一种他达拉非i型晶体的精制工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本申请涉及他达拉非I型晶体的精制方法，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 他达拉非，中文化学名是（6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚二 甲氧基苯基）-吡嗪并[2'，1' ：6，1]吡啶并[3,4-b]B引噪-1，4-二酮，化学文摘（CAS)号： 171596-29-5，其结构式如式I所示：
[0004] 他达拉非的合成，经典的路线是采用D-色氨酸为原料，经过成酯后与胡椒醛缩合 成环得顺式四氢-β_咔啉化合物，顺式四氢-β_咔啉化合物再经与氯乙酰氯成酰胺，得顺-甲 基1，2，3，4-四氢-2-氯乙酰基-1 - (3，4-亚甲基二氧苯基)-9Η-吡啶并[3，4-b ]吲哚-3-羧酸 酯(简写为TDCL)，TDCL再与甲胺反应，发生取代环合反应即得他达拉非产品。
[0005] 申请号为95192078.2和201110051437.4的中国专利公开了他达拉非I型晶体的合 成方法。目前大部分以色氨酸为起始原料，经过各种方法合成制得顺式四氢-β-咔啉化合 物，再经氯乙酰化得TDCL，再经与甲胺反应缩合环化，即得他达拉非粗品。他达拉非粗品经 精制，即得药用的一定晶形的高纯他达拉非原料。工艺关键在于找到一种廉价简单的纯化 方法，以得到光学纯的产品，而尽量减少对映异构体及非对映异构体的产生。
【发明内容】
[0006] 根据本申请的一个方面，提供一种他达拉非I型晶体的精制方法，通过将他达拉非 粗品的异丙醇溶液，通入载有固体吸附剂床层的吸附塔，在进行重结晶纯化，可实现他达拉 非I型晶体生产工艺中纯化步骤的连续生产，在高产率的得到高纯度他达拉非I型晶体的同 时，可实现固体吸附剂的回收和循环利用。
[0007] 所述他达拉非I型晶体的精制方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
[0008] a)将他达拉非粗品的异丙醇溶液，通入载有固体吸附剂床层的吸附塔；
[0009] b)从吸附塔中出来的液相物流，搅拌状态下以5~10°C/h的降温速率降至室温后， 搅拌条件下析晶2~8小时；
[0010] c)离心分离步骤b)所得固体，经异丙醇洗涤、干燥后，即得所述他达拉非I型晶体。 [0011]优选地，步骤a)所述他达拉非粗品的异丙醇溶液中，他达拉非粗品的浓度为 0. lwt%~lwt%。进一步优选地，步骤a)他达拉非粗品的异丙醇溶液中，他达拉非粗品的浓 度为0 · 2wt % ~0 · 8wt %。
[0012] 优选地，步骤a)所述固体吸附剂为蒙脱石和/或活性炭。
[0013] 优选地，步骤a)所述固体吸附剂为纳米蒙脱石。进一步优选地，步骤a)所述固体吸 附剂为平均粒径为100~400nm的纳米蒙脱石。
[0014]优选地，步骤a)所述固体吸附剂为经压片、破碎筛分得到80~100目的颗粒。
[0015] 作为一种优选的实施方式，所述固体吸附剂为平均粒径为100~400nm的纳米蒙脱 石，经压片、破碎筛分得到80~100目的颗粒。
[0016] 优选地，步骤a)所述吸附塔中的温度为50°C~95°C。
[0017] 优选地，步骤a)所述他达拉非粗品的异丙醇溶液通过固体吸附剂床层的质量空速 为2~10h-、
[0018] 优选地，步骤a)所述他达拉非粗品的异丙醇溶液通过固体吸附剂床层的质量空速 为5~10h-、
[0019] 优选地，步骤b)的降温速率为5~8°C/h。
[0020]优选地，步骤c)所述干燥为50~60°C下鼓风干燥。
[0021]本申请中，"他达拉非粗品"是指本申请方法中做起始物料的他达拉非，包含大约 10wt%的杂质，尤其是杂质甲胺或其盐酸盐。他达拉非粗品能够通过任何本领域已知的来 源或方法得到;如通过美国专利US5，859，006中公开的方法制备得到。
[0022]本申请的有益效果包括但不限于：
[0023] (1)本申请所提供的方法，通过将他达拉非粗品的异丙醇溶液，通入载有固体吸附 剂床层的吸附塔，在进行重结晶纯化，可实现他达拉非I型晶体生产工艺中纯化步骤的连续 生产。
[0024] (2)本申请所提供的方法，可实现固体吸附剂的回收和循环利用。
[0025] (3)本申请所提供的方法，所得他达拉非I型晶体纯度高，用HPLC测定，杂质含量小 于0 · lwt% 〇
[0026] (4)本申请所提供的方法，所得他达拉非I型晶体的产率不低于85%。
【具体实施方式】
[0027] 下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
[0028] 实施例1~5产品制备
[0029]分别按照将表1中的固体吸附剂压片，破碎筛分得到200克80~100目的颗粒，装填 在内径10cm的吸附塔中。其中，实施例1~5的吸附塔中的固体吸附剂床层见表1所示。
[0030] 按照美国专利US 5，859，006的方法制备他达拉非粗品。他达拉非粗品的溶解在异 丙醇中，实施例1~5均在与表1中的吸附温度相同的温度下配制他达拉非粗品异丙醇溶液。 将他达拉非粗品异丙醇溶液分别按照表1所示的空速通入载有固体吸附剂床层的吸附塔。 从吸附塔中出来的液相物流，搅拌状态下以表1中的降温速率降至室温后，搅拌析晶的时间 见表1。离心分离所得晶体，经异丙醇洗涤、干燥后，即得所述他达拉非I型晶体。，实施例1~ 5得到的他达拉非I型晶体，分别记为晶体1~晶体5。
[0031] 表 1
[0032]
[0033] 实施例6产品含量检测
[0034] 采用液相色谱分析实施例1~5得到的他达拉非I型晶体。
[0035]分别将晶体1~晶体5加溶剂（乙腈:水=50:50)溶解，每lml溶剂溶解2.5yg晶体。 髙效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录V D)试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为色谱 柱填充剂，乙腈：水：三氟醋酸（40 :60:0.01)为流动相，流速为每分钟lml，检测波长为 285nm〇
[0036]晶体1~晶体5的分析结果如表2所示。
[0037]表 2
[0039]^实施例7稳定性试验
[0040]在25°C、60%RH的条件下进行为期6个月的稳定性试验，结果如表3所示。可见采用 本申请技术方案中实施例1~5得到的他达拉非I型晶体均具备较好的稳定性。
[0041] 表 3
[0042]
[0043]以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申 请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱 离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等 效实施案例，均属于技术方案范围内。
【主权项】
1. 一种他达拉非I型晶体的精制方法，其特征在于，至少包括以下步骤： a) 将他达拉非粗品的异丙醇溶液，通入载有固体吸附剂的吸附塔； b) 从吸附塔中出来的液相物流，搅拌状态下以5~10°C/h的降温速率降至室温后，继续 搅拌2~8小时； c) 离心分离步骤b)所得固体，经异丙醇洗涤、干燥后，即得所述他达拉非I型晶体。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述他达拉非粗品的异丙醇溶液 中，他达拉非粗品的浓度为〇.lwt%~lwt% ;优选地，步骤a)他达拉非粗品的异丙醇溶液 中，他达拉非粗品的浓度为〇.2wt%~0.8wt%。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述固体吸附剂为蒙脱石和/或活 性炭。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述固体吸附剂为纳米蒙脱石。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述固体吸附剂为经压片、破碎筛 分得到80~100目的颗粒。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述吸附塔中的温度为50°C~95 〇C。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述他达拉非粗品的异丙醇溶液通 过固体吸附剂床层的质量空速为2~101Γ1。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)所述他达拉非粗品的异丙醇溶液通 过固体吸附剂床层的质量空速为5~101Γ1。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)的降温速率为5~8°C/h。10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)所述干燥为50~60°C下鼓风干燥。
【专利摘要】本申请公开了一种他达拉非I型晶体的精制工艺，通过将他达拉非粗品的异丙醇溶液，通入载有固体吸附剂床层的吸附塔，在进行重结晶纯化，可实现他达拉非I型晶体生产工艺中纯化步骤的连续生产，在高产率的得到高纯度他达拉非I型晶体的同时，可实现固体吸附剂的回收和循环利用。
【IPC分类】C07D471/14
【公开号】CN105481860
【申请号】CN201511018046
【发明人】李立忠, 王勇, 苏志强, 李海娇, 武晋, 姚荷云
【申请人】山西普德药业股份有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月31日