基]辛基苯甲酰胺基本按实施例1A的方法，用0.20g(0.59mmol)制备1D化合物、0.11g(0.59mmol)(2S)-2-N(乙酰基)氨基-4-甲硫基丁酸、79mg(0.59mmol)HOBT·H2O和0.12g(0.59mmol)DCC.制得0.30g标题化合物，白色固体。产率:定量。
MS (FD):m/e 514(M+).
元素分析 C28H39N3O4S:
计算值 C，64.47;H，7.65;N，8.18;
实测值 C，65.15;H，7.55;N，8.15.
实施例22A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-苯硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法，用2.0g(5.74mmol)制备1D化合物、1.9g(5.74mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-苯硫基丙酸、0.8g(5.74mmol)HOBT·H2O和1.2g(5.74mmol)DCC，制得3.4g白色固体，用快速色谱(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得2.5g标题化合物，白色固体。产率:69%。
元素分析 C35H45N3O5S:
计算值 C，67.82;H，7.32;N，6.78;
实测值 C，67.57;H，7.20;N，6.52.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-苯硫基]庚基苯甲酰胺基本按实施例13B的方法，用2.4g(3.87mmol)实施例22A化合物和6ml三氟乙酸，得到2.1g白色泡沫物，用快速色谱(2.5-3.5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得1.1g标题化合物。
元素分析 C30H37N3O3S:
计算值 C，69.33;H，7.18;N，8.08;
实测值 C，69.60;H，7.43;N，8.07.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苯硫基]庚基苯甲酰胺基本按实施例6的方法，用1.0g(1.9mmol)实施例22B化合物、0.53ml(0.39mmol)三乙胺和0.18ml(0.23mmol)甲磺酰氯，制得粗产物，经快速色谱(2%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得0.70g标题化合物，白色固体。产率:64%。
MS (FD):m/e 597(M+).
元素分析 C31H39N3O5S2·0.5H2O:
计算值 C，61.36;H，6.64;N，6.92;
实测值 C，61.41;H，6.51;N，6.88.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苯磺酰基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例16B的方法，用0.51g(0.85mmol)实施例22C标题化合物和0.63g(2.99mmol)过硫酸氢钾制剂，制得0.54g白色固体，用快速色谱(2%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得0.47g标题化合物，白色固体。
产率:87%。
MS (FD):m/e 630(M+).
元素分析 C31H39N3O7S2:
计算值 C，59.12;H，6.24;N，6.67;
实测值 C，58.89;H，6.31;N，6.81.
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺从实施例22D的反应混合物中分离得到标题化合物。
1H NMR (CDCl3):δ 1.42(s，9H)，1.98(t，J＝13 Hz，1H)，2.52(t，J＝12 Hz，1H)，2.83(dd，J＝3，13 Hz，1H)，2.91(s，5H)，3.25(dd，J＝4，14 Hz，1H)，3.67(q，J＝7 Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.53(t，J＝9 Hz，1H)，5.70(d，J＝10 Hz，1H)，6.28(br.s，1H)，6.60(m，3H)，7.02(d，J＝7 Hz，2H)，7.15-7.75(m，10H)，8.30(d，J＝10 Hz，1H).
MS (FD):m/e 614(M+).
实施例23A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法，用1.8g(5.2mmol)制备1D化合物、1.8g(5.2mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-(喹啉-2-基硫基)丙酸、0.70g(5.2mmol)HOBT·H2O和1.1g(5.2mmol)DCC于含2ml二甲基甲酰胺的15ml四氢呋喃中，制得3.1g黄色固体，用快速色谱(35%乙酸乙酯/甲苯洗脱)纯化，得1.8g标题化合物，白色固体。
产率:51%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.40(s，9H)，1.45(s，9H)，2.95(m，4H)，3.57(d，J＝4 Hz，2H)，3.65(m，1H)，4.30(m，1H)，4.52(q，J＝5 Hz，1H)，6.02(br.s，2H)，6.85(d，J＝9 Hz，1H)，7.10-7.38(m，10H)，7.46(t，J＝7 Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.90(d，J＝9 Hz，1H)，8.04(d，J＝8 Hz，1H).
MS (FD):m/e 670(M+).
IR (KBr):3292，1715，1637，1594，1518cm-1.
UV (EtOH):210nm(E＝58，247)，257 nm(E＝23，586)，327 nm(E＝5，628)，339 nm(E＝6，082).
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例13B的方法，用2.4g(3.87mmol)实施例23A化合物和6ml三氟乙酸，制得1.5g白色固体，一部分固体(0.5g)用快速色谱(3-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得0.43g标题化合物。剩下的1.0g固体不必纯化可用于下步反应。
产率:93%。
元素分析 C33H38N4O3S:
计算值 C，69.45;H，6.71;N，9.82;
实测值 C，69.59;H，6.58;N，9.61.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本按实施例6的方法，用1.0g(1.8mmol)实施例23B化合物、0.49ml(3.6mmol)三乙胺和0.16ml(0.210mmol)甲磺酰氯，制得1.1g亮黄色固体，用快速色谱(40%乙酸乙酯/甲苯洗脱)纯化，得0.54g标题化合物，白色固体。
产率:49%。
MS (FD):m/e 649(M+).
元素分析 C34H40N4O5S2:
计算值 C，62.94;H，6.21;N，8.64;
实测值 C，62.67;H，6.11;N，8.42.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-喹啉-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺向0.17g(0.262mmol)实施例23C化合物在5ml二氯甲烷中的冷溶液(0℃)中分两次加入0.18g(2当量)间氯过氧苯甲酸(MCPBA)，反应混合物升温至室温，反应约90分钟，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠液/盐水混合物(1∶9)洗，分出有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得0.21g白色固体，用快速色谱(40%甲苯/乙酸乙酯洗脱)纯化，得110mg标题化合物，白色固体。
产率:61%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.42(s，9H)，2.80-3.00(m，3H)，2.88(s，3H)，3.12(dd，J=4.14 Hz，1H)，3.57(dd，J=3.15 Hz，1H)，3.80(m，2H)，4.33(m，1H)，4.51(m，1H)，6.06(br.s，1H)，6.82(d，J＝7 Hz，1H)，7.05-7.40(m，9H)，7.72(t，J＝8 Hz，1H)，7.90(m，2H)，7.90(m，2H)，8.10(d，J＝9 Hz，1H)，8.30(d，J＝9 Hz，1H)，8.44(d，J＝8 Hz，1H).
MS (FD):m/e 681(M+).
IR (KBr):3284，1675，1634，1531，1454cm-1.
UV (EtOH):236nm(E＝48，422)，205nm(E＝58，708).
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-喹啉-2-基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺从实施例23D的混合物中分离到标题化合物。产率:11%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.43(s，9H)，2.70-3.21(m，6H)，2.90(s，3H)，4.38(m，1H)，4.60(m，1H)，5.66(d，J＝9 Hz，1H)，5.95(br.s，1H)，6.92-7.41(m，11H)，7.80-8.00(m，4H)，8.72(d，J＝9 Hz，1H).
实施例24A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例6的方法，用0.36g(0.63mmol)实施例23B化合物、45μl(0.63mmol)乙酰氯和175μl(1.26mmol)三乙胺，制得0.36g白色固体，用快速色谱(3%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得0.35g标题化合物，白色固体。
产率:90%。
MS (FD):m/e 612(M+).
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2-亚磺酰基]庚基苯甲酰胺除反应物在-78℃合并外，基本上按实施例23D的方法，用0.15g(0.245mmol)实施例24A化合物、73mg(0.95相当量)MCPBA的5ml二氯甲烷溶液，制得0.17g白色固体，用快速色谱(3-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得70mg标题化合物，白色固体。
产率:47%。
元素分析 C35H40N4O5S:
计算值 C，66.86;H，6.41;N，8.91;
实测值 C，67.13;H，6.37;N，8.63.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例23D的方法，用110g(0.180mmol)实施例24B的化合物、110mg(1.95相当量)MCPBA的5ml二氯甲烷溶液，制得200mg白色固体，用快速色谱(4%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得80mg标题化合物，白色固体。
产率:67%。
元素分析 C35H40N4O6S:
计算值 C，65.20;H，6.25;N，8.69;
实测值 C，65.49;H，6.26;N，8.61.
实施例25[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-吲哚-3-基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法，用0.30g(0.88mmol)制备1D化合物、0.22g(0.88mmol)2-N(乙酰基)氨基-3-吲哚-3-基丙酸(外消旋体)、0.12g(0.88mmol)HOBT·H2O和0.18g(0.88mmol)DCC，制得0.36g白色固体，用快速色谱(2%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得40mg标题化合物，白色固体。
产率:8%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.44(s，9H)，1.82(s，3H)，2.50(dd，J＝8，12 Hz，1H)，2.65-3.22(m，5H)，3.39(m，1H)，4.15(m，1H)，4.60(m，1H)，5.62(br.s，1H)，6.10(s，2H)，6.13(s，1H)，6.90(s，1H)，7.01-7.38(m，12H)，7.62(d，J＝8 Hz，1H)，8.39(br.s，1H).
MS (FD):m/e 568(M+).
元素分析 C34H40N4O4·0.33CH2Cl2:
计算值 C，69.10;H，6.87;N，9.39;
实测值 C，69.42;H，6.61;N，8.99.
实施例26[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苯基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法，用0.13g(0.38mmol)制备1D化合物、79mg(0.38mmol)(2R)-2-N(乙酰基)氨基-3-苯基丙酸、52mg HOBT·H2O和79mg(0.38mmol)DCC，制得标题化合物，白色固体。
产率:定量。
MS (FD):m/e 530(M+).
实施例27A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-萘-2-基羰基氧基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法，用374mg(1.1mmol)制备1D化合物、410mg(1.18mmol)(2R)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-(萘-2-基羰基氧基)丙酸、149mg(1.1mmol)HOBT·H2O和227mg(1.1mmol)DCC，制得750mg无色泡沫体，用快速色谱(35%乙酸乙酯/甲苯洗脱)纯化，得570mg标题化合物，白色泡沫物。
产率:80%。
B.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基羰基氧基]庚基苯甲酰胺将1ml三氟乙酸加入100mg(0.14mmol)实施例27A化合物的3ml二氯甲烷冷溶液(0℃)中，于0℃反应约30分钟，室温下反应小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并减压浓缩得残余物。将残余物再溶于二氯甲烷中，依次用20%氢氧化铵水溶液和盐水洗，分出有机层用Na2SO4干燥，减压至干得90mg玻璃状物质，将其溶于二氯甲烷中，并与39μl(0.28mmol)三乙胺和11μl(0.14mmol)乙酰氯合并，室温下反应90分钟，用乙酸乙酯稀释，依次用1N HCl、饱和NaHCO3液和盐水洗，分出有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压至干，得无色玻璃状物，用快速色谱(20%甲苯/乙酸乙酯洗脱)纯化，得40mg玻璃状标题化合物。
产率:46%。
元素分析 C37H41N3O6:
计算值 C，71.25;H，6.62;N，6.74;
实测值 C，71.32;H，6.70;N，6.67.
实施例28[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-萘-2-基羰基氧基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例27B的方法，用2ml三氟乙酸、350mg(0.51mmol)实施例27A的化合物、142μl(1.02mmol)三乙胺和48μl(0.61mmol)甲磺酰氯，在5ml二氯甲烷中制得标题化合物粗产物，将其用快速色谱(50%乙酸乙酯/甲苯洗脱)纯化，得240mg白色粉末。
产率:71%。
实施例29A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(苄氧羰基)氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法，用2.6g(10mmol)(S)-2-N(苄氧羰基)氨基-3-氨甲酰基丙酸、3.4g(10mmol)制备1D化合物、1.48g(11mmol)HOBT·H2O和2.4g(11mmol)DCC的4ml四氢呋喃溶液，此外还向反应混合物中加入1.9ml(10mmol)N-甲基吗啉，制得期望的标题化合物4.4g。
产率:76%。
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺将实施例29A化合物加入0.5g5%钯/炭在95ml乙醇中的混悬液中，在60 psi氢气压力下室温迅速搅拌反应混合物过夜，TLC监测反应完成后，过滤除去5%钯/炭，滤液减压蒸干，得2.6g固体，将其混入乙醚中使其基本溶解，然后减压浓缩，得残余物，于乙酸乙酯已烷混合物中重结晶，得2.4g固体。
产率:80%。
MS (FAB):m/e 455(M+1).
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(吡啶-2-基磺酰基)氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例6的方法，用75mg(0.16mmol)实施例29B化合物、40ml(0.36mmol)N-甲基吗啉(NMM)和35mg(0.20mmol)吡啶-2-基磺酰氯，制得粗产物，用快速色谱(10%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得70mg白色固体的标题化合物。
产率:71%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，2.50(dd，J＝6，12 Hz，1H)，2.70-3.05(m，5H)，3.66(m，1H)，4.18(m，1H)，4.40(m，1H)，5.80(br.s，1H)，6.04(d，J＝5 Hz，1H)，6.29(br.s，1H)，6.40(br.s，1H)，7.05(d，J＝8 Hz，1H)，7.10-7.40(m，10H)，7.80-7.92(m，3H)，8.40(d，J＝5 Hz，1H).
MS (FD):m/e 596(M+).
IR (CHCl3):3408，3025，1678，1660，1517cm-1元素分析 C30H37N5O6S:
计算值 C，60.49;H，6.26;N，11.76;
实测值 C，60.75;H，6.42;N，11.81.
实施例30[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(喹啉-8-基磺酰基)氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例6的方法，用90mg(0.20mmol)实施例29B化合物、22μl(0.20mmol)NMM和45mg(0.20mmol)喹啉-8-基磺酰基，制得50mg粗产物，用快速色谱(10%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得20mg白色固体的标题化合物。
产率:15%。
1H NMR (CDCl3):δ 1.45(s，9H)，1.82(br.s，1H)，1.95(m，1H)，2.57(m，1H)，2.70-2.90(m，3H)，3.05(m，1H)，3.58(m，1H)，4.09(m，2H)，5.00(br.s，1H)，5.60(br.s，1H)，5.88(br.s，1H)，6.10(br.s，1H)，7.04-7.40(m，9H)，7.50-7.63(m，3H)，8.05(d，J＝8 Hz，1H)，8.21(d，J＝8 Hz，1H)，8.33(d，J＝8 Hz，1H)，9.02(m，1H).
MS (FD):m/e 646(M+).
实施例31A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法，用1.0g(0.29mmol)制备1D化合物、0.95g(0.29mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-苄氧羰基丙酸、0.40g(0.29mmol)HOBT·H2O和0.06g(0.29mmol)DCC，制1.90g白色固体，用快速色谱(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得1.5mg标题化合物，白色泡沫物。
产率:79%。
元素分析 C37H47N3O7:
计算值 C，68.82;H，7.34;N，6.54;
实测值 C，68.65;H，7.20;N，6.77.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲酰胺向冷却至0℃的实施例31A化合物的二氯甲烷(5ml)溶液中加入1ml三乙基甲硅烷，然后加入2ml三氟乙酸。反应约30分钟后升温至室温，再反应60分钟，TLC表明反应完成后，减压浓缩反应混合物，得2.1g无色油，用快速色谱(3-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得0.75g标题化合物，白色固体。
产率42%。
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例6的方法，用0.20g(0.26mmol)实施例31B化合物、88μl(0.82mmol)NMM和22μl(0.28mmol)甲磺酰氯，制得0.20g粗产物，用快速色谱(2%甲醇/二氯甲烷)纯化，得70mg标题化合物，白色固体。产率:44%。
元素分析 C33H41N3O7S:
计算值 C，63.54;H，6.62;N，6.74;
实测值 C，63.80;H，6.68;N，6.73.
实施例32[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-苄硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法，用0.43g(1.3mmol)制备1D的化合物、0.32g(1.3mmol)(R)-2-N(乙酰基)氨基-3-苄硫基丙酸、0.17g(1.3mmol)HOBT·H2O和0.26g(1.3mmol)DCC，制得0.65g白色固体，用快速色谱(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得70mg标题化合物，白色固体。
产率:44%。
MS (FD):m/e 575(M+)元素分析 C33H41N3O4S:
计算值 C，68.84;H，7.18;N，7.30;
实测值 C，69.09;H，7.45;N，7.42.
实施例33[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(萘-1-磺酰基)氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺向含有200mg(0.44mmol)实施例29B化合物和0.053ml(0.485mmol)NMM和8ml无水四氢呋喃溶液中加入105mg(0.462mmol)萘-1-磺酰氯，室温下搅拌反应混合物过夜，TLC(用10%甲醇/氯仿为溶剂)表明反应完成后，将反应混合物减压蒸干，得残余物，用乙酸乙酯稀释，然后依次用饱和KHSO4、盐水和NaHCO3溶液洗，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发，得300mg白色泡沫物，用快速色谱(二氧化硅，5%甲醇/氯仿)纯化，得190mg，标题化合物，白色泡沫物。
产率:67%。
MS (FD):m/e 645(M+1).
元素分析 C35H40N4O6S:
计算值 C，65.20;H，6.25;N，8.69;
实测值 C，65.49;H，6.29;N，8.48.
实施例34[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(萘-2-磺酰基)氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例33的方法，用200mg(0.440mmol)实施例29B化合物、0.053ml(0.485mmol)NMM和105mg(0.462mmol)萘-2-磺酰氯，制得标题化合物，经快速色谱(二氧化硅，3%甲醇/氯仿)纯化，得217mg白色泡沫物。
产率:77%。
MS (FD):m/e 645(M+1).
元素分析 C35H40N4O6S:
计算值 C，65.20;H，6.25;N，8.69;
实测值 C，65.50;H，6.42;N，8.82.
实施例35[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(萘-1-基乙磺酰基)氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺将118mg(0.462mmol)萘-1-基乙磺酰氯的8ml四氢呋喃溶液慢慢加入冷却至0℃的含有200mg(0.440mmol)实施例29B化合物和0.053ml(0.485mmol)NMM的8ml四氢呋喃中，搅拌过夜。TLC表明反应基本完成后，将反应混合物减压蒸干，得残余物，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和KHSO4、盐水和NaHCO3溶液洗，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸干得残余物，用快速色谱(二氧化硅，3%甲醇/氯仿)纯化，得126mg标题化合物，白色泡沫物。
产率:42.5%。
MS (FD):m/e 673(M+1).
元素分析 C37H44N4O6S:
计算值 C，66.05;H，6.59;N，8.33;
实测值 C，66.30;H，6.72;N，8.22.
实施例36[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(萘-2-基甲磺酰基)氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例33的方法，用1.36g(6mmol)实施例29B化合物、0.033mlNMM和1.26g(6mmol)萘-2-基甲磺酰氯，于50ml二氯甲烷中充氮下制得400mg标题化合物，白色泡沫物。
产率:77%。
元素分析 C37H42N3O6S:
计算值 C，65.63;H，6.43;N，8.50;
实测值 C，65.52;H，6.45;N，8.43.
实施例37A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-对氟苯硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法，用1.2g(3.49mmol)制备1D化合物、1.1g(3.49mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-对氟苯硫基丙酸、0.47g(3.49mmol)HOBT·H2O和0.72g(3.49mmol)DCC，制得2.1g白色固体，用快速色谱(3%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得1.7g标题化合物，白色固体。
产率:77%。
MS (FD):m/e 637(M+)元素分析 C35H44FN3O5S:
计算值 C，65.91;H，6.95;N，6.59;
实测值 C，65.71;H，6.92;N，6.50.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-对氟苯硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例13B的方法，用1.7g(2.67mmol)实施例37A化合物和5ml三氟乙酸，制得1.4g白色固体，用快速色谱(2.5-3%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得0.83g标题化合物，白色固体，m.p.63-65℃。
产率:59%。
MS (FD):m/e 538(M+)元素分析 C30H36FN3O3S:
计算值 C，67.01;H，6.75;N，7.81;
实测值 C，67.24;H，6.84;N，7.73.
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-对氟苯硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例6的方法，用0.50g(0.93mmol)实施例37B化合物、258μl(1.12mmol)三乙胺和86.4μl甲磺酰氯，制得粗产物。用快速色谱(2%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得0.46g标题化合物，白色固体。
产率:81%。
MS (FD):m/e 615(M+)元素分析 C31H38FN3O5S2:
计算值 C，60.47;H，6.22;N，6.82;
实测值 C，60.73;H，6.26;N，6.88.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-对氟苯基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例23D的方法，用0.22g(0.375mmol)实施例37C化合物和0.11g(1当量)MCPBA，制得0.23g白色固体，用快速色谱(2.5-3%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得0.13g标题化合物，白色固体。
产率:57%。
MS (FD):m/e 632(M+).
元素分析 C31H38FN3O6S2:
计算值 C，58.94;H，6.06;N，6.65;
实测值 C，59.12;H，6.03;N，6.81.
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-对氟苯磺酰基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例23D的方法，用0.19g(0.309mmol)实施例37C化合物和0.19g(2当量)MCPBA，制得0.22g粗产物，用快速色谱(2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得0.15g标题化合物，白色固体。
产率:75%。
从实施例37D所述的反应混合物中也分离到标题化合物。产量:60mg。元素分析 C31H38FN3O7S2:
计算值 C，57.48;H，5.91;N，6.49;
实测值 C，57.19;H，5.86;N，6.23.
实施例38A.[2R-(2R＊，3S＊，6R＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-吡啶-4-基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法，用0.20g(0.587mmol)制备1D化合物、0.18g(0.587mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-吡啶-4-基硫基丙酸、0.79g(0.587mmol)HOBT·H2O和0.12g(0.587mmol)DCC，制得0.39g亮黄色固体，用快速色谱(4%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得0.19g标题化合物，白色固体。
产率:53%。
MS (FD):621(M+).
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-吡啶-4-基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例13B的方法，用0.16g(0.258mmol)实施例38A化合物和3ml三氟乙酸制得0.14g标题化合物，白色固体。产率:59%。MS (FD): 521(M+).
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-吡啶-4-基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例6的方法，用0.14g(0.27mmol)实施例38B化合物、75μl(0.54mmol)三乙胺和25μl(0.32mmol)甲磺酰氯，制得130mg粗产物，用快速色谱(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得90mg标题化合物，白色固体。
产率:56%。
MS (FD):m/e 598(M+)元素分析 C30H38N4O5S2:
计算值 C，60.18;H，6.40;N，9.36;
实测值 C，60.43;H，6.31;N，9.07.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-吡啶-4-基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例23D的方法，用80mg(0.134mmol)实施例38C化合物和40mg(0.95当量)MCPBA，制得0.80g白色固体，用快速色谱(4%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到30mg标题化合物，无色油。
产率:36%。
E.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-吡啶-4-基磺酰基]庚基苯甲酰胺从实施例38D中所述的反应混合物中分离得到标题化合物。
实施例39A.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(叔丁氧羰基)氨基-7-N-(甲基)四唑基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法，用1.12g(3.3mmol)制备1D化合物、1.0g(3.3mmol)(2S)-2-N(叔丁氧羰基)氨基-3-N-(甲基)四唑基硫基丙酸、0.45g(3.3mmol)HOBT·H2O和0.68g(3.3mmol)DCC，制得1.9g白色固体，用快速色谱(3%甲醇/二氯甲烷洗脱)，得1.1g标题化合物，白色固体。
产率:52%。
MS (FD): 626(M+).
元素分析 C31H43N7O5S:
计算值 C，59.50;H，6.93;N，15.67;
实测值 C，59.79;H，7.03;N，15.38.
B.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-氨基-7-N-(甲基)四唑基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按权利要求13B的方法，用1.1g(1.76mmol)实施例39A的化合物和5ml三氟乙酸制得0.87g粗产物，用快速色谱(4-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得0.58g标题化合物。
产率:63%。
MS (FD): 526(M+).
C.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-N-(甲基)四唑基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例6的方法，用0.58g(1.10mmol)实施例39B化合物、305μl(2.20mmol)三乙胺和102μl(1.32mmol)甲磺酰氯，制得0.61g粗产物，用快速色谱(3%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得0.48g标题化合物，白色固体。
产率:73%。
MS (FD):m/e 604(M+).
元素分析 C27H37N7O5S2:
计算值 C，53.71;H，6.18;N，16.24;
实测值 C，53.64;H，6.18;N，16.09.
D.[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-N-(甲基)四唑基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例23D的方法，用0.15g(0.248mmol)实施例39C化合物和0.078g(1当量)MCPBA，制得0.17g粗产物，用快速色谱(2.5-3%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得0.70g标题化合物。
产率:47%。
MS (FD):m/e 620(M+).
实施例40[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲酰基)氨基-7-苯基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例1A的方法，用0.18g(0.5mmol)制备1D化合物、0.10g(0.52mmol)(2S)-2-N(甲酰基)氨基-3-苯基丙酸、0.07g(0.52mmol)HOBT·H2O和0.11g(0.52mmol)DCC，制得0.26g白色固体，用快速色谱(2%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得0.17g标题化合物，白色固体。
产率:63%。
MS (FD): 516(M+).
实施例41[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(三氟甲基羰基)氨基-7-苄氧羰基]庚基苯甲酰胺将46ml(0.375mmol)三氟硫羟乙酸乙酯加入0.13g(0.24mmol)实施例1B化合物在3ml无水乙醇中的溶液中，室温下反应约2小时，再加入3ml乙醇和0.5ml三氟硫羟乙酸乙酯，NMR表明反应基本完成后减压浓缩反应混合物，得0.13g白色固体。用柱色谱(Rainin C18 柱，二氯甲烷洗脱)进一步纯化，得80mg标题化合物，白色固体。
产率:53%。
实施例42[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(三氟甲基羰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺基本上按实施例41的方法，用0.12g(0.21mmol)实施例15B化合物和三氟硫羟乙酸乙酯，于4ml乙醇中，制得0.13g白色固体，用制备性HPLC(用乙腈和含乙酸铵的水洗脱)纯化，得70mg标题化合物。
产率:50%。
MS (FD): 516(M+).
如以上所述，本发明化合物可用于抑制HIV蛋白酶，HIV蛋白酶是与病毒成分产生和装配有关的酶。本发明的一个具体实施例是提供治疗或预防HIV感染的方法，该方法包括给需要的灵长类动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。本发明的另一具体实施例是提供治疗或预防爱滋病的方法，该方法包括给需要的灵长类动物服用的效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。本发明的又一具体实施例是提供抑制HIV复制的方法，该方法包括给受HIV感染的细胞、对HIV感染敏感的细胞或需要的灵长类动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。
本文中所用的术语“有效剂量”是指能够抑制引起病毒成分产生和装配的HIV蛋白酶的本发明化合物的一定量。本发明方法所涉及的HIV蛋白酶抑制作用包括治疗或者预防处理，当然为了获得治疗或预防作用，需服用本发明化合物的具体剂量将取决于有关病例的具体情况，例如包括服用的化合物、给药途径、需治疗的病情以及需治疗的个体的具体情况。通常每天的剂量约0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重本发明有效化合物。每天的优选剂量一般为约0.05mg/kg至约20mg/kg，理想的剂量范围为约0.1mg/至约10mg/kg。
本发明化合物可以通过多种途径服用，包括口服、直肠给药、经皮给药、皮下给药、静脉给药、肌内给药和经鼻给药。本发明化合物最好在服用之前配制。因此，本发明的另一具体实施例是提供药用组合物，该组合物包括有效剂量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐，以及药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂。
在所述组合物中，有效成分占组合物重量的0.1%～99.9%。“药学上适用的”是指所述载体、稀释剂或赋形剂与组合物的其它成分是可配伍的，并且对接受者是无害的。
本发明药用组合物可以按已知的方法，应用已知的和容易得到的成分配制。在配制本发明组合物中，通常将有效成分与载体混合，或者用载体进行稀释，或者将有效成分包括在胶囊、小药囊、纸或其它包装物形式的载体内。当所述载体作为稀释剂用时，该稀释剂可以是固体、半固体或液体物质，它们可作为有效成分的媒介物、赋形剂或介质。因此，所述组合物可以是片剂、小药丸剂、粉剂、锭剂、小药囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如直到10%重量有效成分的软膏剂、软或硬胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液剂、无菌包装的粉剂等形式。
下述制剂实施例仅是为了详细叙述本发明，无论如何不是限制本发明的范围。术语“有效成分”是指式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。
制剂1用下述成分制备硬胶囊剂:
量(mg/胶囊)有效成分250经干燥的淀粉200硬脂酸镁10总计460mg制剂2用下述成分制备片剂:
量(mg/片)有效成分250微晶纤维素400二氧化硅(烟熏的) 10
硬脂酸5总计665mg将上述成分混合并压制成片剂，每片重665mg。
制剂3制备含有以下成分的气雾剂:
重量有效成分0.25乙醇25.75推进剂22(氯二氟甲烷)74.00总计100.00将有效成分与乙醇混合，混合物加到部分推进剂22中，冷至-30℃，并移至装填装置中。将所需要的量装入不锈钢容器内，并加入剩余量的推进剂进行稀释。再将阀门装配到该容器上。
制剂4按下法制备每片含有60mg有效成分的片剂:
量(mg/片)有效成分60淀粉45微晶纤维素35聚乙稀吡咯烷酮(为10%水溶液)4羧甲基淀粉钠4.5硬脂酸镁0.5
滑石粉1总计150mg将有效成分、淀粉和纤维素通过美国标号45目筛，并充分地混合。使含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与得到的粉末状物混合，然后将混合物过美国标号14目筛。得到的颗粒于50℃干燥，并通过美国标号18目筛。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉预先通过美国标号60目筛，然后将其加到上述颗粒中，混合之后在压片机上压制成片剂，得到每片重150mg的片剂。
制剂5每粒含80mg有效成分的胶囊剂制备如下:
量(mg/胶囊)有效成分80mg淀粉59mg微晶纤维素59mg硬脂酸镁2mg总计200mg将有效成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国标号45目筛，以200mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂6每粒含225mg有效成分的栓剂制备如下:
有效成分225mg
饱和脂肪酸甘油酯2，000mg总计2，225mg将有效成分通过美国标号60目筛，并将其混悬于预先用最小需要的热使其熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入标定的2g容量的栓剂模中，并使其冷却。
制剂7每5ml剂量含50mg有效成分的混悬剂制备如下:
有效成分50mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆1.25ml苯甲酸溶液0.10ml调味香料适量色素适量纯化水至5ml将有效成分通过美国标号45目筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，生成调匀的糊剂。苯甲酸溶液、调味香料和着色剂用部分水稀释，并于搅拌下加入。然后加入足够量的水至所需体积。
制剂8静脉注射剂配制如下:
有效成分100mg等渗盐水1000ml通常以每分钟1ml的速度给受试者静脉注射上述成分构成的溶液。
进行下面的试验(荧光HIV-1蛋白酶抑制试验)，以说明本发明化合物抑制HIV蛋白酶的能力。
本文所用的缩写定义如下:
BSA-牛血清白蛋白BOC-叔丁氧基羰基Brz-2-溴苄氧基羰基2-Clz-2-氯苄氧基羰基DCC-二环已基碳化二亚胺DIEA-二异丙基乙胺DTT-二硫苏糖醇EDTA-乙二胺四乙酸FITC-异硫代氨基甲酰荧光素HEPES-4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸MES-4-吗啉乙磺酸PAM-苯基乙酰亚氨基甲基TAPS-3-[三(羟甲基)甲基]氨基-1-磺酸TRIS-三(羟甲基)氨基甲烷TOS-对甲苯磺酰基(tosyl)Ⅰ.蛋白酶和Gag组份的制备A.大肠杆菌K12 L507/pHP10D的培养大肠杆菌K12 L507/pHP10D的冻干制剂获自Northern Regional Research Laboratory(伊利诺斯州，Peoria 61604)，登记号为NRRL B-18560(冻存日期:1989，11，14)。将此冻干制剂转种至含有10ml LB培养基(含10g Bacto-胰蛋白酶水解产生的胨、5gBacto-酵母提取物、NaCl 10g/L)的试管内，pH调至7.5，32℃培养过夜。
取小量经过夜培养的菌液置于含有12.5μg/ml四环素的LB琼脂(LB培养基加15g/L Bacto-琼脂)平板上，以便获得大肠杆菌K12 L507/pHP10D的单个菌落。将得到的单个菌落种入含四环素(12.5μg/ml)的10ml LB培养基内，于32℃强烈振荡培养过夜。将此10ml过夜培养物再转种到含四环素(12.5μg/ml)的LB培养基内，并于32℃强烈振荡培养，直至细菌生长繁殖至半对数期为止。
B.大肠杆菌K12 L507/pHGAG的培养冻干的大肠杆菌K12 L507/pHGAG获自NRRL.登记号为NRRL B-18561(冻存日期1989，11，14)。分离经纯化的大肠杆菌K12 L507/pHGAG菌落，并基本上按上述步骤A培养大肠杆菌K12 L507/pHP10D的方法，将细菌培养至半对数生长繁殖期用作接种物。
C.蛋白酶组份的制备大肠杆菌K12 L507/pHP10D，用含四环素(12.5μg/ml)的LB培养基于32℃培养至半对数繁殖期后，将培养温度快速升至40℃诱发基因表达，在将培养物置冰上迅速冷却之前，使细胞于40℃保温2.5小时。离心细胞，并使细胞重新悬浮于20ml 50mmol MES缓冲液(pH 6.0，含1 mmol EDTA，1 mmol DTT，1 mmol PMSF 和10%甘油-缓冲液A)中。用Fischer 300型粉碎仪和一小探头，通过超声使细胞破碎溶解。随后，以27，000×g离心，上清液用缓冲液A稀释至总体积为60ml，并加入经缓冲液A平衡的2.0×19cm QAE-Sepharose 柱中(1ml/分钟，4℃)。等浓度地洗柱180分钟，然后在120分钟内用0-1.0M氯化钠在缓冲液A中的水溶液进行梯度洗脱。用合成多肽SQNYPIV.通过HPLC法测定酶活性(Margolin等，Biochem.Biophys.Res.Commun.167，554-560(1990));同时测定生成的多肽P1(SQNY)。
合并活性组份，配制1.2M硫酸铵溶液，并加到经缓冲液A(含1.2M硫酸铵)平衡的2.0×18cm已基琼脂糖柱中。于4℃以1ml/分钟的流速装填样品，随后用平衡缓冲液洗涤240分钟(1ml/分钟)，再用1.2～0M硫酸铵在缓冲液A中的溶液以相同的流速反相线性梯度洗脱120分钟。用缓冲液A等浓度洗柱120分钟。
合并活性组份，用带有YM-10膜的Amicon搅拌容器浓缩至10ml，然后加到经缓冲液A平衡的MonoS阳离子交换柱(1.0×10cm)中。于25℃以1ml/分钟的流速装填样品。等浓度洗涤30分钟后，在40分钟内用0～0.45M氯化钠在缓冲液A中的水溶液进行线性梯度洗脱，使蛋白酶洗脱下来。最后，用0.45M氯化钠在缓冲液A中的水溶液等浓度地洗柱30分钟。
合并活性组份，并用Amicon搅拌器和YM-10膜浓缩至200μl，然后将蛋白酶加到经缓冲液A(含0.1M氯化钠水溶液)平衡的Superese 6号筛析柱中。用上述缓冲液以0.5ml/分钟的流速等浓度地洗涤柱子，随后HIV蛋白酶被洗脱下来，呈一单峰。
QAE-Sepharose和己基琼脂糖购自Sigma化学公司。Superose 6和MonoS购自Pharmacia。缓冲液和试剂获自Sigma。
D. Gag组份的制备按类似方法将大肠杆菌K12 507/pHGAG于32℃培养至半对数繁殖期，然后移至40℃处培养约4-5小时。随后在冰上冷却，离心，沉积细菌重新悬浮于含5mg/ml溶菌酶的8ml溶胞缓冲液中。该溶胞缓冲液的组成为:50mM Tris-HCl(pH 7.8)、5mM EDTA、1mM DTT、100mM NaCl、1μg/ml E64和2μg/ml抑肽酶。培养物置于4℃保温约30-60分钟后，用BransonO细胞粉碎仪进行短暂的超声波破碎(用60%功率)，每次20秒钟，共3次，每次破碎之间均需冷却。然后将培养物以15，000×g离心。含未处理gag蛋白的上清液在Sephadex G-50柱上筛析层析后而部分纯化，纯化物于-20℃在50%甘油和溶胞缓冲液中贮藏。
Ⅱ.底物的制备:Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(N -FITC)-OHA.制备Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH在Advanced Chemtech 200型多肽合成仪上用标准的双偶合程序以1.5mmol的规模合成受保护的多肽-树脂Nα-Boc-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr(Brz)-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(2-ClZ)-OCH2PAM-树脂SEQ ID NO:2。氨基末端的Boc基团用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液脱去，所得的树脂用5%二(异丙基)乙胺(DIEA)的二氯甲烷溶液中和。然后向多肽树脂中加入1.1g(4.5mmol)生物素的20ml二甲亚砜溶液，接着加入4.5mmol二环已基碳二亚胺(DCC)的9ml二氯甲烷溶液。用11ml二氯甲烷将所得的反应混合物稀释至40ml总体积，并使其反应约5小时。浓缩反应溶液，树脂依次用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤，然后用5%DIEA的二氯甲烷溶液中和。该反应再重复2次，每次反应时间延长至12小时。树脂的茚三酮分析结果表明，生物素和甘氨酸胺基反应完全。最后的多肽树脂用二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤并干燥，得4.3g(98%)。
B.脱保护将上述多肽用50ml氢氟酸/间甲酚溶液于0℃用1小时脱保护并从树脂上裂解下来。经真空蒸馏除去氢氟酸后，用100ml乙醚将间甲酚从反应混合物中萃取出来。然后使多肽溶于50%乙酸水溶液中，经冷冻和冷冻干燥得到2.14g。
C.纯化将Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH SEQ ID NO:3粗品溶于200ml5%乙腈的水溶液(含0.1%三氟乙酸)中，然后经0.22μ滤膜过滤。得到的溶液置于先用相同缓冲液平衡过的2.2×25cm十八烷基硅(Vydac C-18)反相柱上。多肽用7.5-25%乙腈以2ml/分钟的流速进行线性梯度洗脱，时间为855分钟，收集各组份。各组份用相同的缓冲条件在4.6×250mm Vydac C-18柱上进行HPLC分析。将含有所需物质的各组份合并，经冷冻和冻干得到1.206g多肽产物(62%)。
分离的Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH SEQ ID NO:3经氨基酸分析得到如下比例:Asn 1.1;Ser 0.96;Gln 1.1;Pro 1.1;Gly 2.1;Val 0.80;Ile 0.78;Tyr 1.1;Lys 1.1;与理论值一致。快速原子轰击质谱分析得到分子离子质谱峰为1288，与理论值一致。
D.标记纯化的多肽在C-末端用荧光素标记，以便用于Pandex试验。将Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys-OH SEQ ID NO:3(1.206g，0.936mmol)溶于100ml 0.1M硼酸钠溶液(pH 9.5)中。然后，向反应混合物中加入3g(7.7mmol)异硫氰酸荧光素的15ml二甲基亚砜溶液，荧光素溶液分10等份，在2小时内加完。加完荧光素溶液后，使生成的混合物反应1小时。用5N盐酸将溶液调至pH 3，产生的沉淀通过离心除去。
然后，用5N氢氧化钠将上述多肽溶液调至pH 7.8，再用0.1M乙酸铵(pH为7.5)稀释至200ml总体积。得到的溶液经0.22μ滤膜过滤，并置于经含5%乙腈的0.1M乙酸铵溶液(pH 7.5)平衡过的2.2×25cm Vydac C-18柱上。用5-25%乙腈以2ml/分钟的流速将多肽从柱上洗脱下来，洗脱855分钟，收集各组份。用HPLC分析各组份。然后将含所需产物的各组分合并，经冷冻和冻干得到190.2mg多肽(12%)。
纯化多肽的氨基酸分析结果如下:Asn 1.1;Ser 1.0;Gln 1.1;Pro 1.1;Gly 2.1;Val 0.8;Ile 0.8;Tyr 1.1;Lys 1.0;与理论值一致。快速原子轰击质谱分析得到分子离子质谱峰为1678，与理论值一致。
E. HIV-1蛋白酶抑制荧光试验下列缓冲液和溶液用于HIV-1蛋白酶抑制剂荧光试验MES-ALB缓冲液:
0.05M 4-吗啉乙磺酸，pH 5.50.02M NaCl0.002M EDTA0.001M DTT1.0mg/ml BSATBSA缓冲液:
0.02M TRIS0.15M NaCl1.0mg/ml BSA抗生物素蛋白色被的珠子溶液:
0.1% Fluoricon溶液抗生物素蛋白试验颗粒(将抗生物素蛋白结合到直径为0.6～0.8μ的固体聚苯乙烯珠上，用TBSA缓冲液配制)。
酶溶液:
27IU/ml纯化的HIV-1蛋白酶用MES-ALB缓冲液配制(1 IU等于在37℃每分钟水解1微摩尔底物所需要的酶量)。
于圆底96孔板内，每孔加20μl酶溶液，随后加入10μl待评价化合物的20%二甲基亚砜水溶液。按上述方法获得纯化的HIV-1蛋白酶。将得到的溶液于室温培育1小时后，每孔内加入20μl含底物Nα-生物素-Gly-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gly-Lys(Nε-FITC)-OH SEQ ID NO:1的MES-ALB缓冲液溶液(1.5μl/ml)。该溶液于室温培育16小时后，每孔加150μl MES-ALB缓冲液进行稀释。
向另一块圆底96孔Pandex板的各孔中加入25μl抗生物素蛋白包被的珠子溶液。再向每孔中加入25μl上面制备的稀释的培育溶液。溶液充分混合，将板放入PandexO仪内、洗涤、吸干和读数。样品检测用485nm波长的光线激发，并于535nm处读出表荧光强度。
由本发明化合物的荧光试验所获得的IC50值其结果列于下表1。全部数据均用阳性对照物进行标化。阳性对照物是:[1S-(1R＊，4R＊，5S＊)]-N-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-氧代-3-氮杂-4-苯基甲基-5-羟基-6-(2-(1-叔丁氨基-1-氧代甲基)苯基)已基-2-喹啉基甲酰胺。
表1式Ⅰ化合物的抑制浓度荧光检测IC50实施例号 ng/mL对照 1.01A >1000*1B -1C 331D -2 2653 3424 2005 5.66 167 718A 2.38B -
9 910 2.711 1.712 1713A -13B IC5=1000*13C 12914 2615A >100015B 12716A 6.516B 0.1217A 0.7117B 0.1318A 7.418B 3419A IC3=1000*19B IC16=1000*19C 2.219D 1.419E 3.020A 7320B IC8=1000*20C 2.921 IC45=1000*22A IC3=2000*22B IC3=1000*22C 11.322D 1.622E 0.623A -23B -23C 16.823D 0.8
23E 2.724A 2.324B 0.1324C 0.1625 >1000*26 IC45=1000*27A -27B -28 -29A -29B -29C 22130 1231A IC8=1000*31B -31C IC30=1000*32 IC12=1000*33 4434 1.335 0.736 -37A >1000*37B 286637C 1.137D 0.1037E -38A -38B -38C -38D -38E -39A >1000*39B -39C 8.8
39D 0.8740 IC8=1000*41 IC52=20*42 0.74化合物的浓度未增加到所述的浓度
权利要求
1.式Ⅰ化合物及其可药用的盐 其中Z是氢、甲酰基、氨甲酰基、C2-C6烷酰基、C1-C4烷氧羰基、-C(O)CF3或-S(O)2-R，其中R是C1-C6烷基、氨基、三氟甲基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环基、不饱和杂环基或C5-C7环烷基；R1是芳基、C5-C7环烷基或-S-R1X，其中R1X是芳基或C5-C7环烷基；R2是氨基酸侧链、-(CH2)Y-X-R2a、氰基(C1-C4)烷基或-(CH2)Y-S(O)W-[1-N(R2c)-四唑-5-基]，其中Y是0、1、2或3，X是一个键、二价的(C2-C4)烯基、二价的(C2-C4)炔基、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-NR2b-、-NR2b-C(O)-、-NR2b-、-C(O)-、-O-、-S(O)W-，W是0、1或2，R2a是C1-C6烷基、芳基、不饱和杂环基、杂环基、芳基(C1-C4)烷基、不饱和的杂环基(C1-C4)烷基或杂环基(C1-C4)烷基，R2b是氢或C1-C4烷基，R2c是氢、C1-C6烷基、芳基、不饱和的杂环基、芳基(C1-C4)烷基或不饱和的杂环基(C1-C4)烷基；Y是芳基或不饱和的杂环基；R3是具有下式结构的基团1)-C(O)-NR4R4， 其中P是4或5；l是3、4或5；各个R4独立地为氢、C1-C6烷基或羟基-(C1-C4)烷基；和R5和R6系独立地选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷氨基、羟基(C1-C4)烷基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、芳基、杂环基或不饱和的杂环基；条件是当Z是氢、甲酰基、氨基甲酰基、C2-C6烷酰基或C1-C4烷氧羰基时，R2是氨基酸侧链或-(CH2)Y-X-R2a，其中Y是0、1、2或3；X是一化学键、-C(O)-O-或-C(O)-NR2b-，R2b是氢，和R2a是芳基、杂环基或不饱和杂环基；而且R1必须是芳基或C5-C7环烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中:R1是苯基;Y是苯基;和R3是-C(O)NH(叔丁基);及它们的可药用的盐。
3.根据式ⅠA的权利要求2的化合物及其可药用的盐: 其中Z是-S(O)2-R，其中R是芳基、芳基(C1-C4)烷基或C5-C7环烷基;和R2是-CH2CN、-CH(CH3)2或-CH2-C(O)NH2。
4.根据式ⅠB的权利要求2的化合物及其可药用的盐: 其中Z是-C(O)CF3、C2-C6烷酰基或-S(O)2-R，其中R是C1-C6烷基;R2是-(CH2)Y-X-R2a，其中Y是1，X是-C(O)-O-、-C(O)-NR2b-或-S(O)W-，R2a是芳基、杂环基、芳基(C1-C4)烷基、杂环基(C1-C4)烷基或N(C1-C4)烷基四唑基;前提是:(1)当X是-C(O)-O-或-C(O)-NR2b-时，φ标示的不对称中心是“R”;和(2)当X是-S(O)W-时，φ标示的不对称中心是“S”。
5.根据权利要求4的化合物及其可药用的盐:其中Z是乙酰基、-C(O)CF3或-S(O)2-CH3;和R2a是苯基、对氟苯基、苯甲基、萘基、萘甲基、吡啶基、喹啉基、喹啉甲基或N-甲基四唑基。
6.下述的化合物及其可药用的盐:[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-萘-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-苯基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-喹啉-2-基磺酰基]庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2-基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(乙酰基)氨基-7-喹啉-2-磺酰基]庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(甲磺酰基)氨基-7-对氟苯基亚磺酰基]庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(萘-1-基乙磺酰基)氨基-7-氨甲酰基]庚基苯甲酰胺;[2R-(2R＊，3S＊，6S＊)]-N-叔丁基-2-[2-羟基-3-苯甲基-4-氮杂-5-氧代-6-N(三氟甲基羰基)氨基-7-萘-2-基硫基]庚基苯甲酰胺。
7.一种药物组合物，该组合物含有一种权利要求1至6中任一权项的式Ⅰ化合物或其可药用的盐及一种或多种可药用的载体。
8.用作抗病毒剂的权利要求1至6中任一权项的式Ⅰ化合物或其可药用的盐。
9.用于抑制人免疫缺陷病毒(HIV)复制的、权利要求1至6中任一权项的式Ⅰ化合物或其可药用的盐。
10.制备权利要求1至6中任一权项的式Ⅰ化合物及其可药用的盐的方法， 该方法包括:a)将下式化合物(A)与下式化合物(B)或其活化衍生物反应 其中R1、R2、R3、Y和Z的定义同前;和b)将得到的产物任选地转变成其可药用的盐。
全文摘要
本发明提供了新的HIV蛋白酶抑制剂、含有所述化合物的药用组合物，以及治疗和/或预防HIV感染和/或爱滋病的方法。
文档编号C07C275/16GK1098404SQ93112959
公开日1995年2月8日 申请日期1993年12月21日 优先权日1992年12月22日
发明者许钧钰, C·D·琼斯, L·N·容海姆, T·A·舍菲尔德 申请人:伊莱利利公司