一种他达拉非化合物、及其组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种他达拉非化合物，具体涉及一种他达拉非晶体化合物及其药物组 合物。
【背景技术】
[0002] 他达拉非片是环磷酸鸟苷（cGMP)特异性磷酸二酯酶5 (PDE5)的选择性，可逆抑制 剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，TOE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平 提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起，如无性刺激。
[0003] 他达拉非的结构如下：
[0004]
【主权项】
1. 一种他达拉非化合物，所述的他达拉非分子中结合2. 5个水分子。
2. 根据权利要求1所述的他达拉非化合物，其特征在于，所述的他达拉非为结合2. 5个 水分子的晶体化合物，经X-射线粉末衍射谱图检测，在2 0 °为10. 2° ±0.1° ,11. 6° ±0 .1°，15. 9° ±0.1°，18. 0° ±0.1°，19. 4° ±0.1°，21. 0° ±0. 1°，24. 2° ±0.1°，27. 2° ±0 .1°处显示特征峰。
3. -种权利要求1所述的他达拉非化合物的制备方法，包括如下步骤： (1)将他达拉非溶于温度为30-40°C的丙酮、二甲基甲酰胺和水的混合溶剂中，得到溶 液A，所述的混合溶剂中，丙酮、二甲基甲酰胺和水的体积百分比为（6. 5~8. 0) : (3. 0~ 4. 5) : 1 ； ⑵在溶液A中加入无水乙醚，在搅拌的情况下，2-3小时内将温度降到0~-5°C，然 后，在0~-5°C放置6-10小时，析出晶体，为处理后的他达拉非。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2)中，搅拌的速率控制在 400r_450r/min〇
5. -种他达拉非组合物，该组合物包括权利要求1或2所述的他达拉非化合物以及药 用辅料。
6. 根据权利要求5所述的他达拉非组合物，其特征在于，所述的他达拉非组合物制备 成普通口服片剂、崩解片或咀嚼片。
7. 根据权利要求6所述的他达拉非组合物，其特征在于，所述的普通口服片剂各组分 的重量比为： 他达拉非 1~20重量份 填充剂 10-90重量份 粘合剂 5-10重量份 崩解剂 1-3重量份 润滑剂 0.2-0.5重量份； 或者，所述的崩解片剂各组分的重量比为： 他达拉非 1~20重量份 填充剂 20-70重量份 粘合剂 5-10重量份 崩解剂 6-15重量份 润滑剂 0.5-1.0重量份； 或者，所述的咀嚼片剂各组分的重量比为：
8. 根据权利要求7所述的他达拉非组合物，其特征在于，所述的填充剂包括木糖醇、麦 芽糖醇、山梨醇、蔗糖、明胶、甘露醇、淀粉糊、纤维素、微晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、氯化钠 中的一种，或其两种以上的混合物；所述的粘合剂包括乙醇溶液、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷 酮K30;所述的崩解剂为淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基 纤维素中的一种，或者其两种以上的混合；矫味剂包括蔗糖、甘露醇、薄荷香精、甜菊素中的 一种，或其两种以上的混合；所述的润滑剂包括硬脂酸镁。
9. 根据权利要求7所述的他达拉非组合物，其特征在于，他达拉非普通口服片剂的制 备方法包括如下步骤： (1) 将他达拉非的处方量1/2 - 2/3与1/2 - 2/3处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得 到混合物A; (2) 配制粘合剂溶液； (3) 将步骤⑴的混合物A与步骤⑵配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀， 制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒； (4) 将步骤（3)得到的整粒后的干颗粒与剩余量的他达拉非、填充剂、以及崩解剂混合 均匀，再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片； 或者，他达拉非崩解片剂的制备方法包括如下步骤： (1) 将他达拉非的处方量1/2 - 2/3与1/2 - 2/3处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得 到混合物A; (2) 配制粘合剂溶液； (3) 将步骤⑴的混合物A与步骤⑵配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀， 制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒； (4) 将步骤（3)得到的整粒后的干颗粒与剩余量的他达拉非、填充剂、以及崩解剂混合 均匀，再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片； 或者，他达拉非咀嚼片剂的制备方法包括如下步骤： (1) 将处方量的他达拉非与处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物； (2) 配制粘合剂溶液； (3) 将步骤⑴的混合物A与步骤⑵配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀， 制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒； (4) 将步骤（3)得到的整粒后的干颗粒与矫味剂和润滑剂混合均勾，测定主药含量，压 片。
【专利摘要】一种他达拉非化合物，所述的他达拉非分子中结合2.5个水分子的晶体化合物，经X-射线粉末衍射谱图检测，在2θ°为10.2°±0.1°,11.6°±0.1°,15.9°±0.1°,18.0°±0.1°,19.4°±0.1°,21.0°±0.1°,24.2°±0.1°,27.2°±0.1°处显示特征峰。该他达拉非水合物进一步为晶体化合物，其溶解性有所提高。该他达拉非晶体化合物制备而成的普通片剂、崩解片以及咀嚼片在短时间内溶出，缩短了药物起效时间。
【IPC分类】A61K31-4985, A61P15-10, C07D471-14
【公开号】CN104844600
【申请号】CN201510242964
【发明人】刘明霞, 蒋燕杰, 朱玉青, 马荣伟
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年5月13日