作为磷酸二酯酶10（pde-10）抑制剂的新型嘧啶衍生物的制作方法
【专利说明】作为磷酸二酯酶1〇(PDE-10)抑制剂的新型嘧啶衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及被简便地取代的、作为磷酸二酯酶10 (PDE-10)抑制剂的新型嘧啶衍 生物。本发明的其他目的是提供制备这些化合物的程序；包括有效量的这些化合物的药物 组合物；该化合物在制备治疗可通过抑制磷酸二酯酶10来改善的病理状态或疾病如神经 系统疾病、精神病、呼吸系统疾病或代谢疾病的药物中的应用。 技术背景
[0002] 磷酸二酯酶（PDE)是一个超家族的代谢重要胞内信使如环腺苷酸（cAMP)和环鸟 苷酸（cGMP)的酶。PDE由21个基因编码，该21个基因基于氨基酸序列相似性、催化特征 和调控性质被分成11个不同家族。一些PDE特异性地降解cGMP(PDE5、6和9)，一些特异 性地降解cAMP(PDE4、7 和 8)，一些具有双重特异性（PDE1、2、3、10 和 11)(BenderAT，Beavo JA.Cyclicnucleotidephosphodiesterases:molecularregulationtoclinicaluse. PharmacolRev2006;58:488-520)。
[0003]PDE家族基于基因编码（例如，H3E4A-D)和同种型剪接（例如，PDE4D1、H3E4D9) 被划分同种型；总共超过100种PDE同种型已被鉴定^PDE同种型具有不同的细胞组织中位 置和亚细胞水平，其中具有常规而非例外的宽泛重叠。因此，PDE对于在空间和时间方面协 调cAMP或cGMP的最佳浓度至关重要；并且抑制PDE提供了具体操控环核苷酸信号传导以 获得治疗效益的手段（FrancisSH,BlountMA,CorbinJD.Mammaliancyclicnucleotide phosphodiesterase:molecularmechanismsandphysiologicalfunctionsPhysioRev 201 1 ;91:651-90)。
[0004] 环核苷酸在突触可塑性的调控中具有重要作用，因此，PDE抑制剂作为认知障碍的 治疗唤起了相当大的关注（HaleneTB,SiegelSJ.F*DEinhibitorsinpsychiatry-future optionsfordementia,depressionandschizophrenia?DrugDiscoveryToday2007 ； 12:870-8)〇
[0005] 认知功能是大脑吸收信息然后在当时的环境下分析该信息以做出响应和安排未 来的过程。这些复杂得难以置信的计算被突触强度的连续调控介导。
[0006] 用于治疗中枢神经系统疾病的记忆障碍的roE-10抑制：
[0007]PDE同种型在不同脑区域中的位置的获知在用于各种神经精神病治疗的 抑制剂的设计中至关重要，虽然这仅仅是第一步。脑内PDE表达的若干详细的和提 供信息的比较分析最近已被公开（LakicsV，KarranEH,BoessFG.Quantitative comparisonofphosphodiesterasemRNAdistributioninhumanbrainand peripheraltissues.Neuropharmacology2010 ;59:367-74;XuY,ZhangHT, 0rDonnell JM.Phosphodiesterasesinthecentralnervoussystem:implicationsinmoodand cognitivedisorders.HandbExpPharmacol201 1 ;204:447-85)〇
[0008]PDE家族具有有限的分布，包括TOEIOA，其在纹状体中的中型棘神经元（medium spinyneurons)中高度表达。在roElOA的情况下，其位置，对于roElOA抑制剂用于治疗神 经精神病和神经变性疾病如精神分裂症和亨廷顿病的记忆问题的评价来说，是重要的线索 和方向指弓I(Phosphodiesterase10Ainhibitors:anovelapproachtothetreatment ofthesymptomsofschizophrenia.CurrOpinresearchDrugs2007 ;8:54-9;Carmela Giampaettothe；PL〇SONE；2010；Volume5；Issue10；RobinJ.Kleimanetal；2010 ； J.Pharmacol.ExperimentalTherapeutic;Vol.336,No. 1)〇
[0009] 若干最近的出版物显示，PDE-10抑制剂可逆转大鼠的NMDA受体抑制引起的 运动缺陷。该测试可充当精神分裂症患者的执行功能缺陷的模型（RodeferJS，Saland SK,EckrichSJ.Selectivephosphodiesteraseinhibitorsimproveperformanceonthe ED/IDcognitivetaskinrats；Neuropharmacology2012 ；62:1 182-1 190)。
[00i0] 最近，roE-io抑制剂成为了中枢神经系统疾病研究的治疗目标，特别是与精神分 裂症相关的认知缺陷有关（SchmidtCJ.Phosphodiesteraseinhibitorsaspotential cognitionenhancingagents；CurrTopMedChem2010 ; 10:222-30)〇
[0011] 例如，罂粟碱，一种已知的磷酸二酯酶10抑制剂，在接受了苯基环己基哌啶（PCP) 的亚慢性治疗的大鼠一一精神分裂症模型一一的任务变化中已得到更多关注（Rodefer J,MurphyE,BaxterM；PDE10AinhibitionreversessubchronicPCP-induceddeficits inattentionalset-shiftinginrats.EurJNeurosci, 2005, 21:1070-1076)〇
[0012] 另一方面，各种敲除小鼠模型已有效用于研究TOE10在认知障碍中的作 用（M.Kellyetal;PNAS;May4, 2010 ;vol. 107 ;No. 18 ;8457-8462)。显示基于 DBA1LacJ系的TOE10A敲除（K0)小鼠需要更多训练来达到野生型动物的表现。在 另一研究中，具有C57BL/6N本底的K0TOE10A小鼠也不能达到野生型小鼠的表 现(Siuciak,J.A.,etal；Behavioralcharacterizationofmicedeficientin thephosphodiesterase-lOA(PDE10A)enzymeonC57/BI6Ncongenicbackground. Neuropharmacology2008,54:417-427)〇
[0013]PDE10抑制剂在过去两年被最多报道并且被授予专利权用于治疗认知缺陷（欧洲 专利局：www.epo.org)。这些出版物的综合评价揭示，PDE10抑制主要与精神分裂症认知缺 陷的治疗相关（Bloklandetal;ExpertOpin.Ther.Patents;2012 ;22(4) :349_354)〇
[0014] 用于治疗认知缺陷的磷酸二酯酶-10 (roE-io)抑制剂的研发得到强烈关注。临床 前研究已清楚显示了各种PDE抑制剂在学习、记忆和精神分裂症模型中的有益效果。当前， 关于PDE-10 抑制剂，Pfizer的PF-2545920,正在进行临床试验，（PatrickR.Verhoestet al;J.Med.Chem. 2009, 52, 5188-5196)。
[0015] 用于治疗其他疾病的roE-10抑制：
[0016] 除了这种酶在中枢神经系统疾病中的所述作用外，磷酸二酯酶10 (PDE-10)还在 肺中大量表达，并且最近的文章显示，其抑制可有益于治疗疾病如高血压或慢性阻塞性肺 病（C0PD)(Pulmansetietal;PLoSONE;201 1;Vol. 6;Issue4 ;18136)〇
[0017] 发明概述
[0018]在其中一方面，本发明涉及式（I)的嘧啶衍生物：
[0019]
[0020] 其中：
[0021] R1选自氢、卤素、具有3或4个碳原子的直链或支链环烷基和烷基；
[0022] Y选自C-R2和氮原子；
[0023] R2选自：
[0024] (a)芳基或杂芳基，任选地被一个或多个卤素原子或一个或多个环烷基、羟基、低 级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基和烷氧基羰基取 代；
[0025] (b)式（-C0(R7))的烷氧基羰基，其中R7独立地是羟基或[_N(RS) (R9)]基团；
[0026] R8和R9独立地选自氢原子、具有3至6个碳原子并且任选地被卤素原子或芳基或 杂环基团取代的直链或支链环烷基和烷基；
[0027] 或者，R8和R9可与其所连接的氮原子一起形成饱和5-或6-元环，该环任选地进 一步包括选自氧和氮的杂原子，该环任选地被低级烷基取代；
[0028] R3选自氢、卤素、任选地被卤素原子取代的直链或支链环烷基和低级烷基；
[0029] 或者R2和R3可与其所连接的碳原子一起形成6-元芳基或杂芳基环，该环任选地 被一个或多个卤素原子或选自环烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、单-或二-烷 基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基和烷氧基羰基的一个或多个基团取代；
[0030] X选自卤素原子和氰基；
[0031] R4、R5和R6独立地选自：
[0032] (a)氢原子；
[0033] (b)具有最多5个碳原子的直链或支链烷基、环烷基、或环烷基烷基，其任选地被 一个或多个卤素原子、甲氧基或杂芳基取代，所述杂芳基任选地被卤素原子或低级烷基取 代；
[0034] (c)烯丙基或炔丙基，其任选地被一个或多个卤素原子或选自环烷基、羟基、低级 烷氧基、低级烷硫基、氨基、单-或二-烷基氨基、烷氧基烷基、羟基羰基和烷氧基羰基的一 个或多个基团取代；和
[0035] (d)四氢吡喃基；
[0036] 或者R5和R6可与其所连接的氮原子一起形成吡唑或三唑环，该环任选地被卤素原 子取代。
[0037] 本发明的其他方面是：a)所述化合物的药学上可接受的盐；b)包括有效量的所述 化合物的药物组合物；c)所述化合物在制备治疗可通过抑制磷酸二酯酶10改善的疾病如 亨廷顿病、精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默氏病、抑郁、肺动脉高血压、哮喘和C0PD的药 物中的应用；d)治疗可通过抑制磷酸二酯酶10改善的疾病如亨廷顿病、精神分裂症、帕金 森病、阿尔茨海默氏病、抑郁、肺动脉高血压、哮喘和C0PD的方法，所述方法包括将本发明 的化合物给予有需要的对象；和e)包括根据本发明的式（I)化合物和另一药物的组合产 品，该另一药物选自有效用于治疗诸如精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、 或抑郁的中枢神经系统疾病、或诸如肺动脉高血压、哮喘和C0PD的疾病的药物。
[0038] 附图简述
[0039]附图显示了]^EpH]闪烁迫近分析法（scintillationproximityassay，SPA)的 示意图。
[0040]发明详述
[0041]如本文所用，术语低级烷基包括具有1至8个，优选1至6个，并且更优选1至4 个碳原子的任选地被取代的直链或支链自由基。
[0042]实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、1-甲基丁 基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2_二甲基丙基、2-乙基丁基、 1-乙基丁基、正己基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁 基、2, 3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基自由基。
[0043]如本文所用，术语低级烷氧基包括包含氧基团的，直链或支链的，任选地被取代 的，各烷基部分具有1至8,优选1至6,并且更优选1至4个碳原子的自由基。
[0044] 优选的烷氧基自由基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧 基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基和2-羟基丙氧基。
[0045]如本文所用，术语低级烷硫基包括包含1至8,优选1-6,并且更优选1至4个碳原 子的任选地被取代的直链或支链烷基自由基的自由基。
[0046] 优选的烷硫基自由基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫 基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、羟基甲硫基、2-羟基乙硫基和2-羟基丙硫基。
[0047]如本文所用，除非另外指明，术语环基团包括碳环和杂环自由基。环自由基可包含 一个或多个环。碳环自由基可以是芳族的或脂环族的，例如，环烷基自由基。杂环自由基还 包括杂芳基自由基。
[0048]如本文所用，术语芳基自由基一般包括单环或多环C5_C14芳基自由基，如例如，苯 基或萘基、蒽基或菲基，优选苯基。当芳基具有两个或更多个取代基时，所述取代基可以相 同或不同。
[0049]如本文所用，术语杂芳基自由基一般包括含有至少一个杂芳族环并且包含至少一 个选自0、S和N的杂原子的5至14元环系统。杂芳基自由基可以是单个环或两个或更多 个稠合的环，其中至少一个环包含杂原子。
[0050]实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、丨曝二唑基、|恶唑基、咪唑基、 1，3-噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并-1，3-噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤 基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、吲嗪 基、吲哚满基、异吲哚满基、异吲哚基、咪唑烷基和吡唑基。优选的自由基是任选地被取代的 吡啶基、1，3-噻唑基和呋喃基。
[0051] 当杂芳基自由基具有两个或更多个取代基时，所述取代基可以相同或不同。
[0052] 如本文所用，本发明的通用结构中存在的原子、自由基、部分、链或环其中一些是〃 任选地被取代的〃。这表示这些原子、自由基、部分、链或环可以是未取代的，或任意位置被 一个或多个（例如，1、2、3或4个）取代基取代，其中所述未取代的原子、自由基、部分、链或 环所连接的氢原子被化学上可接受的原子、自由基、部分、链或环取代。当存在两个或更多 个取代基时，各取代基可以相同或不同。
[0053] 如本文所用，术语卤素原子包括氯、氟、溴和碘原子，优选氟、氯和溴，更优选溴和 氯原子。术语卤在作为前缀使用时具有相同含义。
[0054] 如本文所用，术语药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可 接受的酸包括无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸；和有机酸，如柠 檬酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺 酸和对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属（例如，钠或钾）、碱土金属（例如，钙或 镁）的氢氧化物和有机碱（例如，烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺）。
[0055] 其他优选的根据本发明的盐是季铵化合物，其中阴离子（X-)的等同形式与N原子 的正电荷相关。X-可以是不同矿物酸的阴离子，如例如，氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝 酸根、磷酸根；或有机酸的阴离子，如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀 酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X-优选是选 自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根、和三氟乙 酸根的阴离子。更优选地，X-是氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
[0056] 根据本发明的优选实施方式，在式（I)化合物中，R1、R3、R4和R5基团是氢原子，X 是溴原子，和Y是氮原子。
[0057]根据本发明的更优选实施方式，在式（I)化合物中，R1、!?3、!?4和R5基团是氢原子，X是溴原子，Y是氮原子，和R6是炔丙基或烷基，其任选地被5元杂芳基环取代，该5元杂芳 基环进而可任选地被低级烷基取代。
[0058] 根据本发明的另一优选实施方式，在式（I)化合物中，R\R4和R5基团是氢原子，X 是溴原子，Y是C-R2部分，和R2和R3基团与其所连接的碳原子一起形成吡啶或苯基环。
[0059] 根据本发明的更优选实施方式，在式（I)化合物中，R\R4和R5基团是氢原子，X是 溴原子，Y是C-R2部分，R2和R3基团与其所连接的碳原子一起形成苯基或吡啶环，和R6是 炔丙基或低级烷基，其任选地被甲氧基或5元杂芳基环取代，该甲氧基或5元杂芳基环进而 可任选地被低级烷基取代。
[0060] 根据本发明的另一优选实施方式，在式（I)化合物中，R1、R3、R4和R5基团是氢原 子，X是溴原子，Y是C-R2部分，和R2基团是任选地被卤素原子取代的6元杂芳基环。
[0061] 根据本发明的更优选实施方式，在式（I)化合物中，R4是氢原子。
[0062] 根据本发明的另一实施方式，在式（I)化合物中，R1、R3和R5是氢原子，X是溴原 子，和Y是氮原子。
[0063] 根据本发明的另一优选实施方式，在式（I)化合物中，R6选自任选地被甲氧基或杂 芳基取代的烷基、环烷基烷基和烷基环烷基，该甲氧基或杂芳基进而可任选地被低级烷基 取代。
[0064] 根据本发明的另一优选实施方式，在式（I)化合物中，R6选自乙基、丙基、和环丙基 甲基，其全部任选地被甲氧基或5元杂芳基取代，该甲氧基或5元杂芳基进而可任选地被一 个或多个甲基取代。
[0065] 根据本发明的另一优选实施方式，在式（I)化合物中，R6选自烯丙基、炔丙基和四 氢吡喃基，其全部任选地被具有最多3个碳原子的直链或支链烷基取代。
[0066] 根据本发明的另一实施方式，在式（I)化合物中，R1、R3和R5是氢原子，X是溴原 子，Y是C-R2部分，和R2是任选地被卤素原子取代的杂芳基。
[0067] 根据本发明的另一优选实施方式，在式（I)化合物中，Y是C-R2,其中R2选自吡啶、 喹啉、嘧啶和吡嗪，其全部任选地被卤素原子取代。
[0068] 根据本发明的另一优选实施方式，在式（I)化合物中，R6选自烷基、环烷基烷基和 烷基环烷基，其全部任选地被甲氧基或杂芳基取代，该甲氧基或杂芳基进而任选地被低级 烷基取代。
[0069] 根据本发明的另一优选实施方式，在式（I)化合物中，R6选自乙基、丙基、和环丙基 甲基，其全部任选地被甲氧基或5元杂芳基取代，该甲氧基或5元杂芳基任选地被一个或多 个甲基取代。
[0070] 根据本发明的另一优选实施方式，在式（I)化合物中，R6选自任选地被卤素原子取 代的烯丙基、炔丙基和四氢吡喃基。
[0071] 根据本发明的另一实施方式，在式（I)化合物中，R1和R5是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，并且R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地被取代的芳基或杂芳基环。
[0072] 根据本发明的另一优选实施方式，在式（I)化合物中，R2和R3与其所连接的碳原 子一起形成任选地被卤素原子取代的苯基环或吡啶环。
[0073] 根据本发明的另一优选实施方式，在式（I)化合物中，R6选自烷基、环烷基烷基和 烷基环烷基，其任选地被甲氧基或杂芳基取代，该甲氧基或杂芳基进而任选地被低级烷基 取代。
[0074] 根据本发明的另一优选实施方式，在式（I)化合物中，R6选自乙基、丙基和环丙基 甲基，其任选地被甲氧基或5元杂芳基环取代，该甲氧基或5元杂芳基环任选地被一个或多 个甲基取代。
[0075] 根据本发明的另一优选实施方式，在式（I)化合物中，R6选自任选地被取代的烯丙 基、炔丙基和四氢吡喃基。
[0076] 根据本发明的另一实施方式，在式（I)化合物中，R1和R5是氢原子，X是溴原子，Y是C-R2部分，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成苯基环或吡啶环，和R6选自乙基、丙基 和环丙基甲基，其任选地被噻唑环取代，该噻唑环任选地被一个或多个甲基取代。
[0077] 根据本发明的另一优选实施方式，在式（I)化合物中，R1、!?3和R5是氢原子，X是溴 原子，Y是氮原子，和R6选自乙基、丙基、炔丙基、环丙基甲基，其任选地被噻唑基环取代，该 噻唑基环进而任选地被一个或多个甲基取代。
[0078] 根据本发明的另一实施方式，在式（I)化合物中，Ri、R3、R4和R5是氢原子，X是溴 原子，和Y是氮原子。
[0079] 根据本发明的另一实施方式，在式（I)化合物中，Ri、R3、R4和R5是氢原子，X是溴 原子，Y是氣原子，和R6选自烷基、环烷基烷基和烷基环烷基，其任选地被甲氧基或杂芳基取 代，该甲氧基或杂芳基进而可任选地被低级烷基取代；优选地，R6选自乙基、丙基、和环丙基 甲基，其全部任选地被甲氧基或5元杂芳基取代，该甲氧基或5元杂芳基进而可任选地被一 个或多个甲基取代。
[0080] 根据本发明的另一实施方式，在式（I)化合物中，R1、!?3、!?4和R5是氢原子，X是溴 原子，Y是氮原子，和R6选自烯丙基、炔丙基和四氢吡喃基，其全部任选地被具有最多3个碳 原子的直链或支链烷基取代。
[0081] 根据本发明的另一实施方式，在式（I)化合物中，R1、!?3、!?4和R5是氢原子，X是溴 原子，Y是C-R2部分，和R2是任选地被卤素原子取代的杂芳基；优选地，R2选自吡啶、喹啉、 嘧啶和吡嗪，其全部任选地被卤素原子取代。
[0082] 根据本发明的另一实施方式，在式（I)化合物中，R1、!?3、!?4和R5是氢原子，X是溴 原子，Y是C-R2部分，R2选自吡啶、喹啉、嘧啶和吡嗪，其全部任选地被卤素原子取代，和R6 选自烷基、环烷基烷基和烷基环烷基，其全部任选地被甲氧基或杂芳基取代，该甲氧基或杂 芳基进而任选地被低级烷基取代；优选地，R6选自乙基、丙基、和环丙基甲基，其全部任选地 被甲氧基或5元杂芳基取代，该甲氧基或5元杂芳基任选地被一个或多个甲基取代。
[0083] 根据本发明的另一实施方式，在式（I)化合物中，R1、!?3、!?4和R5是氢原子，X是溴 原子，Y是C-R2部分，R2选自吡啶、喹啉、嘧啶和吡嗪，其全部任选地被卤素原子取代，和R6 选自烯丙基、炔丙基和四氢吡喃基，其任选地被卤素原子取代。
[0084] 根据本发明的另一实施方