2-苯基-5-（2-甲基-9-吖啶亚氨基）-1,3,4-噻二唑及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物制备领域。更具体地说，本发明涉及一种2-苯基-5-(2-甲基-9-吖啶亚氨基)-1，3,4_噻二唑及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] DNA靶向抗肿瘤药物常选择具有平面刚性结构的发色团分子，此种结构的分子能 够较好的嵌入双螺旋的DNA碱基对中间，因此，在抗肿瘤药物的设计和体外筛选方面发挥着 重要作用。
[0003] 吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，因其结构为大环共辄体系，具 刚性平面结构，可作为DNA等大分子的嵌入体，在抗病毒、抗菌和治疗艾滋病等方面均表现 出很强的生理活性，但目前尚未见有在吖啶中引入芳杂环结构得到1，3,4_噻二唑环的吖啶 及其相关的药理作用研究。
【发明内容】
[0004] 本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
[0005] 本发明还有一个目的是提供一种化合物2-苯基-5-(2-甲基-9-叮啶亚氨基)_1，3， 4- 噻二唑，用于制备DNA靶向抗肿瘤药物能有效抑制肿瘤细胞的生长，对肿瘤细胞的迀移也 有一定的抑制作用。
[0006] 本发明还有一个目的是提供一种2-苯基-5-( 2-甲基-9-吖啶亚氨基)-1，3，4-噻二 唑的制备方法，制备方法操作简便、反应条件温和且收率高。
[0007] 为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种1、一种化合物2-苯基- 5- ( 2-甲基-9-B 丫啶亚氨基)-1，3，4-噻二唑，具有化学式（I)的结构：
[0009] 本发明的目的可以由2-苯基-5- (2-甲基-9-叮啶亚氨基)-1，3，4-噻二唑的制备方 法来实现，包括以下步骤：
[0010] 步骤一、以邻溴苯甲酸和对甲基苯胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，以异戊醇或 正戊醇为溶剂，在140~160°C下回流搅拌，反应完全后减压蒸馏去除溶剂，得到第一粗产物 后加水溶解，过滤，收集滤液并洗涤滤饼，将洗涤后的洗涤液与滤液合并得到第一溶液，用 无机酸调节至所述第一溶液的pH小于4,收集析出的淡绿色沉淀，抽滤后用氯仿重结晶，得 到化合物a;
[0011] 步骤二、将所述化合物a与过量的三氯氧磷在130~140°C下反应，反应完全后减压 蒸馏去除过量的三氯氧磷，得到第二粗产物，将所述第二粗产物提纯得到化合物b;
[0012] 步骤三、将所述化合物b用有机溶剂溶解后，加入四丁基溴化铵与硫氰化钠，反应 得到第三粗产物后冷却，收集析出的亮黄色针状晶体，抽滤，水洗后得到化合物c;
[0013] 步骤四、将所述化合物c用有机溶剂溶解后，加入苯甲酰肼，回流反应，得到第四粗 产物后冷却，收集析出的橙黄色固体，得到化合物d;
[0014]步骤五、将所述化合物d与浓硫酸或醋酸反应，得到粗产物，加水后收集析出的橙 黄色固体，抽滤，水洗后得到化合物e，即2-苯基-5-( 2-甲基-9-B丫啶亚氨基)-1，3，4-噻二 唑。
[0015] 优选的是，所述步骤一中，邻溴苯甲酸和对甲基苯胺的摩尔比为1:1~2，碳酸钾与 邻溴苯甲酸的摩尔比为1~2:1，铜粉和邻溴苯甲酸的摩尔比为0.1~0.5:1。
[0016] 优选的是，所述步骤二中，提纯的具体方法为:浓氨水和氯仿混合得到混合物后， 在冰浴条件下将第二粗产物加入所述混合物中，全部溶解后，分离出有机层，用无水氯化钙 干燥有机层后，过滤，蒸馏去除溶剂，即得到所述化合物b。
[0017] 优选的是，所述步骤三中，四丁基溴化铵与化合物b的摩尔比为0.1~0.5:1，硫氰 化钠的用量与化合物b的摩尔比为2~5:1。
[0018] 优选的是，所述步骤四中，苯甲酰肼与化合物c的摩尔比为1~3:1。
[0019] 优选的是，所述步骤三与所述步骤四中的溶剂是选自甲醇、乙醇、丙酮以及乙腈中 的一种或多种。
[0020] 优选的是，所述步骤五中，浓硫酸或醋酸与化合物d的摩尔比为10~30:1。
[0021] 优选的是，2-苯基-5-(2-甲基-9-叮啶亚氨基)-1，3，4_噻二唑在制备抗肿瘤药物 中的应用。
[0022] 优选的是，2-苯基-5-(2-甲基-9-叮啶亚氨基)-1，3，4_噻二唑在制备治疗老年痴 呆的药物中的应用。
[0023]本发明至少包括以下有益效果：
[0024]本发明中以邻溴苯甲酸和对甲基苯胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，以异戊醇 或正戊醇为溶剂，经乌尔曼反应得到化合物a，然后以三氯氧磷关环，制得化合物b，化合物b 在相转移催化剂四丁基溴化铵存在的条件下，与硫氰化钠发生亲核取代反应制得化合物c， 然后化合物c与苯甲酰肼回流反应得到化合物d，化合物d与浓硫酸或醋酸反应得到本发明 的化合物e。
[0026] 步骤一中得到第一粗产物，可向第一粗产物中加入50~90°C的热水搅拌10~ 20min加速溶解后再过滤;步骤二中进行关环反应后，将所得剩余物倒入冰浴条件下的浓氨 水和氯仿的混合物中，待剩余物全部溶解后，分离出氯仿层，其中水层可继续再用氯仿萃 取，再次分离得到的有机层与氯仿层合并，其中的浓氨水主要用于与剩余物中三氯氧磷反 应以除去三氯氧磷，因此浓氨水的用量通常是关环反应中加入的三氯氧磷的体积的1.5~3 倍，而氯仿则相当于是萃取剂，将化合物b转移到氯仿层中；步骤三与步骤四中加入有机溶 剂溶解可在40~60°C下进行，步骤三到步骤四中的反应均可在常温下发生，在25~80°C都 可，步骤五中的反应在常温或25~40°C下均可发生，整个制备过程，反应条件温和，最终得 到产物产率较高。
[0027] 发明人通过在吖啶中引入芳杂环结构以增大分子化合物共辄面积，从而更有利于 分子嵌入到DNA分子的碱基对之间，提高DNA与目标分子的结合能力，进而达到提高自身抗 肿瘤活性的目的。本发明的2-苯基-5-(2-甲基-9-B丫啶亚氨基)-1，3,4_噻二唑对多种癌细 胞株具有较强的抑制作用，能有效抑制肿瘤细胞的生长，具有显著的体外抗肿瘤活性，且对 肿瘤细胞的迀移也有一定的作用，而对正常细胞毒性小，具有较好的药用价值，在制备抗癌 药物上有着广阔的应用空间，同时能改善学习记忆能力，对制备治疗老年痴呆疾病的药物 也有一定的应用可能。
[0028]本发明的2-苯基-5-(2-甲基-9-叮啶亚氨基)-1，3,4_噻二唑为有效成分制备的抗 肿瘤药物或治疗老年痴呆疾病药物可制成药学上的常规剂型，具体可以制成注射剂、片剂、 丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂等剂型。
[0029] 本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本 发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书 文字能够据以实施。
[0031] 实施例1
[0032] 步骤一、在250ml三颈瓶中，以邻溴苯甲酸26mmol和对甲苯胺34mmol为原料，碳酸 钾36.2mmol和铜粉4.7mmol作为催化剂，再加入30ml异戊醇作为溶剂，140°C回流搅拌2h后， 减压蒸馏去除溶剂，得到第一粗产物，向第一粗产物中加600ml水，80°C下反应20min，趁热 过滤，收集滤液并洗涤滤饼，将洗涤后的洗涤液与滤液合并得到第一溶液，用盐酸调节至所 述第一溶液的pH为2,收集析出的淡绿色沉淀，抽滤后用氯仿重结晶，得到化合物a，产率为 79% ；
[0033] 步骤二、在100ml圆底烧瓶中，加入18mmol化合物a及14.37ml三氯氧磷，油浴，采用 分阶段升温，先升温至85°C，发生剧烈反应时，立即撤去热浴，若反应过于猛烈，用冷水冷却 烧瓶，待沸腾趋缓后再继续升温至135°C反应，2h后减压蒸馏去除过量三氯氧磷，得第二粗 产物后，冷却，将第二粗产物加入浓氨水和氯仿的混合物中，所述盛装浓氨水和氯仿混合物 的容器置于冰浴中，用浓氨水和氯仿的混合物洗涤烧瓶，洗涤液与前述含有第二粗产物的 浓氨水和氯仿的混合物混合，30min后待第二粗产物全部溶解后，分离出氯仿层，水层继续 用氯仿萃取，合并两次萃取后的氯仿层用无水氯化钙干燥，24h后过滤，蒸除溶剂，得到淡黄 色粉末，即为化合物b，产率为98 % ;
[0034] 步骤三、在100ml圆底烧瓶