一种Ceritinib化合物及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及一种Cedinib化合物的晶体形式、制 备方法，包括含有送一化合物的药物组合物及应用。
【背景技术】
[0002]Ceritinib(U)K378,又译名：色瑞替尼）是一种ALK抑制剂，用于治疗多种类型 的晚期转移性非小细胞肺癌（NSCLC)。Ceritinib是一种间变性淋己瘤酶（ALK)酪氨酸激 酶抑制剂，开发用于既往接受过化izotinib(克哇替尼）治疗的ALK+患者，而克哇替尼在 Ceritinib之前是惟一获批的ALK激酶抑制剂。结构式如下式I所示：
[0003]
[0004]Ceritinib由诺华公司开发，于2014年4月29日获FDA批准上市，是FDA批准的 第二个ALK抑制剂，作为ALK阳性非小细胞肺癌特效药，用于克哇替尼耐药或不耐受的患 者。体外试验显示，其ALK抑制效果和克哇替尼比较要高出20倍。一项涉及163例ALK+ 转移性NSCLC患者的临床研究证实了Ceritinib的安全性和疗效，接受Ceritinib治疗的 患者中，有1/2的受试者肿瘤缩小，且该效用能够平均维持7个月。Ceritinib的临床常见 不良反应包括腹泻、恶必、呕吐、腹痛等胃肠道症状，实验室异常情况包括肝药酶、膜酶和血 糖水平增局。
[0005] 多晶型现象是物质存在一种W上结晶形式。化学物质的不同结晶形式可对药物的 储存时间、溶解性、制剂性质及加工性质产生深远影响。因此，在开发一种新药物时，了解及 控制多晶型现象，选择合适的晶型制备药物制剂具有重要的意义。
[0006] 中国专利申请CN200780051064. 2实施例7公开了一种Ceritinib盐酸盐的制备 方法，制备过程未得到游离碱的固体形式，未提供Cedinib的任何晶体信息。
[0007] 中国专利申请CN201180060435.X公开了Ceritinib的A、B结晶形式及其制备方 法。除此之外，未见有Ceritinib其它新的结晶形式公开报道。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供了Ceritinib化合物的基本纯的结晶形式，同时本发明还公 开了结晶形式的制备方法，和含有其结晶形式的药物组合物。
[0009] 本发明的技术人员通过大量实验意外地得到了Ceritinib化合物的无定型晶体 形式，无定型晶体形式具有稳定性高的特点。
[0010] 本发明提供了一种Ceritinib化合物，其结构式如式I所示：
[0011]
[0012] 所述Ceritin化化合物为无定型结晶形式。其特征在于：它的粉末X-射线衍射图 谱存在明显的无定形特征峰，即没有尖锐的吸收峰存在。所述无定型结晶使用化-Ka福射， 得到具有如图1所示的X-衍射粉末衍射图谱。
[0013] 本发明还提供了一种Ceritinib无定型结晶形式的制备方法，其制备方法为：将 Ceritinib溶于二氯甲焼中，再减压浓缩至干得到。
[0014] 优选地，Ceritinib无定型结晶形式的制备方法为：将Ceritinib溶于15倍（V/m, 即15ml;lg)二氯甲焼中，在3(TC减压浓缩至干得到。
[0015] 更优选地，所述的Ceritinib无定型结晶形式的制备方法，其制备方法为：将 Ceritinib的二盐酸盐溶于5倍重量的纯化水中，加入15倍体积（V/m)的二氯甲焼，揽拌下 滴加50%氨氧化钢溶液，调节水溶液pH至7-10,静置后分出有机层得到Ceritinib的二氯 甲焼溶液，有机层3(TC减压浓缩至干得到泡沫状固体。
[0016] 本发明所述的Ceritinib的二盐酸可W参考CN200780051064. 2实施例7或 CN201180060435.X实施例1公开的方法制得。
[0017] 本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括本发明的Ceritinib 化合物无定型结晶形式或用本发明的Ceritinib化合物的无定型结晶形式制得。优选地， 所述药物组合物包括本发明的Ceritinib化合物的无定型结晶形式和至少一种药学可接 受的载体。
[0018] 进一步优选地，所述组合物的制剂形式可W为固体制剂、注射剂，如口服片剂、胶 囊、冻干粉针剂等。
[0019] 根据本发明，所述组合物还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体通常 是本领域普通技术人员能够根据具体给药形式而具体选择的。可用本领域熟知技术如常规 造粒、混合、溶解冻干等制剂工艺形成片剂、胶囊、冻干粉针等，制造得到本发明的药物组合 物。
[0020] 本发明提供的Ceritinib化合物无定型结晶形式可W按照现有技术制备成适于 药用的药物组合物。现有技术如上市的Ceritinib胶囊（诺华制药，商品名；ZYKADIA)。
[0021] 本发明提供了一种含有Ceritinib化合物基本纯的无定型晶体形式的药物组合 物。优选地，所述Ceritinib药物组合物为胶囊。更优选地，所述药物组合物中含二氧化 娃、L居丙基纤维素、硬脂酸镇、微晶纤维素、居甲淀粉钢、硬明胶胶囊壳。进一步优选地，所 述Ceritinib胶囊含有150mgCeritinib化合物的无定型结晶形式。
[0022] 本发明对获得的Ceritinib化合物的无定型结晶形式进行了稳定性等方面的考 察，加速稳定性试验表明所述晶型稳定性化活性物质无显著变化，总杂无显著增加，稳定 考察过程中晶体形式未发生明显改变。
[0023] 本发明还提供所述Ceritinib化合物的无定型结晶形式可W用于制备ALK抑制剂 的药物中的应用。优选地，主要用于非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、 乳腺癌、黑色素瘤、白血病的治疗。
[0024] 本发明提供的Ceritinib化合物的无定型结晶形式稳定性等方面都符合药用的 要求。本发明提供的Ceritinib化合物晶体形式的制备工艺简单，重现性好，符合工业化大 生产的要求。
【附图说明】
[00巧]图1 =Ceritinib无定型形式的X射线粉末衍射图狂畑）。
[0026] 图2 =Ceritinib无定型形式的差示扫描量热曲线值SC)。
[0027] 图3;Ceritinib无定型形式的热重曲线灯GA)。
【具体实施方式】
[0028] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但下述实施例不是对本发明保护范围 的限制，本领域技术人员在本发明基础上做出的改进和润色应在本发明的保护范围之内。
[0029] 实施例ICeritinib化合物无定型结晶形式的制备
[0030] 室温下，取Ceritinib的二盐酸盐巧g)溶于纯化水（25g)中，加入二氯甲焼 (75ml)，揽拌下慢慢滴加50%氨氧化钢溶液，调节水溶液抑至7-10,静置后分出有机层，得 到Ceritinib的二氯甲焼溶液，有机层在3(TC减压浓缩至干得到泡沫状固体。X-射线粉末 衍射图谱显示其为无定型结晶形式，X-射线粉末衍射图、DSC图、TGA图分别如附图1、图2、 图3所示。
[0031] 实施例SCeritinib化合物无定型结晶形式的的制备
[0032] 室温下，取Ceritinib(IOg),加入二氯甲焼（150ml)，揽拌使全部溶解，过滤并在 3(TC减压浓缩至干得到泡沫状固体。X-射线粉末衍射图同图1。
[003引 实施例3
[0034] 按照实施例1的方法制备得到的Ceritinib化合物的无定型结晶形式，取样，在 室温、RH(相对湿度）45-65%下储存1个月理化性质、晶体形式未发生棉线变化。在4(TC， RH75%的环境下下进行加速试验，对稳定性进行考察，试验结果分别见表2。
[0035]表2Ceritinib化合物无定型结晶形式加速试验（40°C，RH75% )
[0036]
[0037] 从加速稳定性考察结果来看，本发明所获得的无定型结晶形式稳定性效果优良， 适合制药用途。
【主权项】
1. 一种Ceritinib化合物，其结构式如式I所示，其特征在于，所述Ceritinib化合物为无定型结晶形式。2. 根据权利要求1所述的Ceritinib化合物，其特征在于，所述无定型结晶形式的X射 线粉末衍射图基本如图1所示。3. 根据权利要求1所述Ceritinib化合物，其特征在于，所述无定型结晶形式的制备方 法为：将Ceritinib溶于二氯甲烷中，再减压浓缩至干得到。4. 根据权利要求3所述Ceritinib化合物，其特征在于，所述无定型结晶形式的制备方 法为：将Ceritinib溶于15倍（V/m)二氯甲烷中，在30°C减压浓缩至干得到； 优选地，所述无定型结晶形式的制备方法为：将Ceritinib的二盐酸盐溶于5倍重量的 纯化水中，加入15倍体积（V/m)的二氯甲烷，搅拌下滴加50%氢氧化钠溶液，调节水溶液 pH至7-10,静置后分出有机层得到Ceritinib的二氯甲烷溶液，有机层30°C减压浓缩至干 得到泡沫状固体。5. -种含有Ceritinib的药物组合物，包括如权利要求1~4中任一项所述的 Ceritinib化合物，所述的Ceritinib化合物为无定型结晶形式。6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括Ceritinib 化合物的无定型结晶形式及至少一种药学上可接受的载体。7. 根据权利要求5-6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为胶囊剂。8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述胶囊剂中药学上可接受的载 体包括二氧化硅、L羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟甲淀粉钠、硬明胶胶囊壳；优 选地，所述胶囊含有150mgCeritinib化合物的无定型结晶形式。9. 权利要求1-4任一项所述的Ceritinib化合物在制备ALK抑制剂的药物中的应用， 所述Ceritinib化合物为无定型结晶形式。10. 权利要求9所述的应用，其特征在于，主要用于制备治疗非小细胞肺癌、胃癌、肝 癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病的药物。
【专利摘要】本发明属于医药化学领域，本发明公开了Ceritinib化合物的无定型结晶形式及其药物组合物。该化合物无定型结晶形式具有稳定性高的特点，符合药用的要求。本发明提供制备工艺稳定，重现性好，符合工业化大生产的要求。
【IPC分类】C07D401/12, A61P35/00, A61P35/02, A61K31/506
【公开号】CN105294649
【申请号】CN201410371118
【发明人】赵俊, 宗在伟, 李建国, 孙敏
【申请人】江苏奥赛康药业股份有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年7月30日