消费者定制的剂型的制作方法

专利名称：消费者定制的剂型的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种由消费者定制剂型的方法。
背景技术：
药物剂型的味道、颜色和质地是患者服从给药方案的重要因素。由于药物活性成分通常有例如使人不愉快的味道和质地，因此本领域已经开发了许多掩蔽味道和掩蔽质地的技术。然而，这种技术通常在剂型制造中使用，因此无法达到高消费者定制水平。不幸的是，不同的患者通常喜欢不同的产品品质、厌恶某些产品品质。儿科患者对于味道和质地要求尤其苛刻，这使得对他们给药尤其困难。
药剂师有时会为患者定制香味剂型。然而目前实践起来会有一些限制。首先，不是所有的芳香剂都与所有的赋形剂，尤其是用于液体剂型的赋形剂如混悬剂载体在物理上和/或化学上相容。因此，通常需要检测已知芳香剂和将与它们组合的液体剂型的相容性和稳定性。其次，在预调味的液体产品中加入市售的香味系统可能会使香味不兼容。某些香味会淹没其它香味，或者一种香味的某些“不利气味(off-notes)”在其它香味的存在下会增强。第三，药剂师使用的芳香剂通常是需要专业培训才能使用的高度浓缩的组合物。它们不适合消费者使用。
一种制备调味的液体药物，尤其是儿科制剂，的方法公开在美国专利No.6,428,808B1中。该方法包括在具有无法接受的味道的未调味的液体药物中加入调味载体。
申请人现在发现，通过提供用户化制剂(customization agent)，即尤其是芳香剂、甜味剂或质地调节剂(texturizing agent)等适合在给药之前与剂型混合的用户化制剂，则可由消费者直接定制药物剂型。尤其适合将芳香剂加入已经具有第一种香味的剂型中，从而使已经提供给消费者的剂型具有至少几种香味，这些味道可在给药前根据需要随后定制。
发明概述本发明提供了一种由用户确定药物剂型的甜味的方法，该方法包括为消费者提供a)甜度指数小于约0.6的液体药物剂型，和b)含有甜味剂的用户化制剂，所述用户化制剂可与所述剂型在物理上和化学上相容，从而消费者可将所述用户化制剂与所述剂型混合以制成定制的剂型。
本发明还提供了一种由用户确定液体药物剂型的香味的方法，该方法包括为消费者提供a)含有第一芳香剂的液体药物剂型，和b)含有第二芳香剂的用户化制剂，所述用户化制剂可与所述剂型在物理上和化学上相容，从而消费者可将所述用户化制剂与所述药物剂型混合以制成定制的剂型。
本发明还提供了试剂盒，该试剂盒包括a)含有一种或多种药物剂型的第一容器；和b)含有一种或多种与所述剂型在物理上和化学上相容的用户化制剂的第二容器。
本发明还提供了一种液体药物剂型，所述剂型包含具有活性成分的液体基质、具有第一种香味的第一芳香剂以及许多含有具有第二种香味的第二芳香剂的颗粒。
发明详述术语“剂型”在文中用于任何设计含有具体预定量(剂量)的某种成分(例如下述活性成分)的组合物。本发明的剂型是用来将药物活性成分递送到人胃肠道的口服给药的液体、固体或半固体产品。在一实施方案中，所述剂型是液体。例如，它可以是糖浆剂、混悬剂、溶液剂或乳剂。它可以液体形式或以可再次配成液体形式的固体提供给消费者。另一实施方案中，本发明的剂型可以是粉末剂、囊剂或散剂等多颗粒固体。另一实施方案中，本发明的剂型可以是半固体，如凝胶、布丁或慕思。优选地，所述剂型是非处方产品，即无需医生处方即可购买。
本发明使用的合适的活性成分包括如药物、矿物质、维生素和其他营养药、口腔护理剂、食用香料和它们的混合物。合适的药物包括镇痛药、抗炎剂、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺药、止咳药、抗生素、抗感染药、抗病毒药、抗凝剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、止吐药、抗胀气药、抗真菌药、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张药、心血管药、中枢神经系统药、中枢神经系统兴奋剂、减充血剂、利尿剂、祛痰药、胃肠道药、偏头痛药、晕动病产品、粘液溶解剂、肌肉弛缓剂、骨质疏松症制剂、聚二甲基硅氧烷类、呼吸制剂、助眠剂、泌尿道制剂和它们的混合物。
合适的口腔护剂包括呼吸清新剂、牙齿增白剂、抗微生物剂、牙齿矿化剂、牙齿腐蚀抑制剂、局部麻醉剂、粘膜保护剂等。
合适的食用香料包括薄荷脑、薄荷、薄荷香精、水果香精、巧克力、香草、泡泡糖香精、咖啡香精、液体香精和混合物等。
合适的胃肠道药物的例子包括抗酸药如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、二羟化铝碳酸钠(dihydroxyalumium sodium carbonate)；轻泻药如比沙可啶、波希鼠李皮、丹蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸和去氢胆酸及它们的混合物；H2受体拮抗剂如法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、尼扎替丁；质子泵抑制剂如奥美拉唑或兰索拉唑；胃肠道细胞保护剂如硫糖铝和米索前列醇；胃肠道促动药如普卢卡必利，针对幽门螺杆菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；止泻药如地芬诺酯和洛哌丁胺；格隆溴铵；止吐药如昂丹司琼；镇痛药如美沙拉秦。
本发明的一个实施方案中，一种或多种活性成分可选自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、普卢卡必利、地芬诺酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、铋、抗酸药以及它们的药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。
在另一个实施方案中，一种或多种活性成分可选自镇痛药、抗炎剂和退热药，如非甾体抗炎药(NSAID)，包括丙酸衍生物，如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；醋酸衍生物，如消炎痛、双氯芬酸、舒林酸、托美等；芬那酸衍生物，如甲芬那酸、甲氯灭酸、氟芬那酸等；联苯甲酸衍生物，如二氟尼柳、氟苯柳等；和昔康类药物，如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一个优选实施方案中，在本发明的一个优选实施方案中，活性成分选自丙酸衍生物类NSAID，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普、普拉洛芬、舒洛芬和药学上可接受的盐、衍生物和它们的复方。在本发明的一个优选实施方案中，活性成分可选自醋氨酚、乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非考昔、塞来考昔以及它们的药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。
在本发明的另一个实施方案中，至少一种活性成分可选自伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那么敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、多西拉明(doxilamine)、诺阿斯米唑、西替利嗪、它们的混合物以及它们的药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。在一具体实施方案中，所述活性成分可选自非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、特非那定、阿司咪唑、诺阿斯米唑、西替利嗪以及它们的药学上可接受的盐、酯、异构体和混合物。
合适的聚二甲基硅氧烷类的例子，包括但不限于二甲硅油和西甲硅油，由美国专利4,906,478；5,275,822和6,103,260公开。本文中使用的术语“西甲硅油”指的是聚二甲基硅氧烷的大类，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。
可用于本发明的其它水溶性药物活性成分的例子包括但不限于镇痛药，如APAP和布洛芬；心血管药，例如强心苷、氯贝特和普罗布可；降血糖药；镇静药/安眠药，例如巴比妥类、双硫仑和格鲁米特；抗癫痫药，例如美芬妥英，苯妥英和苯琥胺；心理药剂，例如奋乃静；镇痛药、解热药和抗炎药，例如萘普生、羟可酮、消炎痛和保泰松；抗肿瘤药，如环己亚硝脲；以及抗微生物药，如依托红霉素。
剂型和用户化制剂一起提供给最终消费者。所述用户化制剂在物理和化学上与所述剂型相容。因此，所述用户化制剂可由消费者在购买后和给药前方便地与所述剂型混合。与药剂师使用的已知芳香剂不同，本发明的用户化制剂不需要专门的操作和测量，并被配制成消费者立即可使用的形式。
尽管这里的描述是将一种剂型与一种用户化制剂混合，但应理解，也可使用多种剂型或多种用户化制剂。此外，一种用户化制剂中可含有两种或多种着色剂或者是芳香剂和质地调节剂。或者可将一种用户化制剂加入两种剂型的混合物中，等等。
所述剂型和用户化制剂由消费者混合。这种混合可任选通过混合、搅拌、振荡等将其中一种加到另一种中来完成。混合可在给药前数小时或数天进行，或就在给药前进行。优选地，混合在给药前进行，例如30分钟内，更优选在给药前立即进行，例如5分钟内。可任选与混合说明一起为消费者提供所述剂型和用户化制剂。这种说明宜指导消费者如何恰在给药前混合所述剂型和用户化制剂。一实施方案中，说明可包括振荡或搅拌。另一实施方案中，不需要混合。在一具体的实施方案中，指示消费者将用户化制剂撒布到测定剂量的剂型顶部。有利的是，可直接在将给予患者定制剂型的单位剂量容器中混合所述剂型和用户化制剂。
例如，所述用户化制剂可含有一种或多种芳香剂、香味修饰剂、甜味剂、感觉剂(sensation agent)、着色剂或质地调节剂。合适的芳香剂包括香料化学领域已知的赋予可食用产品所需香味的那些化合物或化合物的复杂混合物。合适的香味修饰剂包括香料化学领域已知的用来修饰其它化合物味道的那些化合物，例如苦味掩蔽剂等。合适的甜味剂包括糖类，如蔗糖、葡萄糖、果糖等；多羟基醇，如甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇等；以及高强度甜味剂，如糖精、阿斯巴特、乙酰舒泛、三氯蔗糖、甜蜜素以及它们的药学上可接受的盐；以及它们的混合物。合适的感觉剂包括可从International Flavors and Fragrances，Inc.等香料公司购得的那些化合物和化合物的复杂混合物，已知它们对舌头或者口腔或咽喉粘膜有冷却、升温、诱导唾液分泌诱导、收敛、蜂鸣(buzzing)或麻刺作用。合适的着色剂包括本领域已知的FD&C染料和色锭。
所述用户化制剂可以是固体、半固体或液体形式。例如，所述用户化制剂可以是固体，如颗粒、膜片(flaked film)、晶体、粉末(例如药囊)、团聚物、珠、条带、纤维、膜、药片或胶囊。所述用户化制剂可以是液体，如糖浆剂、混悬剂、溶液剂或乳剂。所述用户化制剂可溶于所述液体剂型或者可分散在所述液体剂型中。
在某些优选的实施方案中，用户化制剂为膜片形式。这种膜片可用来输送芳香剂、香味修饰剂、感觉剂、质地调节剂、着色剂、甜味剂等。某些实施方案中，由于所述膜片在所述液体剂型被吞咽之后能长时间留在口腔中，因此宜用来赋予长时间持续的第二种香味。此外，这种膜片不会使液体剂型具有沙粒样的质地。
合适的膜片可从Watson Foods购得，作为“可食闪光体(edible glitter)”。这些“可食闪光体”包含藻酸钠和FDA、EU或Natural批准的着色剂或芳香剂；“不溶性可食闪光体”包含藻酸钠和FDA、EU或Natural批准的着色剂或芳香剂；“慢溶解可食闪光体WT-7474”包含藻酸钠和FDA、EU或Natural批准的着色剂或芳香剂；以及任选的柠檬酸；“可溶性可食闪光体F290”包含阿拉伯胶和FDA、EU或Natural批准的着色剂或芳香剂。其它合适的膜片可从Aquafilm，LLC购得。所述膜片可通过粉碎含有合适的成膜材料的可食膜制得。制药领域已知的任何成膜剂都适合制备本发明的膜片。合适的成膜剂包括但不限于阿拉伯胶、支链淀粉、淀粉、麦芽糊精、果胶、羟内基甲基纤维素、藻酸盐、角叉菜胶、以及它们的衍生物和组合物。合适的膜片的长度或宽度约4760-590微米(约4-30目)，例如约2380微米(约8目)。在某些任选的实施方案中，所述用户化制剂包含膜片，所述膜片可含有多个层，例如它们可以是含有两个或多个薄膜层的多层。层压层作为控制膜片物理特性的功能元件特别有用，所述特性例如生物粘附、溶出度特性等。所述层压层还可包含洞或孔。在一具体的实施方案中，所述用户化制剂是厚度约为0.01-0.25mm，例如约0.02-0.08mm的单层或多层膜片。
膜片在消费者加入后分散在所述剂型中，宜在一段时间内保持未溶状态直到被患者服用。所述膜片宜保持基本未溶至少约1分钟，例如至少约3分钟，至少约5分钟。基本未溶是指所述膜片可作为异物被肉眼检测，并且至少保持一些它们的气味。在本发明的一个实施方案中，所述用户化制剂包括甜味剂。这里，最初制剂的甜度指数小于约0.6。加入包含甜味剂的用户化制剂可使所述剂型的甜度升高到至少约0.9，例如至少约1.0，至少约1.5，或至少约2.0。术语“甜度指数”在文中用来描述所述剂型相对于蔗糖的甜度水平。规定作为标准的蔗糖的甜度指数为1。例如，一些已知甜味化合物的甜度指数如下
山梨糖醇0.54-0.7右旋糖 0.6甘露醇 0.7蔗糖1.055％高果糖玉米糖浆 1.0木糖醇 1.0果糖1.2-1.7甜蜜素 30阿斯巴特180乙酰舒泛钾 200糖精300三氯蔗糖600Talin 2000-3000在用户化制剂包含甜味剂的实施方案中，在定制之前所述剂型可含有相同的甜味剂、不同的甜味剂，或者在一具体的实施方案中，根本不含甜味剂。某些实施方案中，所述剂型基本上不含要被递送的具体甜味剂。例如，要被递送的甜味剂可选自高强度甜味剂，而所述剂型可基本上不含高强度甜味剂。“高强度甜味剂”在文中是指甜度指数大于1.0的甜味剂。用于所述用户化制剂的合适的高强度甜味剂包括但不限于阿斯巴特、三氯蔗糖、乙酰舒泛、糖精以及它们的药学上可接受的盐和组合物。
在本发明的一个实施方案中，所述用户化制剂包含着色剂。这里，所述剂型可以是无色液体(即清澈或不透明的)或具有第一种颜色。如果所述剂型具有由第一着色剂提供的第一种颜色，则用户化制剂具有由第二着色剂提供的第二种颜色，所述第二种颜色优选，但不是必需的，不同于第一种颜色。将所述剂型和用户化制剂混合之后，最终产品即定制的制剂可呈现用户化制剂的颜色，或变成一种全新的颜色。如果该剂型最初具有第一种颜色，则定制的剂型可显示出两种颜色，即每种颜色有明确的区域，例如是两种颜色构成的涡漩或是一种颜色在另一种颜色内形成较小或较大的区域(即，点)。
在本发明的另一实施方案中，所述用户化制剂包含芳香剂。在该实施方案中，所述剂型包含具有第一种香味的第一芳香剂，而用户化制剂包含具有第二种香味的第二芳香剂。这样做的优点在于，所述剂型总在消费者掌握之中，至少具有一些可接受的香味。不含任何芳香剂的剂型的味道通常是不好的。意外摄入未经调味的剂型，尽管无害，但可使患者尤其是儿科患者不愿意继续服药。因此剂型具有至少一些可接受的香味是需要的。
所述第一种和第二种香味宜不相同，但这不是必需的。因此，所述定制的剂型可呈现出第二种香味，或者可被赋予一种新的、第三种香味。或者，所述剂型可被赋予双重香味，即患者可同时察觉出第一种和第二种香味。
在一实施方案中，所述定制的剂型为患者连续递送香味，即患者可先觉察出第一种香味，然后是第二种香味，或者反之亦然。一实施方案中，例如，患者在一段时间内只察觉出第一种香味而基本上察觉不到第二种香味，然后任选地，患者在一段时间内可察觉出两种香味，但其强度水平不同，最后的一段时间内，患者察觉出第二种香味而基本上察觉不到第一种香味。另一实施方案中，患者最初察觉出第一种和第二种香味，接下来的一段时间内，第一种香味的强度降低，在第一种香味降低或终止后，患者继续察觉到第二种香味。
例如，芳香剂可保留在口腔中直到所有的或基本上所有的液体剂型都被吞服，因此患者在吞下剂型之后仍能察觉到第二种香味。所述芳香剂可以是特定形状或其它物理和化学特性的固体，它们在口腔中具有一定粘附力或表面张力。在一具体的实施方案中，所述芳香剂为膜片形式，膜片在与剂型混合后悬浮在剂型中。这种膜片的厚度优选约为0.05mm，它们附在口腔表面并且保留在远处直到所有剂型都被吞下。
合适的芳香剂是，例如，购自各种香料公司的化学物质的专有混合物，所述公司例如有International Flavors and Fragrances、Busch Boake Allen和Firmenich。这些芳香剂的典型香味包括但不限于水果香味，如樱桃、浆果、柑桔、苹果、葡萄、西瓜等；糖果香味，如巧克力、香草、焦糖、泡泡糖、棉花糖等；以及薄荷香味，如薄荷、留兰香、肉桂、薄荷脑等。
在本发明的另一实施方案中，所述用户化制剂包含质地调节剂。这里，所述剂型最初可具有一种柔滑、沙砾感或其它第一质地。所述质地调节剂可具有不同于或类似于第一质地的第二质地。将所述剂型和用户化制剂混合之后，所述剂型可呈现质地调节剂的质地，或具有一种全新质地。定制的剂型呈现出双重质地，即每种质地的范围可分辨出来，例如是两种不同质地的涡漩或者是一种质地在另一种质地内形成较小或较大面积。
某些实施方案中，所述用户化制剂被包装成适合定制一种单位剂量液体剂型的单位量。例如，所述液体剂型的剂量通常为1-4茶匙，这取决于患者的年龄和体重。此时，用户化制剂的单位量将适合定制约1-4茶匙液体剂型。在一种这样的实施方案中，其中的用户化制剂为多颗粒固体的形式，例如干粉、颗粒、晶体或粉末的膜片，所述用户化制剂可以水泡、小袋或短杆的形式提供，其形状有助于将多颗粒固体用户化制剂加入单位剂量的液体剂型中。
在某些其它实施方案中，所述用户化制剂的包装量适合定制一瓶液体剂型。例如，1瓶液体剂型可含有1盎司、2盎司、3盎司、4盎司或6盎司的液体剂型。在一种这样的实施方案中，其中所述用户化制剂为多颗粒固体形式，如干粉、颗粒、晶体或粉碎的膜片，所述用户化制剂可以水泡、小袋、杯或密封的杆提供，其形状有助于将多颗粒固体用户化制剂加入液体剂型的瓶子中。在这样的实施方案中，所述用户化制剂被设计成且经过检测是在整个瓶子的典型使用寿命内与液体剂型在物理和化学上相容的。
本发明还提供了试剂盒，其中包含一种或多种将与一种或多种剂型混合的用户化制剂。一实施方案中，该试剂盒包括含有一种或多种剂型的第一容器和含有一种或多种上述用户化制剂的第二容器。所述第一容器可含有多剂量相同的剂型或多种不同剂型。同样，所述第二容器可含有多种相同的用户化制剂或多种不同的用户化制剂。另一实施方案中，所述试剂盒至少包括含有一种或多种剂型剂量的第一容器和多个含有测定剂量的用户化制剂的容器。在一具体的实施方案中，所述试剂盒包含与由该试剂盒提供和/或单独购买的剂型一起使用的用户化制剂。所述试剂盒可包括混合和/或使用所述剂型和用户化制剂的说明书。
第一容器或所述剂型的容器可以是，例如，瓶子、小袋、单位剂量的杯子或包含多个单位剂量容器的较大容器。第二容器或多个用户化制剂的容器可以是水泡、小袋、杯子、杆、瓶子、滴管或火柴纸板(matchbook)，或者是含有多个单位剂量容器的较大容器。
在某些优选的实施方案中，所述试剂盒包含多个容器，每个含有测定量的用户化制剂，各个容器中用户化制剂的量为适合定制一个单位剂量剂型的单位量。在这些实施方案中，用户化制剂容器的数目宜根据试剂盒中剂型的剂量数做出相应的选择。例如，一瓶4盎司的每茶匙含有160mg醋氨酚的醋氨酚混悬剂中包含约8-24份剂量，这取决于患者的年龄和体重。因此，所述试剂盒通常含有约8-24，例如约12-20个用户化制剂的单个容器。
所述试剂盒可包含任何数量的剂型容器以及任何数量的用户化制剂的容器。例如，试剂盒可含有2个2盎司的液体剂型药瓶以及约12-24个用户化制剂的单位量容器。在另一个实施例中，试剂盒可含有2个4盎司的液体剂型药瓶以及约24-40个用户化制剂的单位量容器。在另一个实施例中，试剂盒可含有1个4盎司的液体剂型药瓶以及约8-24个用户化制剂的单位量容器。
一实施方案中，所述剂型包括含有活性成分的液体基质、具有第一种香味的第一芳香剂和许多含有具有第二种香味的第二芳香剂的颗粒。所述液体基质可以是流体或半流体的，因此剂型可以是糖浆剂、混悬剂、溶液剂或乳剂形式。所述活性成分和第一芳香剂可溶于液体基质或悬浮在液体基质中，这取决于液体基质、活性成分和第一芳香剂的性质。含有第二芳香剂的颗粒悬浮在液体基质中，在优选的实施方案中包括上述膜片。
在某些优选的实施方案中，所述剂型是含有至少一种活性成分和合适的悬浮载体的口服液体药物混悬剂。在药物混悬剂中，通常至少一种活性成分基本上以未溶解的固体颗粒形式存在。在本发明的某些实施方案中，悬浮的颗粒包含活性成分。它们在文中被称为“活性颗粒”或“活性成分颗粒”。一实施方案中，悬浮的颗粒是基本上纯的活性成分的晶体，其粒度中值(d50％)约为5-11微米。另一实施方案中，悬浮的颗粒是含有活性成分的团聚物，例如颗粒。另一实施方案中，悬浮颗粒的表面还有涂层，例如用来掩蔽味道或改进释放的聚合物涂层。合适的颗粒涂层系统是本领域已知的。
所述一种或多种活性成分以治疗优选例的“单位剂量体积”的口服混悬剂存在，这种量在口服给药后可产生所需的治疗反应并且是精通本领域的技术人员容易确定的。在确定这种量时，必需考虑要给予的特定活性成分、该活性成分的生物利用度、给药方案、患者的年龄和体重以及其它因素，这是本领域已知的。文中，口服混悬剂的“单位剂量体积”是通常给予患者的剂量体积。给药剂量说明将指导患者服用单位剂量体积混悬剂的倍数，该单位剂量体积中所含活性成分的量对最小的患者有治疗效果。例如，合适的单位剂量体积可含有1茶匙(约5mL)、1汤匙(约15mL)、1滴管或1毫升。
一实施方案中，本发明的口服药物混悬剂组合物是含水混悬剂，其中含有约0.05％-40％，例如约0.05-0.2％，或约1.6-10％，或约15-40％重量/体积(w/v)至少一种活性成分。所述混悬剂中可含有40％以上水溶性活性成分。混悬剂中也可含有0.05％以下的活性成分。
一实施方案中，其中所述活性成分是氯雷他定，所述混悬剂中活性成分的水平宜为每茶匙约2.5-5毫克，或约0.05-0.2％w/v。另一实施方案中，其中所述活性成分是醋氨酚，所述混悬剂中活性成分的水平约为每茶匙约80-160毫克，或约1.6-3.2％w/v。另一实施方案中，其中所述活性成分是醋氨酚，所述混悬剂中活性成分的水平约为80-160mg/1.6mL，或约5-10％w/v。另一实施方案中，其中所述活性成分是布洛芬，所述混悬剂中活性成分的水平约为每茶匙50-200mg，例如约100mg，或约40mg/lmL，或约1-4％w/v。
另一实施方案中，其中所述活性成分是布洛芬，所述混悬剂中活性成分的水平约为20-40mg/mL，或约2％-4％w/v，或约每茶匙100-200mg。
本发明的混悬剂可使用本领域已知的悬浮系统。所述悬浮系统通常包括一种或多种结构剂(structuring agent)，所述结构剂可选自亲水聚合物，如水胶体、溶胀或胶凝聚合物等。在一个优选的实施方案中，所述悬浮系统还包含溶胀剂。
当结构剂被引入合适的含水环境时，它形成了一种由氢键和分子间作用力稳定的有序结构。水胶体是一种特别好的结构剂。水胶体是颗粒的分散体，水分子和溶剂离子在颗粒周围形成了壳状结构，流体吸收主要通过该结构的溶胀和膨大发生。
合适的水胶体的例子包括藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、槐豆胶、角叉菜胶、塔拉(tara)、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、胶凝糖(gellan)、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、普吐兰(pusstulan)、海带多糖、硬葡聚糖、阿拉伯胶、菊粉、果胶、威兰(whelan)、如山(rhamsan)、祖兰(zooglan)、甲兰(methylan)、壳多糖、环糊精、脱乙酰壳多糖及它们的混合物。在本发明的某些实施方案中，黄原胶是优选的用作结构剂的水胶体。
黄原胶是一种高分子量的天然糖类，具体说是多糖。适合用于本发明的黄原胶是一种由Xanthomonas campestris制造的高分子量的多糖。制造这种多糖的技术和菌株描述在美国专利Nos.4,752,580和3,485,719中(其内容别纳入本文作为参考)。用于本发明的黄原胶在1％盐溶液中的粘度应约为1000-1700cP(mPa-sec)。1％溶液的粘度应在25℃时用LV型Brookfield Synchro-Lectric粘度计以60rpm、3号轴测量。黄原胶可从RT Vanderbilt Company和CP Kelco等一些厂商购得。合适的黄原胶是例子是Keltrol、Keltrol F、Keltrol T、Keltrol TF和Keltrol 1000Keltrol，Keltrol TF和Keltrol1000是用于药物混悬剂的黄原胶。
溶胀剂当暴露于合适的含水环境时会胀大但不形成网络系统。预胶凝淀粉是一种特别优秀的胶凝剂。预胶凝淀粉，也称为“速溶”淀粉，是经过预煮的，因此当将其加入冷水时就立即溶胀并开始增稠。一种特别合适的预胶凝淀粉是从修饰的、稳定的蜡质玉米食用淀粉制备的，并可从National Starch Company购得，其商品名为INSTANT STARCH，ULTRASPERSE-M。微晶纤维素是另一种有用的溶胀剂。
在本发明的某些优选的实施方案中，将结构剂和溶胀剂混合作为混合的增稠组分是获得所需液体混悬剂的一个重要特征。已经发现混合使用黄原胶和预胶凝淀粉特别有效。
此外，本发明的混悬剂可包含各种佐剂和赋形剂，如乳化剂、味道修饰组合物、防腐剂等。合适的乳化剂和悬浮剂包括任何食品级原料，如单酸甘油酯和甘油二酯、吐温类和司盘类(SPANS)、卵磷脂、聚甘油脂、聚丙二醇酯等、聚山梨醇酯类、脂肪酸的单酸甘油酯和甘油二酯、蔗糖脂肪酸酯以及山梨聚糖脂肪酸酯的聚氧乙烯衍生物。本发明的味道修饰组合物包括但不限于蔗糖、甜味多羟基醇、甘油、人造甜味剂、芳香剂以及它们的混合物。糖类的例子包括蔗糖、果糖、右旋糖和葡萄糖。甜味多羟基醇的例子包括山梨糖醇和木糖醇。高强度甜味剂的例子包括阿斯巴特、三氯蔗糖、甜蜜素、乙酰舒泛钾、糖精以及它们的混合物。用于本发明的防腐剂包括但不限于苯甲酸及其药学上可接受的盐，例如苯甲酸钠；山梨酸及其药学上可接受的盐，例如山梨酸钾；以及对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯和丁酯)。出于这种用途，防腐剂是指抗微生物剂。
实施例1为消费者提供一试剂盒。该试剂盒中包含1瓶4盎司的非处方醋氨酚混悬剂以及20个独立的小袋，其中包括4种味道的用户化制剂，同时还有使用说明。独立的小袋提供在可再次密封的防水袋中以便于运输和储存。可再次密封的袋子包括一组独立的说明书以确保在任何时候都可正确使用。说明书指导消费者首先用混悬剂装满剂量杯然后再加入用户化制剂从而可使消费者得到最佳剂量和口味。
醋氨酚混悬剂是根据美国专利No.5,409,907描述的方法制备的，该专利被纳入本文作为参考。该产品的适当剂量为每4-6小时1-3茶匙，取决于患者的年龄和体重。因此该4盎司的瓶子中含有8-24份剂量，取决于患者的年龄和体重。该醋氨酚混悬剂包含可赋予产品樱桃香味的一种或多种芳香剂。
所述用户化制剂是购自Watson Foods Co.，Inc.的膜片，叫做“不溶性可食闪光体”。每个小袋中有0.2克用户化制剂。小袋为薄条形状。每个试剂盒中提供了20袋独立包装的用户化制剂，其中一部分包括赋予一种香味的芳香剂，另一部分包括赋予不同香味的芳香剂，并任选含有感觉剂和着色剂。该实施例中，消费者可选择包含赋予可乐味道的一种或多种芳香剂、赋予麻刺感的感觉剂和赋予膜片红色的一种或多种着色剂的用户化制剂。
说明书指导父母或护理人员将预测剂量的醋氨酚混悬剂分配在剂量杯中，然后在剂量杯中的混悬剂中加入1袋用户化制剂，无需搅拌，在所有成分混合约5分钟后便可将定制的剂型给予儿科患者。
实施例2进行消费者试验以了解儿童对用调味膜片定制的Children′s TylenolOralSuspension Pain Reliever的反应。为106名儿童(男性和女性，6-10岁，Tylenol使用者)提供适合其体重剂量的樱桃味或葡萄味Children′s Tylenol，并让他们从排列(泡泡糖、草莓、巧克力、酸苹果、可乐)中选择调味的膜片。由试验者将0.3克膜片(1/16茶匙)加到剂量顶端以定制Children′s Tylenol。让儿童按正常方式喝完所有的量，然后让他们回答一系列与味道有关的问题。对照组的30名儿童也同样进行。对照组给予适合其体重剂量的无膜片的Children′s Tylenol并被要求按正常方式喝完产品。然后让他们回答一系列类似的味道问题。
得到以下结果1.含有膜片的定制剂型明显减轻了Children′s Tylenol的后味。服用一定剂量的定制的Children′s Tylenol之后，让儿童回答以下问题“现在药没了，你还觉得嘴里有不好的后味吗？”相比服用常规Children′s Tylenol的儿童(63.6％)，服用定制的Children′s Tylenol的儿童回答没有不好后味的比例明显较高(85.5％)小组对照组膜片组有，很严重4.5％ 2.6％有，一点点31.8 11.8没有 63.6 85.5x25.39.0682.定制的Children′s Tylenol提供的味道明显要持久。让所有服用含有调味膜片的定制的Children′s Tylenol的儿童回答下面的问题“它的味道比你服用的没有闪光体的药要持久吗？”明显较高比例的儿童(69.2％)说定制的Children′s Tylenol的味道比他们服用的没有膜片的药要持久认为味道持续时间较长的比例69.2％认为味道持续时间不长的比例20.8％(n＝94；p＜.05)3.儿童能够分辨定制的Children′s Tylenol的两种依次分离的味道。让所有服用含有调味膜片的定制的Children′s Tylenol的儿童回答下面的问题“你能够尝出两种不同的味道吗？”明显较高比例的儿童(80.2％)说他们能够或多或少能够尝出两种味道，而对照组的儿童说他们不能尝出两种味道认为能够尝出2种味道的比例80.2％认为不能尝出2种味道的比例19.8％(n＝106；p＜0.05)通过进一步试验，较大比例的儿童说他们首先尝出了液体药剂(Children′sTylenol)的味道(51.4％)，也有人说首先尝出了膜片的味道(44.8％)。约1分钟后发现了不同的味道。在仍旧觉察到味道的人中，大多数儿童觉得他们尝出了膜片的味道(39％)，但也有一些人认为他们尝到了药剂的味道(30％)。
4.膜片增强了Children′s Tylenol混悬剂的整体可口性，使其具有更令人喜欢的味道。让所有服用含有调味膜片的定制的Children′s Tylenol的儿童回答下面的问题“你喜欢这种味道吗？”明显较大比例(84％)的人认为样品不错(味道很好/好)，而认为样品一般或不好(还行、不好、极坏)的人较少(16％)认为味道好/很好的比例 84％认为味道还行/不好/极坏16％(n＝106；p＜0.01)实施例3为消费者提供一试剂盒。该试剂盒中包含1瓶4盎司的非处方布洛芬混悬剂以及15个独立的小袋，其中包括5种味道的用户化制剂，同时还有使用说明。布洛芬混悬剂是根据美国专利No.5,374,659描述的方法制备的，该专利被纳入本文作为参考。该布洛芬混悬剂包含赋予产品葡萄味道的一种或多种芳香剂。所述用户化制剂是购自Watson Foods Co.，Inc.的膜片，叫做“慢溶解可食闪光体WT-7474A”。该用户化制剂包含赋予苹果香味的一种或多种芳香剂、赋予冰凉感觉的感觉剂和赋予膜片绿色的一种或多种着色剂。15袋独立的用户化制剂一起包装在可再次密封的防水袋中以便于运输和储存。可再次密封的袋子包括一组独立的说明书以确保在任何时候都可正确使用。说明书指导消费者首先用混悬剂装满剂量杯然后再加入用户化制剂从而可使消费者得到最佳剂量和口味。
权利要求
1.一种由用户确定药物剂型的甜味的方法，该方法包括为消费者提供a)药物剂型，和b)含有甜味剂的用户化制剂，所述用户化制剂可与所述剂型在物理上和化学上相容，从而消费者可将所述用户化制剂与所述剂型混合以制成定制的剂型。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述剂型是选自糖浆剂、混悬剂、溶液剂和乳剂的液体。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述用户化制剂是选自以下的固体颗粒、膜片、晶体、粉末、团聚物、珠、条带、纤维、膜、药片和胶囊。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述剂型的甜度指数小于约0.6，加入所述用户化制剂可使定制剂型的甜度升高到至少约0.9。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在加入甜味剂之前所述剂型基本上不含甜味剂。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，将所述用户化制剂与所述剂型混合后所述剂型的甜度指数至少约1.0。
7.如权利要求1所述的方法，还包括为消费者提供将所述用户化制剂与所述剂型混合的说明，其中所述说明指导消费者将所述用户化制剂与单位剂量的所述剂型混合。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述剂型是非处方产品。
9.一种由用户确定液体药物剂型的香味的方法，该方法包括为消费者提供a)含有第一芳香剂的液体药物剂型，和b)含有第二芳香剂的用户化制剂，所述用户化制剂可与所述剂型在物理上和化学上相容，从而消费者可将所述所述用户化制剂与所述药物剂型混合以制成定制的剂型。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述第一和第二芳香剂赋予所述剂型不同的香味。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述定制剂型在摄取后依次释放第一种和第二种香味。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述定制剂型在摄取后先释放第一种香味，然后是第一种和第二种香味的组合，再释放第二种香味。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，将所述用户化制剂与所述剂型混合，所述定制剂型在摄取后释放第一种和第二种香味的组合，然后基本上仅释放第二种香味。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，在吞咽所述剂型之前所述定制剂型在给药时能够赋予第一种香味，并在吞咽所述定制剂型之后赋予第二种香味。
15.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述剂型选自糖浆剂、混悬剂、溶液剂和乳剂。
16.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述用户化制剂还包含一种或多种感觉剂。
17.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述用户化制剂是选自以下的固体颗粒、膜片、晶体、粉末、团聚物、珠、条带、纤维、膜、药片和胶囊。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述用户化制剂是膜片，且所述膜片还包含一种或多种着色剂。
19.如权利要求9所述的方法，还包括为消费者提供将所述用户化制剂与所述剂型混合的说明。
20.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述剂型是非处方产品。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述说明指导消费者将所述用户化制剂与单位剂量的所述剂型混合。
22.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述说明指导消费者在给予所述定制制剂之前约30分钟将所述用户化制剂与所述剂型混合。
23.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述说明指导消费者将所述用户化制剂撒布到测定剂量的所述剂型顶部。
24.一种试剂盒，该试剂盒包括a)含有一种或多种药物剂型的第一容器；和b)含有一种或多种与所述剂型在物理上和化学上相容的用户化制剂的第二容器。
25.如权利要求24所述的试剂盒，其特征在于，所述第一容器是瓶子、小袋、单位剂量的杯子或包含多个单位剂量容器的大容器。
26.如权利要求24所述的试剂盒，其特征在于，所述第二容器是小袋、水泡、杆、火柴纸板或者是含有多个单位剂量容器的大容器。
27.如权利要求24所述的试剂盒，还包括含有额外量的与第一容器中所含相同剂型的第三容器。
28.如权利要求24所述的试剂盒，还包括含有额外量的与第一容器中所含不同剂型的第三容器。
29.如权利要求24所述的试剂盒，其特征在于，所述第二容器含有多种不同的用户化制剂。
30.如权利要求24所述的试剂盒，其特征在于，所述用户化制剂包括甜味剂、芳香剂、香味修饰剂、感觉剂、着色剂、质地调节剂以及它们的混合物。
31.如权利要求24所述的试剂盒，还包括由消费者将所述剂型与所述用户化制剂混合的说明。
32.如权利要求24所述的试剂盒，其特征在于，所述剂型是选自糖浆剂、混悬剂、溶液剂和乳剂的液体剂型。
33.如权利要求24所述的试剂盒，其特征在于，所述剂型是非处方产品。
34.如权利要求29所述的试剂盒，其特征在于，所述第二容器是可再次密封的袋，其中包含多个独立单位剂量的用户化制剂。
全文摘要
提供了可定制的剂型。该剂型的气味、颜色、甜度或质地可直接由消费者定制。
文档编号A61K9/20GK1897916SQ200480038154
公开日2007年1月17日 申请日期2004年12月16日 优先权日2003年12月22日
发明者M·L·艾伦, F·J·布尼克, S·G·维特, S·J·萨尔杜蒂, P·D·比西奥, J·莫里尔 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司