一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊。
【背景技术】
[0002] 他达拉非目前作为Cialis销售。Cialis是EliLilly研制的，用于治疗阳萎。在 该性能方面，据报导，他达拉非通过抑制环鸟苷酸（cGMP)-特定的磷酸二酯酶5型（PDE5) 起作用。TOE5的抑制大概通过提高cGMP的量导致平滑肌松弛和增加血流而减轻阳萎。
[0003] 同质多晶现象，S卩，出现不同的晶形，是一些分子和分子配合物的特性。单一分子， 如他达拉非，可能产生许多晶形，它们具有不同的晶体结构和物理性能，如熔点、X射线衍射 图、红外吸收指纹和固态NMR光谱。一种晶形可能产生不同于另外晶形的热活动方式。热 活动方式可以通过例如毛细管熔点法、热重分析（"TGA"）和差示扫描量热法（"DSC"） 的技术在实验室内测量，这些方法已经用于区别多晶的形式。
[0004] 不同的晶形物理性能的差异源于在块状固体中相邻的分子或配合物的取向和分 子间相互作用。相应地，与其它相同化合物或配合物的晶形的相比，多晶形物是共用相同分 子式而具有不同的有益物理性能的独特固体。
[0005] 药物化合物的一个最重要的物理性能是其在水溶液中的溶解度，特别是其在患 者胃液中的溶解度。例如，当通过胃肠道的吸收缓慢时，往往希望对在患者的胃或肠内条件 不稳定的药物缓慢溶解，从而不在有害的环境内蓄积。相同药物化合物的不同晶形或多晶 形物可能并且据报道称具有不同的水溶解度。
[0006] 他达拉非被认为是基本上不溶于水且仅微溶于某些有机溶剂例如甲醇、乙醇和丙 酮的固体。美国专利No. 6, 841，167报道他达拉非在25 °C具有约2yg/ml水的水溶解度。
[0007] 他达拉非为难溶性药物，生物利用度比较低，因此服用的无效剂量比较大，会产生 多种不良放应，不合理用药可造成视力损伤或丧失。针对他达拉非的药物制剂在提高药物 的生物利用度，降低不良反应的发生的研究，对于他达拉非在临床上广泛应用于治疗男性 性功能障碍尤为重要。
[0008] 现有技术应用不同的方法来克服他达拉非明显不良的水溶解性。公开的国际专利 申请W0 01/08686似乎公开了与稀释剂、滑润剂、亲水性结合剂和崩解剂混合的以"游离 药物"型含有他达拉非的药物制剂。
[0009] 应用来改善溶解性的另一技术包括使用他达拉非的"共沉淀物"制备制剂，其中 他达拉非和载体在非水性水易混合溶剂和（任选）水中的"紧密结合物"，是使用其中载 体是基本上不溶解的水性"共沉淀介质"从"紧密结合物"中共同沉淀出来的。参见美国 专利No. 5, 985, 326,其中一些清楚的信息还是不存在的。
[0010] 本发明人从他达拉非固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种他达拉非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的 水溶性，杂质含量低，稳定性好，该他达拉非新晶型化合物制备的胶囊较现有技术相比溶出 度高，稳定性好，杂质含量低，提高了临床应用的安全性。
【发明内容】
[0011] 本发明的发明目的在于提供一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊。
[0012] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗男性阳痿的药物他达拉非组合物胶囊，所述的组合物胶囊由内加 原辅料、粘合剂和润滑剂制成，其中内加原辅料包括他达拉非；所述的他达拉非为晶体，使 用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0013] 本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述内加原辅料由2重量份的他达 拉非、4. 3重量份的交联羧甲基纤维素钠、10. 5重量份的甘露醇、8重量份的微晶纤维素组 成。
[0014] 本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述粘合剂由0. 08重量份的十二烷 基硫酸钠、10重量份的纯化水制成。
[0015] 本发明的第三优选技术方案为：以重量份计，所述润滑剂为0. 2重量份的硬脂酸 镁。
[0016] 本发明的第四优选技术方案为：所述的组合物胶囊的制备方法包括以下步骤： (1) 原辅料处理：用振荡筛将交联羧甲基纤维素钠过80目筛，将微晶纤维素过40目 筛； (2) 称量：根据处方量称量各原辅料； (3) 原料预混合：将称取的他达拉非、甘露醇，手工预混后，置粉碎机中一起100目粉 碎； (4) 粘合剂配制：将处方量的十二烷基硫酸纳加入到纯化水中制成粘合剂； (5) 制粒：将已粉碎的他达拉非与甘露醇混合粉（1 :3)及剩余的甘露醇和其他内加辅 料加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速（I速)混合10分钟，加入配制好的粘合剂，低 速（I速）湿混120-180秒制软材，选择18目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒； (6) 干燥：将沸腾干燥机进风温度控制在50°C-60°C，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干 燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥，每隔30 分钟抖袋1次，干燥120-150分钟。
[0017] (7)总混：将干燥后颗粒与硬脂酸镁置于三维运动混合机，设置电机运转频率 200r/min，开启混合机混合5分钟。
[0018] (8)胶囊填充：选择全自动胶囊填充剂灌装，控制好装量差异； (9)包装。
[0019] 本发明组合物胶囊中的他达拉非晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将他达拉非粗品加入到体积为他达拉非重量的8倍的二甲亚砜、乙酸乙酯、异丙醇 的混合溶液中，二甲亚砜、乙酸乙酯、异丙醇的体积比为4. 5:1.5:1，升温至45°C，搅拌至完 全溶解； (2) 在频率为35KHz、输出功率为55W的声场下，边搅拌边加入体积为他达拉非重量11 倍的甲醚、水的混合溶液，甲醚与水的体积比为1:3. 5,搅拌速度为120转/分钟，加入速度 为100毫升/分钟； (3) 甲醚、水的混合溶液加完后，在频率为20KHz、输出功率为20W的声场下，以5°C/小 时降温至〇°C，养晶5小时，洗涤，真空干燥，得到他达拉非化合物。
[0020] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的他达拉非新晶 型，该他达拉非晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质， 经试验发现，该新晶型结构的化合物具有明显改善的水溶性，杂质含量低，稳定性好，该他 达拉非新晶型化合物制备的胶囊较现有技术相比溶出度高，稳定性好，杂质含量低，提高了 临床应用的安全性。
【附图说明】
[0021] 图1为本发明实施例1制备的他达拉非晶体使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0022] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0023] 实施例1:他达拉非晶体的制备 (1) 将他达拉非粗品加入到体积为他达拉非重量的8倍的二甲亚砜、乙酸乙酯、异丙醇 的混合溶液中，二甲亚砜、乙酸乙酯、异丙醇的体积比为4. 5:1.5:1，升温至45°C，搅拌至完 全溶解； (2) 在频率为35KHz、输出功率为55W的声场下，边搅拌边加入体积为他达拉非重量11 倍的甲醚、水的混合溶液，甲醚与水的体积比为1:3. 5,搅拌速度为120转/分钟，加入速度 为100毫升/分钟； (3) 甲醚、水的混合溶液加完后，在频率为20KHz、输出功率为20W的声场下，以5°C/小 时降温至〇°C，养晶5小时，洗涤，真空干燥，得到他达拉非化合物。
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