4-氧基-n-[1,3,4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺、它们的制备方法及它们作为药物的用途的制作方法

专利名称：：4-氧基-n-[1,3,4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺、它们的制备方法及它们作为药物的用途的制作方法4-氧基-N-[l，3，4-^二唑-2-基-苯磺酰胺、它们的制备方法及它们作为药物的用途本发明涉及显示出PPARS和PPARy激动剂活性的4-氧基-N-[l，3，41-噻二唑-2-基-苯磺酰胺及其生理学上可接受的盐和生理学功能衍生物。与PPAR结合的苯磺酰氨基化合物在WO2005/005421中有描迷。根据WO97/40017，具有与杂环连接的苯基的化合物已知是具有磷酸酪氨酸识别单位的分子的调节剂。作为葡糖激酶激活剂的芳基羰基衍生物在WO2004/002481中有描述。本发明基于如下目的提供一种化合物，其允许可用于治疗的对脂类和/或碳水化合物代谢的调节并因此适用于预防和/或治疗疾病如2型糖尿病和动脉粥样硬化及其多种后遗症。本发明的另一目的是治疗中枢和外周神经系统的脱髓鞘性疾病和其它神经变性紊乱。已经发现了一系列调节PPAR受体活性的化合物。这些化合物特别适于激活PPARa或PPARS及PPARy，但是有可能相对激活作用根据具体化合物而有所不同。本发明的化合物以式I表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式I其中Rl是(C广C6)烷基、(Co-C6)亚烷基-(C:rC6)环烷基、(C。-C6)亚烷基画0-(C，-C6)烷基、(Co陽C6)亚烷基-0-(C3國C6)环烷基、(Co-C6)亚烷基-(CVC")芳基、(Q)-C6)亚烷基-(C5-d5)杂芳基，其中烷基、亚烷基、芳基和环烷基是未取代的或者被如下基团单、二或三取代F、Cl、Br、(d-C6)烷基、0醫(d-C6)烷基、CF3、OCF3、CN、CO-(C广C6)烷基、COO-(d-C6)烷基、CON((Co-C6)亚烷基-H)((Co-C6)亚烷基-H)、S(0)4d-C6)烷基；R2、R3独立地是H、卣素、(C广C6)烷基、(Co-C4)亚烷基-0-(Co-C4)亚烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单、二或三取代；R4、R5、R6、r7独立地是h、(d-C6)烷基、(0)-<:4)亚烷基-(<:3-(:6)环烷基、(Co-C6)亚烷基-(C6-C")芳基、(Co-C6)亚烷基-(C5-d5)杂芳基、(Q-C6)亚烷基-(C3-ds)杂环烷基、(C。-C6)亚烷基-(C3-ds)杂环烯基，其中烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基是未取代的或者被如下基团单、二或三取代F、Cl、Br、CF3、(C广Ci)烷基和(Co-C4)-亚烷基-0'(C(rC4)亚烷基-H;m是0、1;A是(CVC")芳基、(Cs-ds)杂芳基；B是(CVC")芳基、(CVd2)环烷基、(Cs-ds)杂芳基；Z是价键、O,或者环A和环B—起形成稠合的(C5-d5)杂环或(CVC")芳香环系；且Z不存在；R8、R9独立地是H、卣素、(d-C6)烷基、(<:0-<:4)亚烷基-0-(<:0-<:4)亚烷基-H、SCF3、SF5、S(0)2CF3、0-(0:6-<:14)芳基、(CVC")芳基、N02，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单、二或三取代，且其中芳基是未取代的或者被如下基团单、二或三取代F、Cl、Br、CF3、(C广C4)烷基和(Co-C4)-亚烷基画0画(Co-C4)亚烷基-H;p是0、1、2、3;q是0、1、2;为所有的立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其可药用盐和互变异构形式。本发明的另一项实施方案是如下定义的式i化合物，其中一个或多个取代基具有如下含义Rl是(C广C6)烷基、(QrC6)亚烷基-0-(d-C6)烷基、(Q-C6)亚烷基-(<:6-<:14)芳基，其中烷基、亚烷基和芳基是未取代的或者被F单或二取代；R2、R3独立地是H、卣素、(C广C6)烷基、(Q-C4)亚烷基-0-(Co-C4)亚烷基-H，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单、二或三取代；R4、R5、R6、R7取代基中的一个为h、(c广C6)烷基、(<:0-<:2)亚烷基-(<:3-<:6)环烷基、(Co-C2)亚烷基-(C6-do)芳基、(Q-C2)亚烷基-(C5-do)杂芳基、(Q-C2)亚烷基-(C3-dG)杂环烷基、(Co-C2)亚烷基-(C3-do)杂环烯基，其中烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基是未取代的或者被如下基团单、二或三取代F、Cl、CF3、(d-C4)烷基和(C0-C4)-亚烷基-0-(Co-C4)亚烷基-H;且R4、R5、R6、R7取代基中的其它三个是H;m是0、1;A是(Q-d())芳基、(Cs-de)杂芳基；B是(CVd。)芳基、(CVQ)环烷基、(Cs-do)杂芳基；Z是价键或O;或者A和B—起形成稠合的(Cs-d。)杂环，且Z不存在；R8是H、(d-C"烷基；R9是H、(C广C6)烷基、(QrC4)亚烷基-0-(Co-C4)亚烷基-H、O-(C6-C10)芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单、二或三取代；p是0、1、2;q是0、1。本发明的另一项实施方案是如下定义的式I化合物其中Rl是(d-C6)烷基、苯基、(Cs-C6)环烷基。本发明的另一项实施方案是如下定义的式I化合物其中Rl是异丙基。本发明的另一项实施方案是如下定义的式I化合物其中R2、R3是H。本发明的另一项实施方案是如下定义的式I化合物其中R4、R5、R6、R7是H。本发明的另一项实施方案是如下定义的式I化合物其中m是0。本发明的另一项实施方案是如下定义的式I化合物其中A是哺唑、噻唑、苯基、1，2，4-嗜、二唑。本发明的另一项实施方案是如下定义的式I化合物其中B是苯基、环己基。本发明的另一项实施方案是如下定义的式I化合物其中Z是价键。本发明的另一项实施方案是如下定义的式I化合物其中A和B—起形成苯并呋喃环，且Z不存在。本发明的另一项实施方案是如下定义的式I化合物其中R8是H、(d-Cj)烷基，且p是0或1。本发明的另一项实施方案是如下定义的式I化合物其中R9是H、CF3、0-(d-C4)烷基、苯氧基，且q是l。本发明的另一项实施方案是如下化合物N-(5-异丙基-[l,3，4噻二唑-:2-基)-4-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-S-基甲氧基-苯磺酰胺N-(5-异丙基-[l，3，41噻二唑-2-基)-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基-苯磺酰胺N-(5-异丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基)-4-(6-曱氧基-苯并呋喃-3-基曱氧基)-苯磺跣胺N-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄氧基-苯磺酰胺N-(5-异丙基-[l,3，4噻二唑-2-基)-4-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-苄氧基l-苯磺酰胺4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基-N-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺N-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-5-曱基-2-(4-苯氧基-苯基K恶唑-4-基曱氧基-苯磺酰胺4-(2-环己基-喁唑-4-基曱氧基)-N-(5-异丙基-l，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺N-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4嗜、二唑-3-基甲氧基卜苯磺酰胺N-(5-异丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-4-[2-(4-曱氧基-苯基)-5-甲基-哺唑-4-基甲氧基I-苯磺酰胺4-(2-联苯-4-基-5-曱基-哺唑-4-基甲氧基)-]\-(5-异丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺N-(5-异丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-4-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基甲氧基)-苯磺酰胺N-(5-异丙基-[l，3，41噻二唑-2-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-哺唑-4-基甲氧基卜苯磺酰胺4-[5-乙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基曱氧基l-N-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺N-(5-异丙基-1，3，4噻二唑-2-基)-4-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基K恶唑-4-基曱氧基]-苯磺酰胺N-(5-异丙基-l，3，4]噻二唑-2-基)-4-[5-异丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嚅唑-4-基曱氧基卜苯磺酰胺4-[5-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基K恶唑-4-基曱氧基-N-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺4-(2-[5-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-基-乙氧基卜N-(5-三氟甲基-[1，3，4]瘗二唑-2-基)-苯磺酰胺N-(5-异丙基-1,3,4]噻二唑-2-基)-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-喁唑-4-基卜乙氧基}-苯磺酰胺。本发明还嚢括本文所述的发明的优选方面的所有组合。如本文所用的术语烷基在最宽的含义上应理解为饱和烃基，其可以是线性、即直链或者支链的。若无另外定义，则烷基具有1至8个碳原子。"-(d-Cs)-烷基"的实例有含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基及所有这些基团的n-异构体、异丙基、异丁基、l-曱基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。术语"-(C。-Cs)-烷基"是含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烃基，其中术语"-C。-烷基"是共价键。所有这些声明还应用于术语亚烷基。如本文所用的术语链烯基在最宽的含义上应理解为具有1至4条双键的烃基，其可以是线性、即直链或者支链的。若无另外定义，则链烯基具有2至8个碳原子。"-(C2-Cs)-链烯基"的实例有含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的链烯基，例如为乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-曱基-2-丁烯基、5-己烯基或1,3-戊二烯基。所有这些声明还应用于术语亚烯基。如本文所用的术语炔基在最宽的含义上应理解为具有1至4条畚键的烃基，其可以是线性、即直链或者支链的。若无另外定义，则炔基具有2至8个碳原子。"-(C2-Cs)-炔基"的实例有含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的炔基，例如为乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或2-丁炔基。所有这些声明还应用于术语亚炔基(alkylidene)。如果烷基作为其它基团的取代基出现，也应用所有这些声明，例如在烷氧基、烷氧羰基或芳基烷基中。若无另外定义，则烷基、亚烷基、链烯基、亚烯基、炔基和亚炔基是未取代的或者相互独立地被适宜基团单、二或三取代，所述的适宜基团例如有F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、COO-(Co-C4)亚烷基画(C6-do)芳基、CO-O-(C广C0烷基、CO-0-(C。-C4)亚烷基-(C3-C,3)环烷基、CO-0-(C(rC4)亚烷基-(C3-CM)杂环、CO-N((C。-C4)亚烷基-HHC。-C4)亚烷基画(C6-do)芳基、CO-N((C(rC4)亚烷基-H)-(CVC4)亚烷基-H、CO-N((C(rC4)亚烷基-H)-(C。-C4)亚烷基-(C:rd3)环烷基、CO-N((CG-C4)亚烷基-H)-(C(rC4)亚烷基-(C3-ds)杂环、(Q)-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(Co-C4)亚烷基-(C6-do)芳基、(Co-C0亚烷基-(C3-d5)杂环、(CVC6)-链烯基、(CVC6)-炔基、0画(C。-C6)-烷基、0-(C。-C4)亚烷基-(CVd。)芳基、0-(C。-C4)亚烷基-(C3-d2)环烷基、0-(Q-C4)亚烷基-(C3-d5)杂环、0-CO-0-(C。-C4)亚烷基-(C6-do)芳基、0-CO-0-(C广C4)烷基、0-CO-0-(QrC4)亚烷基-(C3-d3)环烷基、0誦CO-0-(Q)-C4)亚烷基-(C3-d5)杂环、S-(C广Q)烷基、S-(Co-C4)亚烷基-(CVd3)环烷基、S-(C(rC4)亚烷基-(C6-do)芳基、S-(Co-C4)亚烷基-(C3-d5)杂环、SO-(C广Ct)烷基、SO-(C。-C4)亚烷基-(C3-d3)环烷基、SO-(Q-C4)亚烷基-(Od。)芳基、SO-(C。-Q)亚烷基-(C3-Q5)杂环、SOHC广C4)烷基、SOHQ-C4)亚烷基-(C3-d3)环烷基、S02-(Co-C4)亚烷基-(C6-do)芳基、SOHCVC4)亚烷基-(C3-ds)杂环、S02-N((Co-C4)亚烷基-HHC。-C4)亚垸基-(CVd。)芳基、S02-N((C。-C4)亚烷基画HHC。-C4)亚烷基陽H、S02-N((Q-C4)亚烷基-H)-(Q-C4)亚烷基-(<:3-<:13)环烷基、S02-N((C(rC4)亚烷基-印-(0)-<:4)亚烷基-((:3-<:15)杂环，其中芳基环或杂环未被取代或被如下基团单画或二取代F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、CKd-C^-烷基、(C广C6)画烷基、N((Co画C4)-亚烷基-H)國(Co画C4)-亚烷基-H;N((C。-C4)-亚烷基-H)-(CVC4)-亚烷基-H、N((C。-C4)亚烷基-H)-(C。-C4)亚烷基-H)-(C广C6)环烷基、N((C(rC4)亚烷基-H)-(Co-C4)亚烷基-(C6-d2)-芳基、N((Co-C4)亚垸基-H)-(C(rC4)亚烷基-(C3-ds)杂环、N((Co-C4)亚烷基-H)-CO-(Co-C4)亚烷基-(C6-C2)-芳基、N((Co-C4)亚烷基画H)画CO-(Co-C4)烷基、N((C。-C4)亚烷基-H)-CO-(C(rC4)亚烷基-(Qrd3)环烷基、N((C『C4)亚烷基-H)-CO-(Co-C4)亚烷基-(C3-ds)杂环、N((Co-C4)亚烷基画H)-CO-0-(Co-C4)亚烷基-(Cerd2)-芳基、N((Q-C4)亚烷基-11)画€;0-0-(<:()-<:4)烷基、]^(((:()-<:4)亚烷基-11)-(:0-0-(€:。-<:4)亚烷基-(<:3-(:13)环烷基、N((Q-C4)亚烷基-H)-CO-0-(C。-C4)亚烷基-(C3-d5)杂环、N((C。-C4)亚烷基-H)-CO-N((Co-C4)-亚烷基-H)-(C(rC4)亚烷基-(C6-d2)-芳基、N((C。-C4)亚烷基-H)-CO-N((Co-C4)-亚烷基-HHC()-C4)烷基、N((Co-Q)亚烷基-H)-CO-N((Co-C4)-亚烷基-H)-(C(rC4)亚烷基-(C3-d3)环烷基、N((C<rC4)亚烷基-H)-CO-N((C(rC4)-亚烷基-HHCo-C4)亚烷基-(C3-ds)杂环，其中芳基环或杂环未被取代或被如下基团单-或二取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C广C6)-烷基、(C广C6)-烷基、N((Q-C4)-亚烷基HHQ-C4)-亚烷基画H、S02-CH3、COOH、COO-(C广C6)-烷基、SF5、CONH2。术语环烷基应理解为单或双环、稠环、桥环或螺环的包含3至13个碳原子的饱和烃环。(CVd3)-环烷基环状烷基的实例有含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基或环十二烷基。术语环烷基还包括其中任意上述环烷基与苯环稠合的双环基团，例如茚满和1，2，3，4-四氢萘。术语环烯基应理解为单或双环、稠环或桥环的包含3至8个碳原子的不饱和烃环，其中一条、两条或三条双键不以产生芳香系统的方式位于环状烷基中。不饱和环烯基的实例有环戊烯基或环己烯基，它们可以通过任意碳原子键合。术语环烯基还包括双环基团，其中任意上述环烯基与苯环稠合，例如1，2-二氢萘、1,4-二氢萘和1H画茚。若无另外定义，则环烷基或环烯基是未取代的或者相互独立地被适宜基团单、二或三取代，所述的适宜基团例如是F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CO-0-(Co画C4)亚烷基曙(C6-C,o)芳基、CO画0画(C广C4)烷基、CO-0-(Co-C4)亚烷基-(C3-d3)环烷基、CO-0-(Co-C4)亚烷基-(C3-ds)杂环、CO-N((C0-C4)亚烷基画H)-(C广C6)亚烷基-H、CO-N((C0-C4)亚烷基画H)-(C广C6)环烷基、CON((Co-C4)亚烷基-H)-(C(rC4)亚烷基-(C6-d2)-芳基、(Q-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C3-C6)烷基、(C2-C6)-链烯基、(<:2-<:6)-炔基、(Co-C4)亚烷基-(C6-do)芳基、(Co-C4)亚烷基-(C3-ds)杂环、0-(Co-C6)國烷基、(Co-C4)亚烷基-0-(Co-C4)烷基、(Co固C4)亚烷基-0-(Co-C4)亚烷基陽(C3-d3)环烷基、(CVC4)亚烷基-0-(CG-C4)亚烷基-(C6-C1())芳基、(Q-C4)亚烷基-0-(CVC4)亚烷基-(CVds)杂环、O-CO-O-(C(rCO亚烷基-(CVd。)芳基、0-CO-0-(d-C4)烷基、0-CO-0-(Co-C4)亚烷基-(c3-c13)环烷基、0-CO-0-(Q-C4)亚烷基-(C3-d5)杂环、0-CO-N((Q-C4)亚烷基-HHCo-C4)亚烷基-(C6-C10)芳基、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-H、O-CO-N((C0-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C3-C13)环烷基、0-CO-N((C。-C4)亚烷基-HHCo-C4)亚烷基-(C3-d5)杂环、S-(d-C4)烷基、S-(C。-C4)亚烷基-(C3-d3)环烷基、S-(C。-C4)亚烷基-(C6-do)芳基、S-(CcrC4)亚烷基-(C3-ds)杂环、SO-(C广C4)烷基、SO-(C。-C4)亚烷基-(Qrd3)环烷基、SO-(C。-C4)亚烷基-(C6-C1())芳基、SO-(C(rC4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S02-(C广Q)烷基、SOHC()-C4)亚烷基-(C3-d3)环烷基、SOHCo-C4)亚烷基-(C6-d。)芳基、SO2-(C。-c0亚烷基-(C3-ds)杂环、S02-N((C()-C4)亚烷基-H)-(C0-C4)亚烷基-(C6-do)芳基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(Q曙C4)亚烷基画H、S02-N((Co-C4)亚烷基-H)-(C。-C4)亚烷基-(C3-d3)环烷基、S02-N((Co-C4)亚烷基-H)-(Co-C4)亚烷基-(C3-d5)杂环，其中芳基环或杂环未被取代或被如下基团单画或二取代F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C广C6)画烷基、(C广C6)-烷基、N((Co-C4)-亚烷基-H)-(C(rC4)-亚烷基-H;N((Q-C4)-亚烷基-H)-(CVC4)-亚烷基-H、N((CG-C4)亚烷基-H)-(Co-C4)亚烷基-H)-(d-C6)环烷基、N((Co-C4)亚烷基-H)-(C(rC4)亚烷基-(C6-d2)-芳基、N((Co-C4)亚烷基-H)-(C。-C4)亚烷基-(C3-ds)杂环、N((Co-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(CVd2)-芳基、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-(Q-C4)烷基、N((Co-C4)亚烷基-H)-CO-(C()-C4)亚烷基-(C3-d3)环烷基、N((Co-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-0-(CD-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((Cq-C4)亚烷基陽H)-CO-0-(Co-C4)烷基、N((Co画C4)亚烷基-H)-CO-0-(Co-C4)亚烷基画(C3曙Cu)环烷基、N((C。-C4)亚烷基-H)-CO-0-(Co-C4)亚烷基-(C3-d5)杂环、N((Cfl-C4)亚烷基-H)-CO-N((C()-C4)-亚烷基-H)-(CQ-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((Q-C4)亚烷基-H)-CO-N((Co-C4)-亚烷基-HHCo-C4)烷基、N((Co-C4)亚烷基画H)-CO-N((Co-C4)-亚烷基-H)-(Co-C4)亚烷基-(C3-d3)环烷基、N((Co-C4)亚烷基-H)-CO-N((C。-C4)-亚烷基-HHCo-C4)亚烷基-(C3-d5)杂环，其中芳基或杂环未被取代或被如下基团单-或二取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C广C6)-烷基、(d-C6)-烷基、N((Q)-C4)-亚烷基國H)-(Q-C4)曙亚烷基-H、S02-CH3、COOH、COO-(C广C6)-烷基、SF5、CONH2。术语"芳基"被理解为单环或双环的含有6至14个碳原子的芳香烃环。(CVC")-芳基环的实例有苯基、萘基(例如1-萘基和2-萘基)和联苯基(例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基)、蒽基或芴基。联苯基环、萘基环和特别是苯基苯是芳基环的进一步的实施方案。术语杂环理解为包含单或双环、稠环、桥环或螺环的包含3至15个碳原子的饱和(杂环烷基)、部分不饱和(杂环烯基)或不饱和(杂芳基)烃环，其中3至15个环碳原子中有1至5个碳原子被杂原子如氮、氧或硫代替，其中杂原子还可以^皮氧化，例如N-O、S-O、S02。杂环的实例有吖吱基、氮杂吲味(lH-吡咯并吡淀基)、氮杂苯并咪唑基、氮杂螺癸烷基、氮杂萆基、氮杂环丁基、吖丙《基、苯并咪喳基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并瘗吩基、苯并嚅喳基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异喁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢全啉基、4，5-二氢喁唑啉基、二嗜唑基、二喝嗪基、1，3-二氧戊环基、1，3-二氧杂环戊烯基、3，3-二氧代[1，3，4嚅噻嗪基、6H-l，5,2-二噻溱基、二氢呋喃并[2，3-b卜四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-丐I唑基、二氢丐l味基、吲溱基、丐l咮基、3H-丐I哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲味基、异吲哚基、异会啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异漆唑烷基、异噻唑啉基、异喁唑基、异嗜、唑啉基、异嗜、唑烷基、2-异喁唑啉基、酮基哌溱基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、嗜二唑基、1，2，3J恶二唑基、1，2，4-嗜、二唑基、1，2，5-嗜二唑基、1，3，4-喝二哇基、1，2-氧杂-硫杂环庚基、1，2-氧杂硫杂环戊基、1，4-氧杂氮杂环庚基、1，4-氧杂氮杂萆基、1，2-哺嗪基、1，3-嗜、溱基、1，4-噹嗪基、嚅唑烷基、嗜、唑啉基、喁唑基、氧杂环丁基、氧杂环辛基、菲啶基、菲咯啉基、吩溱基、吩瘗嚷基、氧硫杂蒽基、吩噹嗪基、酞溱基、哌唪基、哌咬基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡噪基、他哇烷基、吡唑啉基、吡唑基、喊漆基、吡咬并喝唑基、吡咬并咪唑基、吡咬并蓉唑基、吡咬基、吡呢基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、败咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-会溱基、喹喔啉基、查宁环基、四氢呋喃基、四氢异查啉基、四氢奮啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢噢汾基、四嚷基、四唑基、6H-l，2，5-噻二溱基、1，2，3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、1，2，5-瘗二喳基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-塞嚷基、1，3-噻溱基、1，4-瘗溱基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫杂环丁基、噻吩并噻唑基、噻吩并嚅唑基、噻吩并咪唑基、硫吗啉基、thiophenolyl(苯硫酚基)、噻吩基、噻喃基、1，2,3-三唤基、1,2，4-三唤基、1,3，5-三溱基、1，2，3-三峻基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三峻基、1，3，4-三唑基和阽吨基。杂环是未取代的或者被适宜基团单、二或三取代，所述的适宜基团例如是F、Cl、Br、I、CF3、N02、CN、COOH、CO画0-(C。-C4)亚烷基-(C6-do)芳基、CO-0-(d-C4)烷基、CO-0-(C()-C4)亚烷基-(c3-c13)环烷基、CO-0-(Co-C4)亚烷基-(C3-d5)杂环、CO-N((C。-C4)亚烷基-HHd-C6)亚烷基-H、CO-N((Co-C4)亚烷基-H)-(C广C6)环烷基、CON((C。-C4)亚烷基-印-(0>-(:4)亚烷基-(<:6-(:12)-芳基、(Co-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(c3-c6)烷基、(CVC6)-链烯基、(CVC6)-炔基、(CVC4)亚烷基-(C6-do)芳基、(C。-C4)亚烷基-(C3-ds)杂环、0-(Co-C6)-烷基、(Q-C4)亚烷基-0-(Co-C4)烷基、(Co画C4)亚烷基國0-(Co画C4)亚烷基画(C3-d3)环烷基、(C。誦C4)亚烷基-0-(Co-C4)亚烷基-(CVdo)芳基、(Cq-C4)亚烷基-0-(C。-C4)亚烷基-(CVds)杂环、o-co-o-(c。-c4)亚烷基-(C6-C10)芳基、OCOO-(C广C4)烷基、0-CO-0-(Q-C4)亚烷基-(CVd3)环烷基、0-CO-0-(Q-C4)亚烷基-(CVC,5)杂环、0-CO-N((C()-C4)亚烷基-H)-(C。-C4)亚烷基-(C6-C1())芳基、0調CO-N((C。-C4)亚烷基-H)-(C()-C4)亚烷基-H、0-CO-N((C(rC4)亚烷基-H)-(C。-C4)亚烷基-(Od3)环烷基、0-CO-N((C『C4)亚烷基-H)-(Co-C4)亚烷基-(C3-ds)杂环、S-(d-C4)烷基、S-(Q-C4)亚烷基-(C3-d3)环烷基、S画(Co-C4)亚烷基-(C6-d。)芳基、S-(Q-C4)亚烷基-(C3-ds)杂环、SO-(C广C4)烷基、SO-(Q-C4)亚烷基-(C:rd3)环烷基、SO-(Co-C4)亚烷基-(CVdo)芳基、SO-(C。-C4)亚烷基-(C3-ds)杂环、SOHd-C4)烷基、S02-(C(rC4)亚烷基-(CVd3)环烷基、S02-(Q-C4)亚烷基-(C6-do)芳基、SOHCo-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、S02-N((CVC4)亚烷基-HHCo-Q)亚烷基-(C6-C1())芳基，S02-N((C。-C4)亚烷基-H)-(C(rC4)亚烷基-H、S02-N((C()-C4)亚烷基-HHC0-C4)亚烷基-(Cs-d;j)环烷基、SO2-N((C0-C4)亚烷基-H)-(Co-C4)亚烷基-(C3-Qs)杂环，其中芳基环或杂环未被取代或被如下基团单-或二取代F、Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(d-C6)-烷基、(C广C6)-烷基、N((Co-C4)-亚烷基-11)-(<:0-(:4)-亚烷基-H;N((C(rC4)-亚烷基-HHC。-C4)-亚烷基-H、N((C。-C4)亚烷基-H)-(Q-C4)亚烷基-H)-(C广C6)环烷基、N((C。-C4)亚烷基-H)-(Co-C4)亚烷基-(C6-d2)-芳基、N((C。-C4)亚烷基-H)-(C(rC4)亚烷基-(C3-ds)杂环、N((C。-C4)亚烷基画H)-CO-(C。-C4)亚烷基-(C6-d2)-芳基、N((Q-C4)亚烷基-H)-CO-(Co-C4)烷基、N((QrC4)亚烷基-H)-CO-(C()-C4)亚烷基-(C3-d3)环烷基、N((Co-C4)亚烷基-H)-CO-(C0-C4)亚烷基-(C3-C15)杂环、N((C0-C4)亚烷基-H)-CO-O-(C0-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((C0-C4)亚烷基画H)-CO-0-(Co-C4)烷基、N((Co-C4)亚烷基-H)画CO-0-(Co画C4)亚烷基-(C3-d3)环烷基、N((Q-C4)亚烷基-H)-CO-0-(QrC4)亚烷基-(C3-d5)杂环、N((C。-C4)亚烷基-H)-CO-N((CVC4)-亚烷基-H)-(Co-C4)亚烷基-(C6-C12)-芳基、N((Q-Q)亚烷基-H)-CO-N((CVC4)-亚烷基-HHC(rC4)烷基、N((Q-C4)亚烷基-H)-CO-N((C(rC4)-亚烷基-H)-(C。-C4)亚烷基-(C3-d3)环烷基、N((Co-C4)亚烷基-H)-CO-N((QrC4)-亚烷基-H)-(CVC4)亚烷基-(C3-d5)杂环，其中芳基或杂环未被取代或被如下基团单-或二取代F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(C广C6)-烷基、(d-C"-烷基、N((Q-C4)-亚烷基國H)-(Co-C4)-亚烷基誦H、S02-CH3、COOH、COO-(C广C6)-烷基、SF5、CONH2。术语"R5和R6与它们所键合的氮原子(Y-N(R6))—起可形成(C3-C9)-杂环，其例如可另外地含有1至3个杂原子"指可衍生自诸如如下化合物的杂环结构吡咯烷、吗啉、硫吗啉、哌啶、哌溱、氮杂环丁烷、2，3-二氢-111-异吲哚、哌。秦-2-酮、氮杂环丁烷、异二氢吲哚、2，5-二氮杂双环[2.2.1庚烷、硫吗啉l-氧化物、硫吗啉l，l-二氧化物、旅咬-4-酮、旅咬-3-酮、高哌啶(homopiperidine)、高派嚷(homopiperazine)、高吗淋(homomorpholine)、2，3,6，7-四氩-(lH)-l，4-二氮杂萆-5(4H)-酮、4-嗜唑烷、氮杂环丁烷-3-酮、瘗唑烷、蓬唑烷l-氧化物、漆喳烷l,l-二氧化物、4-咪唑啉酮、5,6，7，8-四氬-[l，2，4]三唑并[4，3-al吡漆、1，4-二氮杂双环[4.3.0壬烷、2-氮杂-5-氧杂双环[2.2.11庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环2.2.1庚烷、二氮杂双环[4.4.0癸烷、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-lH-咪唑并[4，5-cj-吡啶、4，5，6，7-四氩-lH-吡唑并[4，3-c]吡啶、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、八氬-他咯并[3，4-cp比咯、2，5-二氮杂双环[2.2.21辛烷、4-螺-[3-(N-甲基-2-吡咯烷酮)-哌啶、2，8-二氮杂-螺[5.5H~—烷、2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷、3，9-二氮杂-螺[5.5十一烷、2，8-二氮杂-螺[4.5癸烷、2，7-二氮杂-螺[3.5壬烷、2,9-二氮杂-螺[5.5j十一烷、2，7-二氮杂-螺[4.5j癸烷、l-氧杂-4，9-二氮杂-螺[5.5I十一烷、l-氧杂-4，8-二氮杂-螺[5.5j十一烷。术语"氧代基，，或"-O，，表示诸如羰基(-CO-)、亚硝基(-N-O)的基团。卤素是氟、氯、溴或碘。在式I化合物中存在的具有旋光活性的碳原子可以相互独立地具有R构型或S构型。式I化合物可以以纯的对映异构体或纯的非对映异构体的形式或者以对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式存在，例如以外消旋物的形式存在。本发明涉及纯的对映异构体和对映异构体混合物以及纯的非对映异构体和非对映异构体混合物。本发明包括式I的两种或多于两种的立体异构体的混合物，其包括所有比例的立体异构体的混合物。当式I化合物可以作为E异构体或Z异构体(或者顺式异构体或反式异构体)存在时，本发明还涉及纯的E异构体和纯的Z异构体以及涉及所有比例的E/Z混合物。本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。非对映异构体、包括E/Z异构体可以被分离为单独的异构体，例如通过色语法进行分离。外消旋物可以通过常规方法分离为两种对映异构体，例如通过手性固定相的色镨法或通过拆分，例如通过将用具有旋光活性的酸或碱获得的非对映异构盐进行结晶。在立体化学方面均一的式I化合物还可以通过应用在立体化学方面均一的原料或通过采用立体选择性反应来获得。式I化合物可以以它们的外消旋物、外消旋混合物、纯的对映异构体、明嚢括式I化合物的所有这些异构形式和互变异构形式。这些异构形式可通过已知方法获得，即使在某些情况下未明确描述亦可。由于水溶性高于起始或基础化合物，可药用盐特别适于医药应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐为无才几酸盐和有机酸盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述的有机酸例如是乙酸、苯磺酸、苯曱酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、曱磺酸、琥珀酸、对甲笨璜酸和酒石酸。适宜的可药用碱性盐为铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)、氨丁三醇(2-氨基-2-羟曱基-l，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。作为用于制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗应用、例如体外应用的有用中间体的具有不可药用阴离子的盐、例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围。本文所用的术语"生理学功能衍生物"是指施用于哺乳动物(如人)后能够(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢物的本发明式I化合物的任何生理学上耐受的衍生物，例如酯。生理学功能衍生物还包括本发明化合物的前体药物，例如如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这类前体药物可以被体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以具有或不具有活性。本发明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如以无定形和结晶性多晶型形式存在。本发明的化合物的所有多晶型形式均属于本发明的范围，并且是本发明的另一方面。下文对"式I化合物"的所有称谓均是指如上所述的式I化合物以及如本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理学功能衍生物。用途本发明还涉及式I化合物和它们的药物组合物作为PPAR配体的用途。本发明的PPAR配体适宜作为PPAR活性的调节剂。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是可以通过配体激活且属于核激素受体类的转录因子。有三种PPAR同工型，PPARa、PPARy和PPARS(等同于PPARP)，它们由不同基因编码(过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR):结构、激活机理和不同功能.MotojimaK，CellStructFunct.，1993，18(5)，267-77)。在人中存在三种PPARy变体，即PPAR^、PPAR丫2和PPAR力，它们是启动子可变使用和差别mRNA剪接的结果。不同的PPAR具有不同的组织分布并且调节不同的生理功能。PPAR在大量基因调节的各个方面起关键作用，这些基因的产物至关重要地直接或间接参与脂类和碳水化合物代谢。因此，例如，PPARa受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢或脂蛋白代谢的调节中起重要作用，而PPARy至关重要地参与例如脂肪细胞分化的调节。然而，PPAR另外还参与多种其它生理过程的调节，包括不直接与碳水化合物或脂类代谢相关联的生理过程。不同PPAR的活性可以通过多种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物来不同程度地调节。对于涉及功能、生理作用以及病理生理学的相关综述，参见BergerJ.，/4wim.及ev.M^/.，2002，53，409-435;WilsonT.等，/C7^附"2000，43巻，第4期，527-550;KliewerS.等，RecentProgHormRes.，2001，56，239-63;Moller，D.E.和Berger，J.P.，/"f/及e/",Af"a6D/son/"2003，27增刊3，17-21;Ram，V.J.，Dr柳r。勿，2003，39(8)，609-32)。在这三种PPAR-同工型中，PPAR8的生理功能长期是一个谜团。第一种所建议的PPAR3药理作用是调节胆固醇内稳态。已经证明，选择性PPAR3配体L-165041或多或少升高糖尿病性动物模型的血浆胆固醇(BergerJ.等人，/C7^肌，1999，274，6718-6725;LeibowitzM.D.等人，/^A9丄e汰，2000，473(3)，333-336)。在肥胖的抗胰岛素性恒河猴中，强效的选择性PPAR3配体GW501516升高HDL-胆固醇、降低血浆LDL-胆固醇、甘油三酯和胰岛素水平(Oliver，W.等人，W"汰爿cfld2001，98，5306-5311)。双重PPAR6/PPARa激动剂YM-16638显著地降低恒河猴和短尾猴的血月旨(Goto,S.等人，/.尸/^r附.，1996，118，174-178)，并且在健康志愿者的两周临床试验中以类似的方式起作用(Shimokawa，T.等人，Z)mg"ev.及仏，1996，38，86-92)。最近的出版物强调，PPAR3是治疗血脂异常症、抗胰岛素性、2型糖尿病、动脉粥样硬化和X综合征的重要靶标(Wang，Y-X.等人，2003,113,159-170;Luquet，S.等人，FAS五5/，2003，17，209-226;Tanaka，T.等人，尸A^451，2003,100，15924-15929;Holst，D.等人，祝oC7^附.祝o/^戸.爿cto，2003，1633，43-50;Dressel，U.等人，Afo/.￡>/octi".，2003，17，2477-2493;Lee，C.H.等人，5We""，2003，302，453-457)。除了作为脂类、葡萄糖和胆固醇代谢调控剂起作用外，PPAR5还已知在胚胎发育、移植和骨形成中起作用(Lim，H.和Dey，S.K.,7Ve"A￡>/octi"0/M^iA"2000，11(4)，137-42;Ding，N.Z.等人，Af(/及印r0rf"ev"2003，66(3)，218-24;Mano，H.等人，C^e肌，2000,275(11)，8126-32)。大量出版物证实，PPARS触发角质化细胞的增殖和分化，其指向在皮肤疾病和创伤愈合中的作用(Di-Poi,N.等人，/5^w,W5ioc/^附Mo/祝o/"2003，85(2-5)，257-65;Tan，N.S.等人，爿附/C7i"Z)enmito/"2003,4(8)，523-30;Wahli，W.,SwissMedWkly.，2002，132(7-8)，83陽91)。PPAR8在CNS中有显著表达；然而大多数功能仍然未净iL良明。然而，特别令人感兴趣的是如下发现PPARS在啮齿动物的少突神经胶质细胞中有表达，少突神经胶质细胞是CNS的产生脂类的主要细胞(J.Granneman，等人，/.A^ifYwd.i^s.，1998，51，563-573)。而且，还发现PPARS选择性激动剂显著增加小鼠培养物中的少突神经胶质髓磷脂基因表达和髓鞘直径(I.Saluja等人，G7Za,2001，33，194-204)。因而，PPAR8激活剂可用于治疗脱髓鞘性疾病和髓鞘形成疾病。过氧化物酶体增殖物激活受体8激动剂在治疗MS和其它脱髓鞘性疾病的用途可以如WO2005/097098所述加以证明。脱髓鞘性疾病已显示损失髓磷脂，髓磷脂是覆盖许多神经纤维的脂质和蛋白质多层致密层。这些层由中枢神经系统(CNS)中的少突神经胶质和外周神经细胞(PNS)中的施万细胞提供。在脱髓鞘性疾病患者中。脱髓鞘可以是不可逆的；其通常伴有或跟随有轴突变性，并且经常跟随有细胞变性。脱髓鞘可以作为神经损伤或者髓磷脂自身损伤(无论是归因于异常免疫反应、局部受损、缺血、代谢紊乱、毒性物质或病毒感染)的结果发生(Prineas和McDonald,"脱髓鞘性疾病"(DemyelinatingDiseases).Oeew/^似'sA^"n/7W/^togj;，第6期增刊，编者(EdwardArnold:纽约，1997)813-811;Beers和Berkow编辑，"诊断和治疗默克手册"(rAeAfercA:M朋"a/DZtfg朋s/s做</J^mp力，第17期增刊，编者(WhitehouseStation,N.J.:默克研究实验室(MerckResearchLaboratories),1999)1299，1437，1473-76，1483)。中枢脱髓鞘(CNS的脱髓鞘)在若干病症中发生，通常具有不确定的病因，其被称为原发性脱髓鞘性疾病。其中，多发性硬化症(MS)是最流行的。其它原发性脱髓鞘性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、肾上腺脊髓神经病、AIDS-空泡性脊髓病、HTLV-相关性脊髓病、莱伯(Leber)遗传性视神经萎缩、进行性多灶性白质脑病(PML)、亚急性硬化性全脑炎、吉-巴综合征和热带痉挛性轻截瘫。此外，还有其中脱髓鞘可在CNS中发生的急性病症，例如急性播散性脑脊髓炎(ADEM)和急性病毒性脑炎。而且，急性横贯性脊髓炎(一种其中未知原因的急性脊髓横贯在一个或多个相邻的胸段影响灰质和白质)也可以导致脱髓鞘。还有，其中髓磷脂形成胶质细胞受损的紊乱包括脊髓受损、神经病和神经受损。本发明涉及适于调节PPAR活性、特别是PPAR3和PPARa活性的式I化合物。基于调节特性，式I化合物适宜用于治疗、控制和预防下文所述的适应症以及一系列其它与之相关的医药应用(参见例如Berger，J.，等人，及ev.2002，53，409-435;Wilson，T.等人，/AfW.C7^附.，2000，43(4)，527-550;Kliewer，S.等人，Horw及仏，2001，56，239-63;Fruchart，J.C.等人,2001，P/miTiiflco/og/ca/及esearc/r,44(5)，345-52;Kersten，S.等人，A^i,"re，2000，405，421-424;Torra，I.P.等人，Cwir0^/"h>iVto/，2001,12,245-254)。此类化合物特别适用于治疗和/或预防1.-脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱-其中涉及抗胰岛素性的紊乱2.-糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括与之有关的后遗症的预防。其中的具体方面是-高血糖，-抗胰岛素性增加，-葡萄糖耐量增加，-胰腺|5细胞的保护-大-和微血管紊乱的预防3.血脂异常症及其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病等，尤其是下述一个或多个因素所表征的疾病(但不限于此)-高血浆甘油三酯浓度，高餐后血浆甘油三酯浓度-低HDL胆固醇浓度-低ApoA脂蛋白浓度-高LDL胆固醇浓度-低密度LDL胆固醇颗粒-高ApoB脂蛋白浓度4.可以与代谢综合征有关的多种其它病症，如-肥胖症(超重)，包括向心性肥胖-血栓形成、凝固性过高和血栓形成前状态(动脉和静脉)-高血压画心力衰竭，例如(但不限于)心肌梗塞、高血压性心脏病或心肌病后的心力衰竭5.其中涉及例如炎性反应的疾病或病症-动脉粥样硬化，例如(但不限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗塞、中风-血管再狭窄或再闭塞-慢性炎性肠病，例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎-哞喘-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病如类风湿性关节炎-其它炎性状态6.细胞周期或细胞分化过程的紊乱-脂肪细胞肺瘤-脂肪瘤样癌，例如脂肉瘤-实体瘤和赘生物，例如(但不限于)胃肠道癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和'隄性骨髓增生性疾病和淋巴瘤-血管生成7.中枢和外周神经细胞的脱髓鞘性疾病和其它神经变性紊乱，包括-阿尔茨海默病-多发性硬化症-帕金森病-肾上腺脑白质营养不良(ALD)-肾上腺脊髓神经病-AIDS-空泡性脊髓病-HTLV-相关性脊髓病-莱伯(Leber)遗传性视神经萎缩-进行性多灶性白质脑病(PML)-亚急性硬化性全脑炎-吉-巴综合征-热带痉挛性轻截瘫-急性播散性脑脊髓炎(ADEM)-急性病毒性脑炎-急性横贯性脊髓炎-脊髓受损和脑外伤-沙-马-图病8.皮肤疾病和/或与创伤愈合过程的紊乱-红斑鳞屑性皮肤病，例如银屑病-寻常痤疮-由PPAR调节的其它皮肤疾病和皮肤病学病症-湿渗和神经性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导性角化病或毛嚢角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防-祝，包括湿祝或尖锐湿祝-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性病祝、病毒性疣，例如传染性软疣、粘膜白斑病-丘渗皮肤病，例如扁平苔癣-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤-局限性良性表皮瘤，例如角皮病、表皮痣-冻疮-创伤愈合9.其它紊乱-高血压-胰腺炎-X综合征-多嚢性卵巢综合征(PCOS)-哮喘-骨关节炎-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如类风湿性关节炎-脉管炎-消瘦(恶病质)-痛风-缺血/再灌注综合征-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。制剂为了达到所需生物学作用而需要的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为O.OOlmg至100mg(通常O.Olmg至50mg)/天/千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如O.OOlmg至l.Omg/kg,可以合适地以lOng至100ng/千克/分钟输注施用。适于这些目的的输液可以含有例如O.lng至10mg、通常lng至10mg/毫升。单个剂量可以含有例如lmg至10g活性成分。因此，注射用安瓿剂可以含有例如lmg至100mg，可以口服施用的单剂量制剂、例如胶嚢剂或片剂可以含有例如0.05至1000mg，通常0.5至600mg。对于上述病症的治疗，式I化合物可以以化合物本身的形式使用，不过它们优选是含可接受载体的药物组合物形式。当然载体必须是可接受的，这意味着它与组合物的其它成分是相容的，并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选与化合物配制成单剂量，例如片剂，所述的单剂量可以含有0.05至95重量％的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以用已知的制药方法之一制备，所述方法主要包括将活性成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠道外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些，但是在每种情况下最适宜的施用方式取决于所治疗病症的性质和严重程度以及在每种情况下所用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣緩释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸的和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二曱酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和曱基丙烯酸与曱基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。适于口服施用的药物制剂可以是独立的单位形式，例如胶嚢剂、扁嚢剂、可吮吸片剂(suckabletablet)或片剂，其中每个单位形式含有确定量的式I化合物；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油型或油包水型乳剂。如已经提及的那样，这些组合物可以通过任何适宜的药学方法制备，所述方法包括使活性成分与载体(其可以含有一种或多种另外的成分)相接触的步骤。一般而言，组合物可以通过以下方法制备将活性成分与液体和/或微细粉碎的固体载体均匀且均质地混合，如果必要，之后使产品成形。因此，例如，片剂可以通过将化合物、酌情与一种或多种另外的成分一起的粉末或颗粒进行压制或模制来制备。压制片可以通过在适宜的机器中将酌情与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合的自由流动形式、例如粉末或颗粒形式的化合物进行压片来制备。模制片可以通过在适宜的机器中将被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物模制来制备。适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物以及矫味剂、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的可吮吸片剂，和含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。适于胃肠道外施用的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期接受者的血液等张。这些制剂优选静脉内施用，但是也可以以注射剂形式皮下、肌内或皮内施用。这些制剂优选可通过将化合物与水混合以及使得到的溶液灭菌并与血液等张来制备。本发明的注射用组合物一般含有0.1至5重量％的活性化合物。适于直肠施用的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些组合物可以通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合并将所得混合物成形来制备。适于局部应用于皮肤的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油形式。可使用的载体有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或多种这些物质的组合。活性成分的浓度一般为组合物重量的0.1至15%，例如0.5至2%。透皮施用也是可能的。适于透皮应用的药物组合物可以是适宜与患者表皮长期紧密接触的单个硬膏剂形式。该类硬膏剂适宜地含有活性成分，所述活性成分处于酌情被緩冲的水溶液中、溶解于和/或分散于胶粘剂中或分散于聚合物中。适宜的活性成分浓度为约1%至35%,优选约3%至15%。特别有可能使活性成分通过电转运或离子导入法来释放，如例如PharmaceuticalResearch,2(6):318(1986)中所述。式I化合物通过有利地作用于代谢障碍而区别于其它化合物。它们对脂类和糖代谢具有有利的作用，特别是它们可降低甘油三酯水平，适于预防和治疗II型糖尿病和动脉粥样硬化及其多种后遗症。与其它药物的组合本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种其它药理学活性物质组合施用。具体而言，本发明的化合物可与具有类似的药理学作用的活性成分组合施用。例如，它们可以与对代谢紊乱或常常与之有关的紊乱具有有利作用的活性物质组合施用。这类药物的实例有1.降血糖药、抗糖尿病药，2.用于治疗血脂异常症的活性成分，3.抗动脉粥辨，硬化药，4.抗肥胖剂，5.抗炎活性成分，6.用于治疗恶性肺瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.用于治疗高血压的活性成分，9.用于治疗心力衰竭的活性成分，以及10.用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症的活性成分，11.用于治疗神经变性疾病的活性成分，12.用于治疗中枢神经系统疾病的活性成分，13.用于治疗药物、尼古丁和酒精成瘾的活性成分，14.镇痛药。它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于活性的协同增强。通过将活性成分分别施用于患者或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式可以施用活性成分的组合。特别适于组合制剂的其它活性成分有RoteListe2006(笫12章)中所提及的所有抗糖尿病药；RoteListe2006(第1章)中提及的所有减重物质/食欲抑制剂；RoteListe2006(第58章)中所提及的所有降脂类物质。它们可以与本发明的式I化合物组合，特别用于活性的协同增强。活性化合物组合可以通过分别将活性化合物施用于患者或者以其中多种活性化合物存在于药物制剂中的组合制剂的形式来施用。下文所列活性化合物中的大多数在USAN的USP词典和国际药物名称(InternationalDrugNames)、US药典、Rockville2001中有z〉开。抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或HMR1964或WO2005005477(诺和诺德(NovoNordisk)公司)中所述的那些、速效胰岛素(参见US6,221,633)、可吸收胰岛素，例如Exubera⑧或口服胰岛素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯(Generex)生物技术公司)，GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(Exenatide)、Liraglutide(利拉格鲁肽)或下述文献中所述的那些诺和诺德(NovoNordiskA/S)公司的WO98/08871或WO2005027978,西兰(Zealand)公司的WO01/04156，博福-益普生(Beaufour-Ipsen)公司的WO00/34331，乙酸普兰林肽(Symlin;安琳(Amylin)药品公司)，以及还有口服有效的降血糖的活性成分。这类活性化合物优选包括磺脲类，双胍类(biguanidines)，氯茴苯酸类，氧杂二氮杂环戊烷二酮类，瘗唑烷二酮类，糖普酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂，、葡糖激酶激活剂，果糖-l，6-二磷酸酶抑制剂，葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂，谷氨酰胺:果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂，GLP-1激动剂，钾通道开》文剂，例如i若和诺德A/S(NovoNordiskA/S)^^司的WO97/26265和WO99/03861中7>开的那些，二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV)(DPP-IV)抑制剂，胰岛素敏化剂，在葡糖异生和/或糖原分解的刺激中有牵连的肝酶的抑制剂，葡萄糖摄取、葡萄糖转换和葡萄糖回吸(backresorption)的抑制剂，lip-HSDl抑制剂，蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTP1B)抑制剂，钠/葡萄糖协同转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)调节剂，改变脂类代谢的化合物，例如具有抗高血脂活性的成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分，减少食物摄取或食物吸收的化合物，增加热产生的化合物，PPAR和RXR调节剂，和作用于p细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂组合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀或L-659699。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用，例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷固醇/菜油甾醇抗坏血酸基磷酸酯；富比士医学科技(ForbesMedi-Tech)公司，WO2005042692)、MD-0727(微生物(Microbia)公司，WO2005021497)或在下述文献中所述的化合物W02002066464(日本味之素林式会社(KotobukiPharmaceuticalCo.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck&Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康(AstraZenecaAB)公司)。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PPARy激动剂组合施用，例如罗西格列酮、吡格列酮、JTT画501、Gl262570、R-483或CS-011(利格歹'J嗣(rivoglitazone))。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PPARa激动剂组合施用，例如GW9578、GW-590735、K-lll、LY-674、KRP-101或DRF誦10945。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与混合型PPARaAr激动剂组合施用，例如莫格他唑(muraglitazar)、替格他唑(tesaglitazar)、那威他喳(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030或下迷文献中所述的那些WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115和WO2006018116或者J.P.Berger等人，TRENDSinPharmacologicalSciences28(5)，244-251，2005。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PPAR6激动剂组合施用，例如GW-501516或如WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与metaglidasen(美他达先)或者与MBX-2044或其它部分PPARy激动剂/拮抗剂组合施用。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrate)组合施用，例如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂组合施用，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或WO2005085226中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂组合施用，例如托彻普(torcetrapib)或JTT-705。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见例如US6,245,744、US6,221,897或WO00/61568)组合施用，例如HMR1741或DE102005033099.1和DE102005033100.9中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与多聚胆汁酸吸收剂(polymericbileacidadsorber)组合施用，例如考来烯胺或考来维仑。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6，342，512)组合施用，例如HMR1171、HMR1586或WO2005097738中所述的那些。在一项实施方案中，式I化合物与Omacor(co-3脂肪酸；高浓缩的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)组合施用。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用，例如阿伐麦布。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与抗氧化剂组合施用，例如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、p-胡萝卜素或硒。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与维生素组合施用，例如维生素B6或维生素B12。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶调节剂组合施用，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂组合施用，例如SB-2049卯。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与鲨烯合酶抑制剂组合施用，例如BMS-188494或如WO2005077907中所述。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合施用，例如gemcabene(吉卡滨)(CI-1027)。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与HM74A受体激动剂组合施用，例如烟酸。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂组合施用，例如奥利司他或西替利司他(Cetilistat)(ATL-962)。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胰岛素組合施用。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与磺脲组合施用，例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱或格列美脲。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与双胍类组合施用，例如二甲双胍。在本发明的另一项实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类(meglitinide)组合施用，例如瑞格列奈或那格列奈。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类组合施用，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗西格列酮或瑞迪博士研究基金会(Dr.Reddy'sResearchFoundation)在WO97/41097中所述的化合物，特别是5-[[4-(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基l苯基甲基]-2，4-噻唑烷二酮。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与a-糖苷酶抑制剂组合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与作用于p细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡噪、格列美脲或瑞格列奈。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺脲和二甲双胍、磺脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺脲。胰岛素和二曱双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合施用。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与糖原磷酸化酶抑制剂组合施用，例如PSN-357或FR-258卯0或下述文献中所述的那些WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胰高血糖素受体拮抗剂组合施用，例如A-770077、NNC-25-2504或者例如WO2004100875或WO2005065680中的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与葡糖激酶激活剂组合施用，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-llO、GKA-50或者例如下述文献中所述的那些浦希丁(Prosidion)公司的WO2004072031、WO2004072066、WO05103021或WO06016178，罗氏(Roche)公司的WO00058293、WO00183465、WO00183478、WO00185706、WO00185707、WO01044216、GB02385328、WO02008209、WO02014312、WO0246173、WO0248106、DE10259786、WO03095438、US04067939或WO04052869，i若和i若德(NovoNordiskK^司的EP1532980、WO03055482、WO04002481、WO0504卯19、WO05066145或WO05123132,默克万有(Merck/Banyu)公司的WO03080585、WO03097824、WO04081001、WO05063738或WO050卯332，伊来利利(EliLilly)公司的WO04063194或者阿斯利康(AstraZeneca)公司的WO01020327、WO03000262、WO03000267、WO03015774、WO04045614、WO04046139、WO05044801、WO05054200、WO05054233、WO05056530、WO05080359、WO05080360或WO05121110。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与葡糖异生抑制剂、例如FR-225654组合施用。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与果糖-l，6-二磷酸酶(FBP酶)抑制剂、例如CS-917组合施用。在本发明的一项实施方案中，式I化合^与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂、例如KST-48(D,O.Lee等人j/z""'肌證/^rac/^54(12)，835(2004))组合施用。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与谷氨酰胺:果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂、例如WO2004101528中所述的那些组合施用。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV)(DPP-IV)抑制剂组合施用，例如维达列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、沙可列汀(saxagliptin)((BMS-477118)、GSK画823093、PSN画9301、SYR画322、SYR-619、TA画6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或下述文献中所述的那些WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058卯l、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283,DE102005012874.2或DE102005012873.4。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与ll-P-羟类固醇脱氢酶-l(lip-HSDl)抑制剂组合施用，例如BVT-2733或者例如下述文献中所述的那些WO2001卯090画94、WO200343999、WO2004112782、WO2003440(M)、WO200344009、W02004112779、W02004113310、W02004103980、W02004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、W02004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470画71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些WO200119830-31、W0200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE102004060542.4。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与钠/葡萄糖协同转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)调节剂组合施用，例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或例如下述文献中所述的那些WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon，(2005)15(11),1531-1540。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与激素敏感性脂肪酶(HSL)抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些W0199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂组合施用，例如WO2004074288中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与糖原合酶激酶-3p(GSK-3p)抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些US2005222220、WO2004046117、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058卯8、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046U7。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与蛋白激酶C|5(PKCP)抑制剂纟且合施用，例:i口鲁伯斯塔(ruboxistaurin)。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与内皮素-A受体拮抗剂组合施用，例如avosentan(阿沃西坦)(SPP-301)。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与"I-kappaB激酶"抑制剂(IKK抑制剂)组合施用，例如下述文献中所述的那些WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂组合施用，例如WO20050卯336中所述的那些。在本发明的另一项实施方案中，式I化合物与如下物质组合施用CART调节剂(参见"可卡因笨丙胺调节转录肽影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空，，(Cocaine隱amphetamine-regulatedtranscriptinfluencesenergymetabolism,anxietyandgastricempiyinginmice),Asakawa,A.等人/Tor卿"etf"</AfetoAf//cie^wTA(2001)，33(9)，554-558》NPY拮抗剂，例如{4-(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基环己基甲基}萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP71683A);肽YY3-36(PYY3-36)或类似的化合物，例如CJC-1682(经Cys34与人血清白蛋白结合的PYY3-36)、CJC-1643(PYY3-36衍生物，其在体内与血清白蛋白结合)或者WO2005080424中所述的那些；大麻素受体l拮抗剂，例如利莫那班、SR147778或者例如下述文献中所述的那些EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6，509，367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO20050071U、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897;MC4激动剂(例如[2-(33-爷基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c吡啶-5-基)-l-(4-氯苯基)-2-氧代乙基l-l-氨基-l，2，3，4-四氢-萘-2-甲酰胺；(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或下述文献中所述的那些WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO200$030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077或WO2006024390;增食欲素(orexin)受体拮抗剂(例如l-(2-曱基苯并喝唑4-基)J-[l，5萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或例如下述文献中所述的那些WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458);组胺H3受体激动剂(例如3-环己基-l-(4，4-二甲基-l，4，6，7-四氢咪唑并4，5-c吡啶-5-基)-丙烷-l-酮草酸盐(WO00/63208)或者WO200064884、WO2005082893中所述的那些)；0^拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-911-1，3，9-三氮杂芴-4-基二丙基胺(WO00/66585));CRFBP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin));尿皮质素(urocortin)激动剂；卩3激动剂(例如l-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2,3-二曱基-lH-吲味-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO01/83451));MSH(促黑素细胞激素)激动剂；MCH(黑色素聚集激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC曙0175、T-226296、T画71、GW-803430或者下述文献中所述的那些化合物WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2006018280、WO2006018279、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780);CCK-A激动剂(例如{2-4-(4_氯-2，5-二曱氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)-噻唑-2-基氨甲酰基l-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)、SR-146131(WO0244150)或SSR曙125180);血清素重摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)；混合型血清素-和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549);5-HT受体激动剂，例如l-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111);5-HT2C受体激动剂(例如APD-356、BVT-933或下述文献中所述的那些WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859);5-HT6受体拮抗剂，例如WO2005058858中所述的那些；铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)；甘丙肽(galanin)受体拮抗剂；生长激素(例如人生长激素或AOD-9604);生长激素释放化合物(6-千氧基-1-(2-二异丙基氨基-乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-lH-异会啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695));生长激素促分泌素受体拮抗剂(生长素释放肽拮抗剂)例如A-778193或WO2005030734中所述的那些；TRH激动剂(参见例如EP0462884);解偶联蛋白2或3调节剂；瘦蛋白(leptin)激动剂(参见例如Lee，DanielW.;Leinung，MatthewC.;Rozhavskaya画Arena，Marina;Grasso,Patricia."用作治疗月巴胖的潜在途径的瘦蛋白、激动剂"(Leptinagonistsasapotentialapproachtothetreatmentofobesity).(2001)，26(9)，873-881);DA激动剂(溴隐亭或Doprexin(都朴瑞新))；脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569中所述的那些)；二酰甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如下述文献中所述的那些US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013卯7;脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，例如C75或WO2004005277中所述的那些；泌酸调节素；油酰基-雌酮；或者甲状腺激素受体激动剂，例如KB-2115或下述文献中所述的那些WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316,在本发明的一项实施方案中，另外的活性成分是瘦蛋白；参见例如"瘦蛋白治疗用途展望"(Perspectivesinthetherapeuticuseofleptin)，Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi，Javier;Fruhbeck，Gema，五jc/C0/7/",Vm卵泡簡歸齡卿(2001),2(10)，1615-1622。在本发明的一项实施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。在本发明的一项实施方案中，另外的活性成分是氟苯丙胺或右芬氟拉明。在本发明的另一项实施方案中，另外的活性成分是西布曲明。在本发明的一项实施方案中，另外的活性成分是吗吲哚或芬特明。在一个实施方案中，式I化合物与湿胀剂、优选不溶性湿胀剂(参见例如角豆/€3101113义@(21111HJ;等，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制品，^DK/47VCES/iV7T/五JL4i^(2001年9月-10月)，18(5)，230-6);Caromax是一种由诺维营养剂和食品添加剂有限公司(Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH),Industiepark股chst，65926Frankfur/Main提供的含角豆的产品)組合施用。可能在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax⑧来实现与Caromax⑧组合。Caromax⑧在本文中也可以以食物产品形式施用，例如以焙烤产品或穆兹利棒形式施用。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PDE(磷酸二酯酶)抑制剂组合施用，例如WO2003/077949或WO2005012485中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与NAR-1(烟酸受体)激动剂组合施用，例如WO2004094429中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与CB2(大麻素受体)激动剂组合施用，例如US2005/143448中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与组胺1激动剂组合施用，例如WO2005101979中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与安非他酮组合施用，例如WO2006017504中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与阿片样物质拮抗剂组合施用，例如WO2005107806或WO2004094429中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与中性肽链内切酶抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些WO200202513、WO2002/06492、WO2002040008、WO2002040022或WO2002047670。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与NPY(神经肽Y)抑制剂组合施用，例如WO2002047670中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与钠/氢交换抑制剂组合施用，例如WO2003092694中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂组合施用，例如WO2005090336中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与烟碱受体激动剂组合施用，例如WO2004094429中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与NRI(去甲肾上腺素重才聂取抑制剂)组合施用，例如WO2002053140中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与MOA(E-P-甲氧基丙烯酸酯)组合施用，例如segeline(施格琳)或者例如WO2002053140中所述的那些。在本发明的一项实施方案中，式I化合物与具有抗凝血活性的成分组合施用，例如clopidrogel(氯他格雷)。可以理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理学活性物质的每一种适宜組合也被包括在本发明的范围内。下文给出了在上文中提及的一些研发代码的结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>KB-2115化合物的活性如下进行测试在细胞PPARa试验中PPAR激动剂的EC50值的测定原理采用稳定转染的HEK细胞系(HEK-人胚肾)(在本文称为"PPARa报道细胞系")分析与人PPARa结合并以激动方式激活它的物质的功效。所述细胞包含两个基因元件，即萤光素酶报道元件(p3M-GAL4-Luc-Zeo)和PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)，PPARa融合蛋白依赖PPARa配体介导萤光素酶报道元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARa-LBD在PPARa报道细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到稳定整合进此细胞系基因组中的萤光素酶净艮道元件的5，-上游GAL4DNA结合基序。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS),则在没有PPARa配体加入时，只有极弱的萤光素酶报道基因表达。PPARa配体结合并激活PPARa融合蛋白，因而刺激萤光素酶报道基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。PPARa报道细胞系的构建分两个步骤制备PPARa报道细胞系。首先，构建萤光素酶^Jl元件并且将其稳定地转染进HEK细胞。为此目的，将酵母转录因子GAL4(登录号AF264724)的五个结合位点克隆进68bp长的最小MMTV启动子(登录号V01175)的5，-上游。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通过RNA聚合酶II的有效转录成为可能。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序可类似于SambrookJ.等人的描述(分子克隆(Molecularcloning)7〉司，冷泉港实验室出版牙土(ColdSpringHarborLaboratoryPress),1989)进行。然后将完整的萤火虫萤光素酶基因(登录号M15077)克隆进GAL4-MMTV元件的3，-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报道元件再次克隆进提供Zeocin抗性的质粒中以便获得质粒p8M-GAL4-Luc-Zeo。根据Ausubel，F.M.等人的描述("分子生物学的现行方案，，(C"/rewf/;toco/s,wWo/ogy)，第l國3巻，约翰.威利公司(JohnWiley&Sons,Inc.),1995)将载体转染进HEK细胞中。然后用含有Zeocin的培养基(0.5mg/ml)来选择适宜的稳定的细胞克隆，它表现出十分低的萤光素酶基因的基本表达量。第二步，将PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)导入所述稳定细胞克隆中。为此目的，表初，将编码糖皮质激素受体N-末端76个氨基酸的cDNA(登录号P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登录号P04386)上。将人PPARa受体的配体结合结构域(氨基酸S167-Y486;登录号S74349)的cDNA克隆进此GR-GAL4构建体的3，端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARa-LBD)再克隆it^"粒pcDNA3(英杰(Invitrogen)公司)以便使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将该质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染进前述含有萤光素酶^^艮道元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报道元件并组成型表达PPARa融合蛋白(GR-GAL4-人PPARa-LBD)的PPARa报道细胞系通过用Zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择进行分离。试验方法PPARa激动剂活性在3天的试验中得以测定，该试验描述如下#一夭将PPARa报道细胞系在混合有如下添加物的DMEM培养基(#41965-039，英杰公司)中培养至80%汇合10%cs画FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，海克隆(Hyclone)公司)、0.5mg/mlZeocin(#R250-01，英杰公司)、0.5mg/mlG418(#10131-027，英杰公司)、1%青霉素链霉素溶液(#15140-122，英杰公司)和2mML-谷氨酰胺(弁25030-024，英杰公司)。培养在存在5%<:02时于37。C细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(弁353112，贝迪(BectonDickinson)公司)里进行。80。/0汇合的细胞用15mlPBS(#14190-094，英杰公司)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(弁25300-054，英杰^〉司)在37。C处理2分钟，将其置于5ml上述DMEM培养基中并且在细胞计数器中计数。稀释到500000个细胞/ml后，将35000个细胞接种在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，康宁.卡西达(CorningCostar)公司)的每个孔中。将板在37。C和5。/。C02下于细胞培养箱中孵育24小时。#二天将待检测的PPARa激动剂溶于DMSO中，浓度为10mM。将此储备溶液用DMEM培养基(#41965-039，英杰公司)稀释，在此培养基中混合有5%cs-FCS(#SH-30068.03，海克隆公司)、2mML画谷氨酰胺(弁25030-024,英杰公司)以及上述抗生素(Zeocin、G"8、青霉素和链霉素)。供试物质在10nM至100pM范围的11种不同浓度下进4亍检测。较有效的化合物以1fiM至10pM或100nM至1pM之间的浓度下进行检测。通过抽吸将在第一天接种的PPARa报道细胞系的培养基完全除去，立刻将在培养基中稀释了的供试物质加入细胞中。使用机器手(贝克曼(Beckman)FX)进行物质的稀释和添加。在培养基中稀释的供试物质的终体积是每个96-孔微量滴定板孔100nl。在试验中DMSO的浓度低于0.1%v/v以防止溶剂的细胞毒效应。为了证明本试验在各个单独板中起作用，将同样稀释成11种不同浓度的标准PPARa激动剂加入到各个板中。将检测板于37。C和5%C02下在培养箱中孵育24小时。岸三天将用供试物质处理的PPARa报道细胞从培养箱中移出，抽吸掉培养基。通过吸移50^1BrightGlo试剂(来自普洛麦格(Promega)公司)进入96-孔微量滴定板的每个孔，将细胞裂解。在暗处于室温孵育IO分钟后，在光度计(来自华莱士(Wallac)公司的Trilux)中测定微量滴定板。微量滴定板的每个孔的测定时间为1秒。评价将来自发光计的原始数据导入MicrosoftExcel文件中。按照生产商(IDBS)的使用说明用XL.Fit程序计算PPAR激动剂的剂量-效应曲线和EC50值。对本申请中所描述的实施例1至19的PPAR激动剂而言，测定到100nM至>10^\1范围内的PPARaEC50值。本发明的式I化合物激活PPARa受体。在细胞PPAR5试验中PPAR激动剂的EC50值的测定原理采用稳定转染的HEK细胞系(HEK^人胚肾)(在本文称为"PPAR5报道细胞系")分析与人PPAR3结合并以激动方式激活它的物质的功效。类似于对PPARa所述的试验，PPAR6报道细胞系也包含两个基因元件，即萤光素酶报道元件(p6M-GAL4-Luc-Zeo)和PPARS融合蛋白(GR-GAL4-人PPAR8-LBD)，PPAR8融合蛋白依赖PPAR3配体介导萤光素酶报道元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPAR8-LBD在PPARS报道细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到稳定整合进此细胞系基因组中的萤光素酶报道元件的5，-上游GAL4DNA结合基序。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，则在没有PPARS配体加入时，只有极少量萤光素酶才艮道基因表达。PPAR&配体结合并激活PPAR8融合蛋白，因而刺激萤光素酶报道基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。PPAR5才艮道细胞系的构建稳定PPAR8报道细胞系的生成基于稳定HEK-细胞克隆，其用荧光素酶报道元件稳定转染。该步骤已经在上文"PPARa报道细胞系的构建"部分述及。在第二步，PPAR3融合蛋白(GR-GAL4-人PPARS-LBD)被稳定引入该细胞克隆中。对于该目的，将编码糖皮质激素受体(登录号P04150)的N-末端76个氨基酸的cDNA连接至编码酵母转录因子GAL4(登陆号P04386)的氨基酸1-147的cDNA部分连接。将人PPARS受体(氨基酸S139-Y441;登录号L07592)的配体结合结构域的cDNA克隆进该GR-GAL4构建体的3，-端。将以该方法制得的融合构建体(GR-GAL4-人PPAR6-LBD)再次克隆入质粒pcDNA3(英杰公司)中以使得巨细胞病毒启动子的组成型表达成为可能。将该质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染进前述含有萤光素酶报道元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报道元件并组成型表达PPARS融合蛋白(GR-GAL4-人PPAR8-LBD)的PPARS报道细胞系通过用Zeocin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择进行分离。试验方法和评价类似于已经对PPARa报道细胞系所述的方法，不同的是使用PPARS报道细胞系和特异性PPAR8激动剂作为对照试验功效的标准，在3-天试验中测定了PPARS激动剂的活性。对本申请中所描述的实施例1至19的PPAR激动剂而言，测定到200nM至>10|^]\1范围内的PPAR8EC50值。本发明的式I化合物激活PPAR5受体。在细胞PPARy试验中PPAR激动剂的EC50值的测定原理采用瞬时转染体系来测定PPAR激动剂的细胞PPAR/活性。这基于萤光素酶报告质粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARy表达质粒(pcDNA3-GAL4-人PPARy-LBD)的使用。将这两种质粒瞬时转染入人胚肾细胞(HEK细胞)中。然后在与报告质粒的GAL4结合位点结合的融合蛋白GAL4-人PPARyLBD的这些细胞中有表达。在存在PPAR，活性配体时，激活的融合蛋白GAL4-人PPARyLBD诱导萤光素酶报告基因的表达，这可以在加入荄光素酶底物后以化学发光信号的形式,皮检测到。与稳定转染的PPARa报告细胞系不同，在细胞PPARy试验中两种组分(萤光素酶报告质粒和PPARy表达质粒)被瞬时转染进HEK细胞中，这是因为PPARy融合蛋白稳定和持久的表达是具有细胞毒作用的。质粒的构建萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于来自普洛麦格公司的载体pGL3basic。才艮告质粒通过将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每个结合位点具有序列5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3，)和160bp-长的胸苷激酶启动子部分(Genbank登录号AF027128)5，-上游一起克隆进pGL3basic而被制备。胸苷激酶启动子3，-下游是来自萤火虫(Photinuspyralis)的全长萤光素酶基因(Genbank登录号M15077)，此萤光素酶基因已经是所用质粒pGL3basic的一个组分。报告质粒GL3basic-5xGAL4-TK的克隆和测序类似于SambrookJ.等人(分子克隆(Molecularclogging)公司，冷泉港实验室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress),1989)的描述进行。PPARy表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARyLBD通过以下方法制备首先将编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(Genbank登录号P04386)克隆i^t粒pcDNA3(来自英杰公司)巨细胞病毒启动子的3，-下游。接着，将人PPARy受体的配体-结合结构域(LBD)的cDNA(氨基酸1152-Y475;登录号弁gl480099)GAL4DNA结合结构域的3，-下游克隆。PPARy表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPAR，LBD的克隆和测序同样类似于SambrookJ.等人(分子克隆(Molecularclogging)公司，冷泉港实验室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress),1989)的描述进行。除了萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARy表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARy-LBD夕卜，还用于细胞PPARy试验的是参考质粒pRL-CMV(来自普洛麦格公司)和来自斯塔基(Stratagene)公司的质粒pBluescriptSK(+)。所有四种质粒均用来自齐根(Qiagen)公司的质粒制备试剂盒制备，所述试剂盒可以确保质粒在转染进入HEK细胞之前具有最小内毒素含量的质量。试验方法PPARY激动剂的活性在如下描述的4天的试验中得以测定。在转染之前，HEK细胞在混合有以下添加物的DMEM(#41965-039，英杰公司)中培养10%FCS(#16000-044，英杰公司)、1%的青霉素链霉素溶液(#15140-122，英杰公司)和2mM的L-谷氨酰胺(弁25030-024，英杰公司)。#一天首先制备溶液A，它是一种包含所有四种上述质粒以及DMEM的转染混合液。下列量用于制备3ml溶液A，在试验中其用于96孔微量滴定板的每个孔2622jil无抗生素和无血清的DMEM(#41965-039，英杰公司)、IOO[U参考质粒pRL-CMV(lng/nl)、lOOjil萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/fU)、lOOfilPPARy表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARy-LBD(100ng/nl)以及78jil质粒pBluescriptSK(+)(500ng/nl)。然后通过混合1.9mlDMEM(#41965-039，英杰^^司)与lOOfilPolyFect转染试剂(来自齐根(Qiagen)公司)为每个96孔微量滴定板制备2ml溶液B。接着，将3ml溶液A和2ml溶液B混合产生5ml溶液C，通过多次抽吸将其充分混合并在室温下孵育10分钟。将175cm2容量的细胞培养瓶中80%汇合的HEK细胞用15ml的PBS(#14190-094，Invitogen)洗涤一次并用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，英杰公司)在37。C下处理2分钟。然后将细胞置于15ml混合有10%FCS(#16000-044,英杰公司)、1%青霉素链霉素溶液(#15140-122，英杰公司)和2mM的L-谷氨酰胺(弁25030-024，英杰公司)的DMEM(#41965-039，英杰公司)中。将细胞混悬液在细胞计数器中计数后，将混悬液稀释至250000个细胞/ml。将15ml该细胞混悬液与5ml溶液C混合以用于一块微量滴定板。将200jtl此混悬液接种到具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，康宁卡西达(CorningCostar)公司)的每个孔中。将此板于37。C和5%C02下在细胞培养箱中孵育24小时。#二天将待检测的PPAR激动剂以lOmM的浓度溶解于DMSO中。将该储备溶液用混合有2%Ultroser(#12039-012，拜希浦(Biosepra)公司)、1%青霉素链霉素溶液(#15140-122，英杰公司)和2mML-谷氨酰胺(弁25030-024，英杰公司)的DMEM(#41965-039，英杰公司)稀释。将供试物质在总共11种从10jiM到100pM范围内的不同浓度下进行试验。效力较强的化合物在1HM到10pM范围内的浓度下进行试验。将在第一天转染和接种的HEK细胞的培养基通过抽吸完全除去，并将用培养基稀释的供试物质立刻加入细胞中。这些物质的稀释和添加通过机器手(贝克曼(Beckman)FX)进行。用培养基稀释的供试物质的最终体积是96孔微量滴定板的每个孔100nl。将每个板装载同样被稀释成11种不同浓度的标准PPARy激动剂，以便证明每个单独板中的检测功能。将试验板在37。C和5。/。C02下于培养箱中孵育48小时。岸四乂通过抽吸将培养基除去后，将50jUDual-GloTM试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；普洛麦格(Promega)公司)按照生产商的使用说明加入每个孔中以便裂解细胞并且向细胞中形成的萤火虫萤光素酶(Photinuspyralis)提供底物。在室温下暗处孵育10分钟后，在测量仪器中测量萤火虫萤光素酶介导的化学发光(测量时间/孔为1秒；来自华莱士(Wallac)公司的Trilux)。然后将50nlDual-GloTMStop&Glo试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；普洛麦格(Promega)公司)加入每个孔中以便终止萤火虫萤光素酶的活性并向通过参考质粒pRL-CMV表达的海肾(Renilla)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育另外10分钟后，再次在测量仪器中以1秒/孔测量通过海肾萤光素酶介导的化学发光。评价将来自发光计的原始数据导入MicrosoftExcel文件中。对源自微量滴定板每个孔的每次检测值确定萤火虫/海肾萤光素酶活性比率。按照生产商(IDBS)的使用说明通过XL.Fit程序由该比率计算出PPAR激动剂的剂量-效应曲线和EC50值。对本申请中所描述的实施例1至19的PPAR激动剂而言，测定到InM至>10|^]\1范围内的PPAR/EC50数值。本发明的式I化合物激活PPAR，r受体。表I中给出的实施例用于解释但不限制本发明。表I其中R2、R3、R4、R5、R6、R7-H且p-1，且虛线表示连接点。在环B中虛线表示经由z与环A的连接点。在环A中左侧的虚线表示经由z与环B的连接点，且右侧的虚线表示与-C(R6R7)m-的连接点。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>下表显示了一些所述实施例的效能:实<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>方法本发明的通式I化合物可如下述反应流程所概括的那样获得方法A该方法用于合成通式A-8化合物，其中A、B、m、p、q、Rl、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定义的那样。将通式A-l的磺酸钠盐(其中R2和R3如所定义的那样)用亚石克酰氯在极性疏质子溶剂二甲基甲酰胺中在回流下进行处理，得到通式A-3的苯磺酰氯。或者，将通式A-2的乙酸苯酯(其中R2和R3如所定义的那样)用氯磺酸处理，获得通式A-3的苯磺酰氯。用催化量的N,N-二甲基氨基吡咬使通式A-3的苯磺酰氯与通式A-4的l，3，4瘗二唑-2-基胺(其中Rl如所定义的那样)在吡啶中偶联，得到通式A-5的笨晴酰胺。通过用2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基-曱基氯在碱如N，N-二异丙基乙胺和催化量4-二甲基氨基吡啶的存在下在非极性溶剂如二氯曱烷中进行处理，使通式A-5化合物的磺酰胺部分的氢原子被例如2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基-曱基保护基团(SEM)保护，得到通式A-5化合物。通过用碳酸钠在极性溶剂如甲醇中进行处理，除去O-乙酰基，得到通式A-6的苯酚。使通式A-6的苯酚与通式BB的卣化物或曱磺酸酯或曱笨璜酸酯(其中FG=OMs、OTs或卣素且A、B、Z、m、p、q、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定义的那样)在碱如碳酸铯的存在下、在溶剂如二甲基甲酰胺中进行偶联，或者与通式ABB的醇(其中FG-OH且A、B、Z、m、p、q、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定义的那样)在光延(Mitsunobu)反应条件(例如三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯)下、在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中进行偶联，得到通式A-7的化合物。通式A-7化合物的保护基团通过用四-N-丁基氟化铵在极性溶剂如四氢呋喃中处理来除去，得到通式A-8化合物。实施例1-12按照方法A荻得。其它化合物可相应地制得或通过已知方法制得。方法B:该方法用于合成通式B-5化合物，其中A、B、m、p、q、Rl、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定义的那样。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>通式B-l的苯酚(其中R2和R3如所定义的那样)与通式BB的卣化物或甲磺酸酯或曱苯磺酸酯(其中FG为卣素、曱磺酸酯基、曱^t酸酯基，且A、B、Z、m、p、q、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定义的那样)在碱如碳酸钾或氢化钠的存在下、在极性疏质子溶剂如二甲基曱酰胺中进行偶联，或者与通式BB的醇(其中FG-OH且A、B、Z、m、p、q、R4、R5、R6、R7、R8和R9如所定义的那样)在光延(Mitsunobu)反应条件(例如三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯)下、在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中进行偶联，得到通式B-2的化合物。将通式B-2的化合物用氯磺酸在非极性溶剂如二氯曱烷中进行处理，得到通式B-3的苯磺酰氯。使通式B-3的苯磺酰氯与通式B-4的[l，3，41瘙二唑-2-基胺(其中Rl如所定义的那样)在吡啶中用催化量的N，N-二甲基氨基吡啶进行偶联，得到通式B-5的磺酰胺。实施例13-19按照方法B获得。其它化合物可相应地制得或通过已知方法制得。方法BB:该方法用于合成通式BB-2的结构单元，其中R4和R5为H，且R6、R7、A、B、m、p、q、Z、R8和R9如所定义的那才羊；通式BB-3的结构单元，其中R4和R5为H,FG为卣素、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，且R6、R7、A、B、m、p、q、Z、R8和R9如所定义的那才羊。或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>使通式BB-1的羧酸酯或羧酸(其中R6、R7、R8、R9、A、Z、m、p、q和B如所定义的那样)与还原剂如氢化铝锂在极性溶剂如四氢呋喃中进行还原，得到通式BB-2的醇。通过本领域已知的方法将通式BB-2化合物的羟基转化为离去基团(LG)如氯、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基。其它化合物可相应地制得或通过已知方法制得。缩略语列表Ac乙酰基AIBN2，2，-偶氮双(2-甲基丙腈)Bn节基BOC叔丁氧羰基iBu异丁基tBu叔丁基BuU正丁基锂Bz苯甲酰基Cy环己基DBU1，8-二氮杂双环[5.4.0十一碳-7-烯DCI直接化学电离(MS)DCM二氯甲烷DEAD偶氮二曱酸二乙酯DMAPN，N-二甲基氨基吡啶DMFN,N-二甲基曱酰胺DMSO二甲基亚砜EE乙酸乙酯eq当量ESI电喷雾-电离(MS)FG离去基团GC气相色i脊法Hal闺素<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>其它式I化合物可相应地制得或通过已知方法制得。下文描述了制备上述实施例的实验部分按照方法BB合成结构单元4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基l-曱醇于-20。C,向2.0g市售4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酸在180ml四氢呋喃中的溶液中滴加269mg氢化铝锂。将反应温度维持在-5。C和-20。C之间。加入完成后，移去冷却浴，使反应混合物温热至室温。将反应混合物于室温搅拌2小时。然后将反应混合物再次冷却至-40。C，加入3ml水。移去冷却浴，使反应混合物温热至室温。将反应混合物于室温搅拌4小时。然后将反应混合物经MgS04干燥。真空除去溶剂，残余物经快速硅胶色谱法用洗脱剂正庚烷乙酸乙酯=9:1=>2:1进行纯化，得到600mg[4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基l-曱醇。C"HnF302(268.24)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.41。1-氯曱基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯将5.37g1H-苯并三唑溶于10.9ml亚硫酰氯中。将溶液用二氯曱烷稀释至总体积为100ml,得到亚硫酰氯和lH-苯并三唑的1.5M溶液。将600mg[4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯基卜甲醇溶于50ml二氯甲烷中。加入1.86ml上述的亚硫酰氯和1H-苯并三唑的1.5M溶液。将反应混合物于室温搅拌3小时。经Na2S04垫滤出沉淀物。将滤液真空蒸发，残余物经快速硅胶色谱法用洗脱剂正庚烷乙酸乙酯=1:2=>1:1纯化，得到613mgl-氯甲基誦4画(4-三氟甲基-苯氧基)-苯。C14H10ClF3O(286.68)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.67。1-氯甲基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>按照l-氯曱基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯中所述的方法，由市售4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸获得l-氯曱基-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苯。C14H13CI02(248.71),Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.54。3-氯甲基-6-甲氧基-苯并呋喃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>按照l-氯甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯中所述的方法，由市售6-甲氧基-苯并呋喃-3-曱酸乙酯荻得3-氯曱基-6-甲氧基-苯并呋喃。C1()H9C102(196.64)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.59。2-氯甲基-5-曱氣基-苯并呋喃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>按照l-氯甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-笨中所述的方法，由市售5-甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸获得2-氯曱基-5-甲氧基-苯并呋喃。d()H9C102(196.64)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0,74。5-氯曱基-4-甲基-2-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑按照l-氯甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯中所述的方法，由市售4-甲基-2-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-甲酸获得5-氯甲基-4-曱基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噢唑。Ci2H9ClF3NS(291.72)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.52。5-氯曱基-4-曱基-2-"-三氟甲基-苯基)-噻唑按照l-氯甲基-4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯中所述的方法，由市售4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-曱酸获得5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-瘗哇。C12H9C1F3NS(291.72)，MS(ESI):292.0(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.54。下述实施例按照方法A制得实施例1N-(5-异丙基-『l，3，41噻二唑-2-基)-4-4-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基l-苯磺酰胺4-乙酰氧基-苯磺酸钠盐Oo将50.0g对苯酚磺酸钠盐一7jC合物混悬于180ml三乙胺中。向该搅拌的混悬液中加入72.3ml乙酸酐中。维持反应温度低于60°C。将反应混合物于室温搅拌过夜。真空蒸发反应混合物。将残余物用600ml曱苯共蒸发两次。残余物混悬于600ml乙酸乙酯中，于80。C搅拌。将沉淀物趁热过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后真空干燥，得到42.9g4-乙酰氧基-笨璜酸钠盐，为白色固体。C8H705S.Na(238.20)。乙酸4-氯磺酰基-苯基酯将42.9g4-乙酰氧基-苯磺酸钠盐混悬于135ml亚石克酰氯中。然后加入0.5ml二甲基甲酰胺。将反应混合物回流加热1小时。将冷却的反应混合物真空蒸发。残余物用600ml曱苯共蒸发两次。将残余物混悬于500ml二氯曱烷中，于室温搅拌30分钟。将混悬液过滤，滤液真空蒸发至原体积的1/5。向该搅拌的溶液中滴加400ml正庚烷，沉淀出乙酸4-氯磺酰基-苯基酯，为白色固体。将沉淀物滤出，真空干燥，得到40.4g乙酸4-氯磺酰基-苯基酯。C8H7C104S(234.66)。乙酸4-(5-异丙基-l,3,41噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基酯将4.1g乙酸4-氯磺酰基-苯基酯加入2.5g5-异丙基-[l，3，引噻二唑-2-基胺在35ml吡啶中的搅拌的溶液中。将反应混合物于室温搅拌过夜。真空除去吡啶，将残余物溶于200ml二氯甲烷中，用60ml水洗涤。将有机层经MgS04干燥。然后真空除去溶剂，将所得残余物通过快速硅胶色镨法用洗脱剂正庚烷乙酸乙酯=1:1=>1:3进行纯化，得到4.47g乙酸4-(5-异丙基-[l，3,4]噻二唑-2-基氨磺酰基)-苯基酯，含有40%副产物N-(5-异丙基-[1，3，41噻二唑-2-基)-乙酰胺杂质。该物质未经进一步纯化进行使用。C13H15N304S2(341.41)，MS(ESI):342.1(M+H+)。乙酸4-(5-异丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-(2-三曱基曱硅烷基-乙氧基甲基)-氨磺酰基l-苯基酯人人,DMAP,DCM将3.3g乙酸4-(5-异丙基-[l，3，41噢二唑-2-基氨磺酰基)-苯基酯溶于12ml二氯甲烷中。加入2.69mlN，N-二异丙基乙胺、78mg4-二甲基氨基吡啶和2.1g2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯。将反应混合物于室温搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物通过快速硅胶色谱法用正庚烷:乙酸乙酯=1:1=>1:3洗脱进行纯化，得到2.7g乙酸4-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基曱基)-氨磺酰基l-苯基酯。C19H29N305S2Si(471.67)，MS(ESI):472.2(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.47。4-羟基-N-(5-异丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>将2.7g4-(5-异丙基-l，3，4噻二唑-2-基)-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-氨磺酰基卜苯基酯溶于135ml曱醇中。加入637mg溶于3ml水中的碳酸钠，将反应混合物于室温搅拌15分钟。真空除去溶剂，将残余物溶于100ml乙酸乙酯中，用100ml水洗涤。将水相用80ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经MgS04干燥。真空除去溶剂，得到2.4g4-羟基-N-(5-异丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-1\-(2-三甲基曱硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺。C17H27N304S2Si(429.64)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.37。N-(5-异丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-4-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基卜N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺Cs2C03,DMF,RT将360mg4-羟基-N-(5-异丙基-l，3，4I噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲珪烷基画乙氧基甲基)-苯磺酰胺溶于2ml二曱基曱酰胺中。加入527mg碳酸铯和236mg在2ml二曱基甲酰胺中的溶液。将反应混合物于室温搅拌2小时。然后真空除去溶剂，将残余物通过快速硅胶色镨法用正庚烷乙酸乙酯==4:1=>1:1洗脱进行纯化，得到180^]^-(5-异丙基-1，3，4瘗二唑-2-基)_4-[4-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基-N-(2-三甲基甲硅烷基画乙氧基曱基)-苯磺酰胺。C29H35F3N404S3Si(684.卯)，MS(ESI):685.2(M+ET)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=1:1)=0.48。N-(5-异丙基-1,3，41噻二唑-2-基)-4-〖4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基l-苯磺酰胺将160mgN-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺溶于3.8ml四氢呋喃中。加入977mg四-N-丁基氟化铵，将反应混合物于室温搅拌2小时，并于40'C搅拌20分钟。真空除去溶剂，将残余物通过RP-HPLC纯化，得到32mgN-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-l4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基-苯磺酰胺，为无定形固体。C23H21F3N403S3(554.64)，MS(ESI):555.0(M+H+)。实施例2N-(5-异丙基-『l,3,41噻二唑-2-基)-4-『4-甲基-2-f3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基!-苯磺酰胺按照实施例1中所述的方法，由4-羟基-1^-(5-异丙基-[1，3,41噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基曱基)-苯磺酰胺和5-氯甲基-4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑获得^(5-异丙基-1，3，4噻二唑-2-基)-4-4-曱基-2-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基I-苯磺酰胺。C23H21F3N403S3(554.64)，MS(ESI):555.1(M+H十)。实施例3N-(5-异丙基-11,3,41噻二唑-2-基)-4-(6-甲氧基-苯并呋喃-3-基曱氧基)-苯磺酰胺按照实施例1中所述的方法，由4-羟基-N-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺和3-氯甲基-6-甲氧基-苯并呋喃获得N-(5-异丙基-[1，3，引噻二唑-2-基)-4-(6-曱氧基-苯并呋喃-3-基甲氧基)-苯磺酰胺。C21H21N305S2(459.55)，MS(ESI):460.2(M+H+)。实施例4N-(5-异丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-4-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄氧基卜苯磺酰按照实施例1中所述的方法，由4-羟基-]\-(5-异丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺和1-氯甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯获得N-(5-异丙基-l，3，4噻二唑-2-基)-4-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄氧基-苯磺酰胺。C25H22F3N304S2(549.59),MS(ESI):550.2(M+H+)。N-(5-异丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-4-4-(2-甲氧基-苯氧基)-苄氧基l-苯磺酰胺按照实施例1中所述的方法，由4-羟基-N-(5-异丙基-l，3，4]噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺和1-氯甲基-4-(2-甲氧基-实施例5苯氧基)-苯获得N-(5-异丙基-[l,3，4I噻二唑-2-基)-4-4-(2-甲氧基-苯氧基)-千氧基画苯磺酰胺。C25H25N305S2(511.62)，MS(ESI):512.2(M+H+)。实施例64-『4-丁基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-5-基曱氧基l-N-(5-异丙基-『l,3,41噻二唑-2-基)-苯磺酰胺按照实施例1中所述的方法，由4-羟基-N-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺和4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑i获得4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基-N-(5-异丙基-l，3,4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺。C26H27F3N403S3(596.72)，MS(ESI):597.2(M+H+)。实施例7N-(5-异丙基-〖l,3,41噻二唑-2-基)-4-『5-曱基-2-(4-苯氧基-苯基V恶唑-4-基曱氧基l-苯磺酰胺按照实施例1中所述的方法，由4-羟基-N-(5-异丙基-l，3，41噻二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺和4-碘甲基-5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基K恶唑"获得N-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-5-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)J恶唑-4-基甲氧基-苯磺酰胺。C28H26N405S2(562.67)，MS(ESI):563.2(M+H+)。实施例84-G-环己基J恶唑-4-基曱氧基VN-(5-异丙基-l,3,41噻二唑-2-基V苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>按照实施例1中所述的方法，由4-羟基-1\-(5-异丙基-[1，3，4噻二唑-2-基)-N-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯磺酰胺和2-环己基-4-碘甲基J恶唑3获得4-(2-环己基-P恶唑-4-基甲氧基)-N-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺。C21H26N404S2(462.59)，MS(ESI):463.1(M+H+)。实施例9N-(5-异丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-4-5-(4-曱氧基-苯基V〖U,4lg二唑-3-基甲氧基l-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>按照实施例1中所述的方法，由4-羟基-N-(5-异丙基-[l，3，41噻二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基甲基)-^璜酰胺和市售3-氯曱基-5-(4-甲氧基-苯基)-[l,2，4r恶二唑获得N-(5-异丙基-[l，3，4]噻二唑-2-基)-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-l,2,4r恶二唑-3-基甲氧基l-苯磺酰胺。C21H21N505S2(487.56),MS(ESI):488.2(M+H+)。实施例10N-f5-异丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-4-〖2"4-甲氧基-苯基)-5-曱基-g唑-4-基甲氧基l-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>按照实施例1中所述的方法，由4-羟基-N-(5-异丙基-[l,3，4瘗二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基曱基)-苯磺酰胺和4-碘甲基-2-(4-甲氧基-WO2004075815苯基)-5-甲基-嗜唑"获得N-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-4-2-(4-曱氧基-苯基)-5-曱基J恶唑-4-基甲氧基l-苯磺酰胺。C23H24N405S2(500.60)，MS(ESI):501.1(M+H+)。实施例114-(2-联苯-4-基-5-曱基-喟唑-4-基曱氧基)-N-(5-异丙基-11,3,41噻二唑-2-基)-苯磺酰胺按照实施例1中所述的方法，由4-羟基-N-(5-异丙基-[l,3，41噻二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基曱基)-苯磺酰胺和2-联苯-4-基-4-硤曱基-5-曱基-喁唑5获得4-(2-联苯-4-基-5-曱基-哺唑-4-基甲氧基)-N-(5-异丙基國[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺。C28H26N404S2(546.67)，MS(ESI):547.2(M+H+)。实施例12N-(5-异丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-4-(5-曱氧基-苯并呋喃-2-基曱氧基V苯磺酰胺按照实施例1中所述的方法，由4-羟基-N-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-N-(2-三曱基甲硅烷基-乙氧基曱基)-苯磺酰胺和2-氯曱基-5-曱氧基-苯并呋喃获得N-(5-异丙基-[l，3，4]噻二唑-2-基)-4-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基曱氧基)画苯磺酰胺。C21H21N305S2(459.55)，MS(ESI):460.1(M+H+)。WO2004076428,WO200407642,7,WO2004076426,US2004122069,WO2003020269WO2004076428,WO2004076427下述实施例按照方法B制得实施例13N-f5-异丙基-〖l,3,41噻二唑-2-基)-4-2-(4-曱氧基-苯基V哺唑-4-基甲氧基l-苯磺酰胺2-"-甲氧基-苯基)-4-苯氧基甲基-g唑OH将373mg苯酚溶于10ml四氬呋喃中。加入92mg氬化钠，将反应混合物于室温搅拌20分钟。于-10'C加入l.Og4-碘甲基-2-(4-曱氧基-苯基K恶唑6。将反应混合物于室温搅拌6小时。将反应混合物倒入100ml水中，用120ml二氯甲烷部分萃取两次。将合并的有机层经MgS04干燥。然后真空除去溶剂，得到950mg2-(4-甲氧基-苯基)-4-苯氧基曱基-"恶唑。C17H15N03(281.31)，MS(ESI):282.2(M+H)。甲氧基-苯基)-哺唑-4-基曱氧基l-苯磺酰氯将950mg2-(4-曱氧基-苯基)-4-苯氧基甲基-喝唑溶于9ml二氯甲烷中。于-20'C滴加0.90ml氯磺酸，移去冷却浴，将反应混合物于室温搅拌2小时。反应混合物冷却至O'C，然后加入20ml冰水，将反应混合物用50mlUS2004122069,WO2003020269.二氯甲烷部分萃取5次。将合并的有机层用水洗涤，然后经MgS04干燥。然后真空除去溶剂，得到580mg4-[2-(4-曱氧基-苯基K恶唑-4-基曱氧基卜苯磺酰氯。C17H14C1N05S(379.82)，MS(ESI):380.1(M+H+)。N-(5-异丙基-U,3,41噻二唑-2-基V4-12-f4-甲氣基-苯基)-"恶唑-4-基曱氧基l-苯磺酰胺将580mg4-[2-(4-甲氧基-苯基K恶唑-4-基甲氧基-P黄酰氯加入275mg5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基胺在35ml吡啶中的搅拌的溶液中。加入18mg4-二甲基氨基吡啶。将反应混合物于室温搅拌过夜。真空除去吡啶，残余物用15ml曱苯共蒸发。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到19mgN-(5-异丙基-1,3，4噻二唑-2-基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基K恶唑-4-基曱氧基-苯磺酰胺。C22H22N405S2(486.57)，MS(ESI):487.1(M+H+)。实施例144-5-乙基-2-(3-三氟曱基-苯基P恶唑-4-基曱氧基l-N-(5-异丙基-l,3,41噻二唑-2-基)-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>按照实施例13中所述的方法，由苯酚、5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基胺和5-乙基-4-碘甲基-2-(3-三氟甲基-苯基K恶唑"获得4-[5-乙基-2-(3-三氟甲基-苯基K恶唑-4-基甲氧基卜N-(5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺。C24H23F3N404S2(552.60)，MS(ESI):553.2(M+H+)。WO2004076427,WO2004076426实施例15N"5-异丙基-『1,3,41噻二唑-2-基)-4-『5-甲基-2"4-三氟曱氧基-苯基)-哺唑-4-基甲氧基l-苯磺酰胺按照实施例13中所述的方法，由苯酚、5-异丙基-[l，3，4j噻二唑-2-基胺和4-碘曱基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基K恶唑s获得N-(5-异丙基-[l，3，引噻二唑-2-基)-4-[5-曱基-2-(4-三氟甲氧基-苯基K恶唑-4-基甲氧基l-苯磺酰胺。C23H21F3N405S2(554.57)，MS(ESI):555.1(M+H+)。实施例16N-(5画异丙基-『l,3,41噻二唑-2誦基)-4-5-异丙基画2國"-三氟甲基-苯基)-1>恶唑-4画基甲氧基l-苯磺酰胺按照实施例13中所述的方法，由苯酚、5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基胺和4-碘甲基-5-异丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嚅唑9获得N-(5-异丙基-1，3，4]噻二唑-2-基)-4-[5-异丙基-2-(4-三氟甲基-苯基K恶唑-4-基甲氧基-苯磺酰胺。C25H25F3N404S2(566.63)，MS(ESI):567.2(M+H+)。实施例174-5-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-，唑-4-基曱氧基l-N-(5-异丙基-l,3，41噻二唑-2-基)-苯磺酰胺按照实施例13中所述的方法，由苯酚、5-异丙基-[l,3，4噻二唑-2-基胺和5-乙基-4-碘甲基-2-(2-三氟甲基-苯基K恶唑w获得4-[5-乙基-2-(2-三氟甲基-苯基)-"恶唑-4-基曱氧基l-N-(5-异丙基-[l，3，4]噻二唑-2-基)-苯磺酰胺。C24H23F3N404S2(552.60)，MS(ESI):553.1(M+H+)。实施例184-{2-5-甲基-2-f4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基1-乙氧基卜N-f5-三氟曱基-l,3,引漆二唑-2-基)-苯磺酰胺实施例"5-甲基-4-(2-苯氧基-乙基)-2"4-三氟曱基-苯基V遙唑将400mg2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇11、164mg苯酚和438mg三苯膦溶于10ml二氯曱烷中。向该冰冷的反应混合物中加入291ml偶氮二甲酸二乙酯。移去冷却浴，将反应混合物于室温搅拌l小时。1。WO2004076447,WO200407642811WO2005051945,WO2003059895,WO2002100403,WO2002092084,WO2000008002,WO9203425真空除去溶剂，将残余物通过硅胶色谱法用正庚烷乙酸乙酯=9:1洗脱进行纯化，得到306mg5-曱基-4-(2-苯氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑。C19H16F3NOS(363.40)，MS(ESI):364.1(M+H+)，Rf(正庚烷乙酸乙酯=2:1)=0.52。4-{2-15-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-基1-乙氧基VN-(5-三氟甲基-1,3,41蓉二唑-2-基)-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>按照实施例13中所述的方法，由5-甲基-4-(2-苯氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和5-三氟甲基-[l，3，41噻二唑-2-基胺获得4-{2-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基-乙氧基卜N-(5-三氟甲基-[l，3，4噻二唑-2-基)-苯磺酰胺。C22H16F6N403S3(594.58)，MS(ESI):595.0(M+H+)。实施例19^(5-异丙基-1,3,41噻二唑-2-基)-4-。-5-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-喁唑-4-基l-乙氧基i-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>按照实施例13和18中所述的方法，由苯酚、5-异丙基-[l，3，4噻二唑-2-基胺和2-[5-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基K恶唑-4-基l-乙醇12获得N-(5-异丙基-l，3,4〗噻二唑-2-基)-4-口-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基K恶唑-4-基l-乙氧基)画苯磺酰胺。C24H23F3N404S2(552.60)，MS(ESI):553.1(M+H+)12WO2005051945,WO2003059895,WO2002100403,WO2002092084,WO20D0008002,WO920342权利要求1.式I化合物其中R1是(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-O-(C1-C6)烷基、(C0-C6)亚烷基-O-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基，其中烷基、亚烷基、芳基和环烷基是未取代的或者被如下基团单、二或三取代F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、CN、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、CON((C0-C6)亚烷基-H)((C0-C6)亚烷基-H)、S(O)m(C1-C6)烷基；R2、R3独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCH3、CN，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单、二或三取代；R4、R5、R6、R7独立地是H、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-(C3-C6)环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C6-C14)芳基、(C0-C6)亚烷基-(C5-C15)杂芳基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C15)杂环烷基、(C0-C6)亚烷基-(C3-C15)杂环烯基，其中烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基是未取代的或者被如下基团单、二或三取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基和(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H；m是0、1；A是(C6-C14)芳基、(C5-C15)杂芳基；B是(C6-C14)芳基、(C3-C12)环烷基、(C5-C15)杂芳基；Z是价键、O，或者环A和环B一起形成稠合的(C5-C15)杂环或(C8-C14)芳香环系；且Z不存在；R8、R9独立地是H、卤素、(C1-C6)烷基、(C0-C4)亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H、SCF3、SF5、S(O)2CF3、O-(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基、NO2，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单、二或三取代，且其中芳基是未取代的或者被如下基团单、二或三取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C4)烷基和(C0-C4)-亚烷基-O-(C0-C4)亚烷基-H；p是0、1、2、3；q是0、1、2；为所有的立体异构形式、对映异构形式和任意比例的混合物以及其可药用盐和互变异构形式。2.如权利要求1所要求的式I化合物，其中Rl是(d-Q)烷基、(Q-C6)亚烷基-0-(d-C6)烷基、(C。-Q)亚烷基-(CVd4)芳基，其中烷基、亚烷基和芳基是未取代的或者被F单或二取代；R2、R3独立地是H、卣素、(C广C6)烷基、(Co-C4)亚烷基-0-(Co-C4)亚烷基-H，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单、二或三取代；R4、R5、R6、R7取代基中的一个为h、(c广Q)烷基、(<:0-(:2)亚烷基-((:3-(:6)环烷基、(C(rC2)亚烷基-(Od())芳基、(Q-C2)亚烷基-(Cs-do)杂芳基、(Co-C2)亚烷基-(C3-d(0杂环烷基、(Q-C2)亚烷基-(C3-d。)杂环烯基，其中烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基是未取代的或者被如下基团单、二或三取代F、Cl、CF3、(d-C4)烷基和(Co-C4)-亚烷基-0-(C(rC4)亚烷基-H;且R4、R5、R6、R7取代基中的其它三个是H;m是0，1;A是(CVdo)芳基、(Cs-do)杂芳基；B是(C6-C一芳基、(C6-Cs)环烷基、(Cs-d。)杂芳基；Z是价键或O;或者A和B—起形成稠合的(C8-do)杂环，且Z不存在；R8是H、(C广C6)烷基；R9是H、(d-C6)烷基、(C。-C4)亚烷基-0-(Co-C4)亚烷基-H、O-(C6-C10)芳基，其中烷基和亚烷基是未取代的或者被F单、二或三取代；p是0、1、2;q是0、1。3.如权利要求1或2所要求的式I化合物，其中Rl是(CVC6)烷基、苯基、(C3-Q)环烷基。4.如权利要求1或2所要求的式I化合物，其中Rl是异丙基。5.如权利要求1至4所要求的式I化合物，其中R2、R3是H。6.如权利要求1至5所要求的式I化合物，其中R4、R5、R6、R7是H。7.如权利要求1至6所要求的式I化合物，其中m是0。8.如权利要求1至7所要求的式I化合物，其中A是嚅唑、噢唑、苯基、1，2，4-嗜二唑。9.如权利要求1至8所要求的式I化合物，其中B是苯基、环己基。10.如权利要求1至9所要求的式I化合物，其中z是价键。11.如权利要求1至9所要求的式I化合物，其中A和B—起苯并吹喃环，且z不存在。12.如权利要求1至10所要求的式I化合物，其中R8是H、(CrQ)烷基，且p是0或1。13.如权利要求1至11所要求的式I化合物，其中R9是H、CF3、O-(CrQ)烷基、苯氧基，且q是l。14.药物，包含一种或多种如权利要求1至12中一项或多项所要求的式I化合物。15.药物，包含一种或多种如权利要求1至12中一项或多项所要求的式I化合物以及一种或多种对代谢紊乱或经常与之有关的紊乱具有有利作用的活性物质。16.药物，包含一种或多种如权利要求1至12中一项或多项所要求的式I化合物以及一种或多种抗糖尿病药。17.药物，包含一种或多种如权利要求1至12中一项或多项所要求的式I化合物以及一种或多种脂类调节剂。18.如权利要求1至12中一项或多项所要求的式I化合物在治疗和/或预防脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱中的用途。19.如权利要求1至12中一项或多项所要求的式I化合物在治疗和/或预防其中涉及抗胰岛素性的紊乱中的用途。20.如权利要求1至12中一项或多项所要求的式I化合物在治疗和/或预防糖尿病、包括预防与之有关的后遗症中的用途。21.如权利要求1至12中一项或多项所要求的式I化合物在治疗和/或预防血脂异常症及其后遗症中的用途。22.如权利要求1至12中一项或多项所要求的式I化合物在治疗和/或预防可以与代谢综合征有关的病症中的用途。23.如权利要求1至12中一项或多项所要求的式1化合物在治疗和/或预防中枢和外周神经系统的脱髓鞘性疾病和其它神经变性紊乱中的用途。24.与至少一种另外的活性化合物組合的如权利要求1至12中一项或多项所要求的化合物在治疗脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱中的用途。25.与至少一种另外的活性化合物组合的如权利要求1至12中一项或多项所要求的化合物在治疗其中涉及抗胰岛素性的紊乱中的用途。26.制备包含一种或多种如权利要求1至12中一项或多项所要求的化合物的药物的方法，该方法包括将活性化合物与可药用载体混合并将该混合物转化为适于施用的形式。全文摘要本发明涉及显示出PPARα、PPARδ和PPARγ激动剂活性的4-氧基-N-[1，3，4]-噻二唑-2-基-苯磺酰胺及其生理学上可接受的盐和生理学功能衍生物。所描述的为式(I)化合物及其生理学上可接受的盐和它们的制备方法，其中各基团如所定义的那样。这些化合物适于治疗和/或预防脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱以及其中涉及抗胰岛素性的紊乱、中枢和外周神经系统的脱髓鞘性疾病和其它神经变性紊乱。文档编号A61K31/433GK101277940SQ200680036867公开日2008年10月1日申请日期2006年9月26日优先权日2005年10月6日发明者E·法尔克,H·马特,H-L·舍费尔,K·舍纳芬格,M·乌尔曼,M·格莱恩,S·凯尔,W·文德勒申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司