用于制备(2s,5r)-7-氧代-6-磺氧基-2-[((3r)-吡咯烷-3-羰基)-肼基羰基]-1,6-二氮杂 ...的制作方法
【专利说明】用于制备（2S, 5R) -7-氧代-6-横氧基-2-[ ((3R)-吡P各 焼-3-p炭基）-肼基p炭基]-1,6-二氮杂-双环[3. 2. 1 ]辛 烷的方法
[0001] 相关专利申请
[0002] 本申请要求2013年03月08日提交的印度专利申请号715/MUM/2013的权益，该 文的全部内容通过引用纳入本文。本说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过 引用全文纳入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及一种用于制备（2S，5R) -7-氧代-6-磺氧基-2-[((3R)-吡咯烷-3-羰 基）_肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3.2. 1]辛烷的方法。
【背景技术】
[0004] 通式（I)的化合物化学上称为（2S，5R) -7-氧代-6-磺氧基-2- [ ((3R)-吡咯 烷-3-羰基）-肼基羰基]-1，6-二氮杂-双环[3. 2. 1]辛烷，其具有抗菌性质，并在PCT/ IB2012/054290中进行了批露。
[0005]
【发明内容】
[0006] 在一个总的方面，提供了一种用于制备通式（I)的化合物的方法，所述方法包括：
[0007]
[0008] (a)使通式（II)的化合物与通式（III)的化合物反应，得到通式（IV)的化合物；
[0009]
[0010] (b)氢键通式（IV)的化合物来获得通式（V)的化合物；
[0011]
[0012] (c)磺化通式（V)的化合物来获得通式（VI)的化合物；和
[0013]
[0014] (d)将通式（VI)的化合物转化成通式⑴的化合物。
[0015] 下面的内容中详细描述了本发明的一种或多种实施方式。通过下面的说明书包括 权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。
[0016] 发明详沐
[0017] 现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理 解这些实施方式不旨在限制本发明的范围。任何本领域和相关领域技术人员基于本说明书 能够想到的，对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进，以及本文所描述的本发明 原理的任何其它应用，都认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否 则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的"一个"、"一种"和"所述"包括复数指 代物。本说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文，犹如全部 在本文中重新书与。
[0018] 如本文所使用，术语"HOBt"指1-羟基苯并三唑。
[0019] 如本文所使用，术语"EDC"指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺。
[0020] 在一个总的方面，提供了一种用于制备通式（I)的化合物的方法，所述方法包括：
[0021]
[0022] (a)使通式（II)的化合物与通式（III)的化合物反应，得到通式（IV)的化合物；
[0023]
[0024] (b)氢键通式（IV)的化合物来获得通式（V)的化合物；
[0025]
[0026] (c)磺化通式（V)的化合物来获得通式（VI)的化合物；和
[0027]
[0028] (d)将通式（VI)的化合物转化成通式（I)的化合物。
[0029] 通过使通式（II)的化合物与通式（III)的化合物反应来获得通式（IV)的化合 物。在一些实施方式中，在存在1-羟基苯并三唑时实施该反应。在一些其它实施方式中， 在存在1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐时，通过使通 式（II)的化合物与通式（III)的化合物反应来获得通式（IV)的化合物。在一些实施方式 中，在作为溶剂的水中实施该反应。
[0030] 通过氢解通式（IV)的化合物来获得通式（V)的化合物。可使用合适的氢解试剂 来实施氢解反应。在一些实施方式中，在存在过渡金属催化剂和氢源时，实施所述氢解通式 (IV)的化合物来获得通式（V)的化合物。在一些其它实施方式中，所述过渡金属催化剂是 在碳上的钯，所述氢源是氢气。在一些其它实施方式中，在存在合适的溶剂例如醇（例如 甲醇）时实施该氢解反应。在一些实施方式中，使用在碳上的10%钯催化剂、在存在氢气 时、在作为溶剂的甲烷中实施所述氢解通式（IV)的化合物来获得通式（V)的化合物。
[0031] 通过磺化通式（V)的化合物来获得通式（VI)的化合物。可在存在合适的溶剂时， 实施磺化反应。在一些实施方式中，通过使通式（V)的化合物与三氧化硫一吡啶络合物反 应，然后使用四丁基铵硫酸氢盐进行处理，来实施所述磺化通式（V)的化合物来获得通式 (VI)的化合物。
[0032] 在合适的试剂存在下，将通式（VI)的化合物转化成通式（I)的化合物。在一些实 施方式中，通过使通式（VI)的化合物与三氟乙酸反应，来实施所述将通式（VI)的化合物转 化成通式（I)的化合物。
[0033] 在一些实施方式中，使用在方案1中描述的方法来制备通式（I)的化合物。
[0034]
[0036]方案-1
[0037] 在一些实施方式中，提供一种晶体形式的通式（I)的化合物。
[0038] 在一些其它实施方式中，提供一种晶体形式的通式（I)的化合物，且该化合物的X 射线粉末衍射图谱包括选自下组的峰03 (±0.2) ,9. 17 (±0.2)，13. 52 (±0.2)，15. 19 ( ±0. 2)，16. 28(±0. 2)，16. 92(±0. 2)，18. 30(±0. 2)，19. 10(±0. 2)，20. 49(±0. 2)，21. 62 (±0. 2)，22. 01(±0. 2)，22. 77(±0. 2)，23. 72(±0. 2)，25. 05(±0. 2)25. 64(±0. 2)，27. 04 (±0. 2)，27. 96 (±0. 2)，29. 41 (±0. 2)，30. 21 (±0. 2)，），35. 68 (±0. 2)，36. 75 (±0. 2)，和 37. 89 (±0. 2)度 2 9。
[0039] 在一些其它实施方式中，提供一种晶体形式的通式（I)的化合物，且该化合物的 X射线粉末衍射图谱包括选自下组的峰：7. 03 (±0.2) ,9. 17 (±0.2)，15. 19 (±0.2)，16. 92 (±0. 2)，18. 30 (±0. 2)，19. 10 (±0. 2)，22. 77 (±0. 2)，和 23. 72 (±0. 2)度 2 9。
[0040] 在一些其它实施方式中，提供一种晶体形式的通式（I)的化合物，且该化合物的 X射线粉末衍射图谱基本上与图1所示的图谱相同。
[0041] 在一些实施方式中，提供一种用于制备通式（II)的化合物方法，所述方法包括：
[0042] (a)氢解通式（VII)的化合物来获得通式（VIII)的化合物
[0043]
[0044] (b)将通式（VIII)的化合物转化成通式（IX)的化合物
[0045]
[0046] (c)将通式（IX)的化合物氧化成通式⑴的化合物
[0047]
[0048] (d)将通式⑴的化合物酯化成通式（XI)的化合物
[0049]
[0050] (e)将通式（XI)的化合物氢解成通式（XII)的化合物
[0051]
[0052] (f)将通式（XII)的化合物转化成通式（XIII)的化合物，和
[0053]
[0054] (g)将通式（XIII)的化合物转化成通式（II)的化合物。
[0055] 通过氢解通式（VIII)的化合物来获得通式（VII)的化合物。可使用合适的氢解 试剂来实施氢解反应。在一些实施方式中，在存在过渡金属催化剂和氢源时，实施所述氢解 通式（VII)的化合物来获得通式（VIII)的化合物。在一些其它实施方式中，所述过渡金 属催化剂是在碳上的钯，所述氢源是氢气或甲酸铵。在一些其它实施方式中，在存在合适 的溶剂例如醇（例如甲醇）时实施该氢解反应。在一些实施方式中，使用在碳上的10%钯 催化剂、在存在甲酸铵或氢气时、在作为溶剂的甲烷中实