固体复合药物剂型的生产的制作方法

专利名称：固体复合药物剂型的生产的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于生产固体复合药物剂型的方法以及由此获得的复合药物剂型，所述的药物剂型具有至少两相并以至少一种药理学上可接受的聚合粘合剂和至少一种药物活性组分为主。
用于生产固体药物剂型(特别是片剂)的传统方法是间断进行的且包括多个步骤。其中一般使用的原料包括药物颗粒。颗粒和固体药物剂型的生产费时且昂贵。当为在一种药物剂型中包含不同的活性组分或为实现不同的释放特性而生产复合产品时，这种情况特别突出。
目前已公知用于生产固体药物剂型的很简单的连续方法，且该方法要求挤压一种含有活性组分的聚合粘合剂的不含溶剂的熔化物，并将这种压出物形成所要求的药物剂型(例如在一种带有模塑辊的压延机中)，参见EP-A-240904，EP-A-240906，EP-A-337256和EP-A-358105。然而，这种方法不可能在一种药物剂型中复合两种相互不能共存的活性组分或实现不同释放的特性。
DE-A-4446468.4描述了使用一种带有模塑辊的压延机生产由含活性组分的聚合物熔化物包衣的片剂，其中将两层包衣材料间含有活性组分的聚合物熔化物掺入模塑辊。这种方法确实能使在层中提供另一种活性组分并提供例如包肠溶衣的片剂成为可能。然而，对层中活性组分的性质和量的范围的限定很窄，使得用这种方式生产的片剂不能广泛适用。
DE 19539361.9(不是在先公开)描述了至少两种聚合物熔化物(其中至少一种含有活性组分)的共同挤压，根据共同挤压的压出板的不同而得到由至少两种连续层或至少两种同轴层(心层/壳层)组成的片剂。
本发明的一个目的是提供一种用于生产固体复合药物剂型的方法，该方法是简单而普遍适用的并使得生产各种这类复合药物剂型成为可能。
我们已经发现当将至少一种固体产品混入稳定的塑性组合物时，在由聚合粘合剂熔化物模塑药物剂型过程中可以实现这一目的，该熔化物和/或产品含有至少一种活性组分。
本发明由此涉及一种用于生产固体复合药物剂型的方法，所述的固体复合药物剂型具有至少两相并以至少一种药理学上可接受的聚合粘合剂和至少一种药物活性组分为主，该方法包括将聚合粘合剂(粘合剂A)的熔化物与或不与至少一种活性组分进行模塑，并在模塑步骤过程中将至少一种固体产品掺入稳定的塑性组合物，该固体产品可以含有至少一种活性组分。
为了生产这种熔化物，必须将组分(即至少一种药理学上可接受的聚合粘合剂(粘合剂A))与或不与至少一种药物活性组分和与或不与常规的添加剂进行混合，且为了将它们熔成塑性混合物，上述步骤优选在没有溶剂的条件下进行。可以将这种方法的步骤按一种公知的方式、例如如EP-A-240904，EP-A-337256和EP-A-358105所述来进行。将这些公开文本的内容引入本文作为参考。
可以将成分首先混合，然后熔化并匀化。然而，已经证明优选(特别是在使用敏感的活性组分时)首先熔化聚合粘合剂且其中适于将它与常规的药物添加剂混合，其中适于交替操作诸如搅拌容器，搅拌器，固体混合器等这样的设备，然后在剧烈混合器中将它们在塑性相内的敏感活性组分中混合(匀化)很少的保留时间。活性组分可以以固体形式或作为溶液或分散体使用。
熔化和混合是在通常用于这些目的的设备中进行的。特别合适的是挤压机或带有搅拌器的可加热容器，例如捏合机(诸如下述的类型)。
可以使用的混合设备也是在混合塑料技术中使用的。例如，合适类型的设备如“Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen”，H.Pahl，VDI-Verlag，1986中所述。特别合适的混合设备包括挤压机和动态和静态混合器，和搅拌容器，带有模板装置的单轴搅拌器，特别是浆糊混合器，多轴搅拌器，特别是PDSM混合器，固体混合器和(优选)混合器/捏合机反应器(例如由List提供的ORP，CRP，AP，DTB或由Krauss-Maffei提供的Reactotherm或由Buss提供的Ko-kneter)，槽混合器和密闭式混合器或转子/定子系统(例如由IKA提供的Dispax)。
在有敏感性活性组分的情况下，优选首先将聚合粘合剂在挤压机中熔化，然后将活性组分在混合器/捏合机反应器中混合。另一方面，由于敏感性活性组分较少，所以可以将转子/定子系统用于剧烈分散活性组分。
按照一种常规的方式向混合设备连续或间断地装料，这取决于设备自身的设计。将粉状成分按自由进料、例如通过进料器的方式掺入。可以将塑性组合物直接从挤压机中或通过一种齿轮泵装入，如果粘度和压力高，这种设备是特别有利的。可以用一种合适的泵装置来计量液体介质。
通过将粘合剂与或不与活性组分和与或不与添加剂混合和熔化而得到的混合物在糊状至粘状(塑性)间变化并由此是可挤压的。粘合剂应优选在药理介质中是可溶的或可膨胀的。合适的粘合剂实例是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯吡咯烷酮与乙烯基酯的共聚物，特别是乙烯基乙酸酯，乙烯基乙酸酯与巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，聚(丙烯酸羟烷基酯)，聚(异丁烯酸羟烷基酯)，聚丙烯酸酯和聚异丁烯酸酯(丙烯酸乳状液类)，异丁烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物，纤维素酯，纤维素醚，特别是甲基纤维素和乙基纤维素，羟烷基纤维素，特别是羟丙基纤维素，羟烷基烷基纤维素，特别是羟丙基乙基纤维素，邻苯二甲酸纤维素，特别是乙酸邻苯二甲酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，和甘露聚糖，特别是半乳甘露聚糖。聚合物的K值(根据H.Fikentscher，Cellulose-Chemie 13(1932)58-64和71-74)范围在10-100，优选12-70，特别优选12-35，且对于PVP来说，小于17，特别优选20-35。
也能够使用生物降解的聚合物，诸如多羟基链烷酸酯，例如多羟基丁酸，聚乳酸，聚氨基酸，例如聚赖氨酸，聚天冬酰胺，聚二噁烷和多肽。
优选的聚合粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮与乙烯基酯的共聚物，聚(丙烯酸羟烷基酯)，聚(异丁烯酸羟烷基酯)，聚丙烯酸酯，聚异丁烯酸酯，烷基纤维素和羟烷基纤维素。
在50-180℃的范围内，聚合粘合剂必须在所有成分的完整混合物中软化或熔化，优选60-130℃。由此，该混合物的玻璃化转变温度必须低于180℃，优选低于130℃。如果必要，用常规的药理学上可接受的增塑辅助剂可以将其降低。增塑剂的量不超过粘合剂和增塑剂总重量的30％，以便生产表现出无冷流的可稳定储存的药物剂型。然而，该混合物优选不含有增塑剂。
这类增塑剂的实例是长链的醇类，乙二醇，丙二醇，甘油，三羟甲基丙烷，三甘醇，丁二醇，戊醇类，诸如季戊四醇，己醇类，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙二/丙二醇，硅氧烷类，芳香羧酸酯类(例如邻苯二甲酸二烃酯，苯三酸酯，苯甲酸酯，对苯二酸酯)或脂肪二羧酸酯类(例如己二酸二烃酯，癸二酸酯，壬二酸酯，柠檬酸和酒石酸酯)，脂肪酸酯类，诸如甘油一、二或三乙酸酯或二乙基硫代琥珀酸钠。增塑剂的浓度一般占混合物总重量的0.5-15％，优选0.5-5％。
常规的药物辅助剂(总量可达聚合物重量的100％)是例如补充剂或填充剂，诸如硅酸盐类或硅藻土；氧化镁，氧化铝，二氧化钛，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，滑石，蔗糖，乳糖，谷类或玉米淀粉，马铃薯粉，聚乙烯醇，它们的浓度特别为混合物总重量的0.02-50％，优选0.20-20％；润滑剂和防粘剂诸如硬脂酸镁，硬脂酸铝和硬脂酸钙，滑石和硅氧烷，以及动物或植物油脂，特别是氢化的形式和室温下是固体的物质。这些油脂优选具有大于或等于50℃的熔点。优选的是C12，C14，C16，和C18脂肪酸的甘油三酯。也能够使用诸如巴西棕榈蜡这样的蜡。这些油脂和蜡可以有利地单独或与单和/或二脂酰甘油脂或磷脂、特别是卵磷脂混合。单和二脂酰甘油脂优选来源于上述类型的脂肪酸。润滑剂和隔离剂的总量优选为每层组合物总重量的0.1-5％；流动调节剂，例如一种高度分散的硅胶，它的量为混合物总重量的0.1-5％；染料，诸如偶氮染料，有机或无机色素或天然来源的染料，优选的是无机色素，其浓度为混合物总重量的0.001-10％，优选0.5-3％；稳定剂，诸如抗氧化剂，抗光剂，氢过氧化物粉碎剂，自由基清除剂，抗微生物浸蚀的稳定剂。
也能够加入润湿剂，防腐剂，崩解剂，吸附剂，脱模剂和推进剂(参看，例如H.Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart 1978)。
用于本发明目的的辅助剂也指生产含有药物活性组分的固体溶液的物质。这些辅助剂的实例是季戊四醇和四乙酸季戊四醇酯，聚合物，诸如聚氧化乙烯和聚环氧丙烷以及它们的嵌段共聚物(泊洛沙姆)，磷脂，诸如卵磷脂，乙烯吡咯烷酮的高和嵌段共聚物，表面活性剂，诸如硬脂酸-40-聚氧乙烯酯，和柠檬和琥珀酸，胆汁酸，甾醇以及如(例如)由J.L.Ford在Pharm.ActaHelv.61(1986)69-88中所述的其它物质。
还将药物辅助剂看作是添加用来控制活性组分溶解性的碱和酸(参见，例如K.Thoma等，Pharm.Ind.51(1989)98-101)。
对于辅助剂的适应性来说，唯一的先决条件是足够的热稳定性。
按照一种常规的方式同样进行塑性混合物的挤压。挤压优选借助于一种带有两个模塑辊的压延机进行，其中的模塑辊与表面沿线接触并反向旋转。模塑辊在其表面上具有符合所需药物剂型一半形状的凹槽。通过将一个辊上的一个凹槽中的片剂组合物与另一个辊上的反向凹槽中的片剂组合物压合而在两个辊的接触面中形成药物剂型。
凹槽和由此产生的药物剂型的形状基本上可以根据要求来选择。特别有利的凹槽具有伸长和椭圆的部分，以便得到长椭圆形的片剂或透镜状的片剂。还能够使一个模塑辊上的凹槽与另一个模塑辊上的凹槽不同。此外，可以为带有凹槽的一个模塑辊装配一种光泽辊。此外，已经有利地证明了在某些情况下用脱模剂覆盖凹槽以便促进药物剂型与模塑辊分离。合适的脱模剂实例是硅氧烷树脂，硬脂酸，硬脂酸钙或硬脂酸镁，石蜡，鲸蜡醇或卵磷脂。
模塑辊可以是可加热或可冷却的，且优选至少将模塑辊冷却，该模塑辊凹槽中掺入了含有活性组分的粘合剂(B)的熔化物(参见下文)。
按照常规方式将熔化物装入模塑辊，而优选以压制好的股或压制好的条。
在挤压过程中，将可以含有至少一种活性组分的至少一种固体产品混入稳定的塑性组合物中。如果聚合粘合剂的熔化物含有活性组分，那么它可以是相同或不同的活性组分。这导致(冷却后)固体复合药物剂型由至少两相组成，第一相包括带有或不带有至少一种药物活性组分和带有或不带有药物添加剂的聚合粘合剂(A)。可以将由固体产品形成的第二相按照部分其部分表面遗留可见物的方式掺入第一相(即药物剂型不具有心/壳结构)。然而，还可以将它完全混入第一相。
合适的固体产品是任意的固体药物剂型，条件是它不能均匀地与第一相“熔合”但能够形成其自身相。合适的固体产品实例是片剂，含活性组分、固化的活性组分熔化物、药丸、颗粒或活性组分结晶的药理学上可接受聚合粘合剂(B)的固化熔化物，它们均在常规的载体中含有活性组分，所述的载体诸如烷基纤维素，例如甲基或乙基纤维素，羟烷基纤维素，例如羟乙基或羟丙基纤维素，淀粉，乳酸，糖，诸如乳糖，山梨醇，异麦芽糖(isomalt)，磷酸氢钙等。可以将固体产品不进行包衣或按照常规的方式进行包衣，例如，使用下文所述的薄膜包衣材料。
将常规的片剂或薄膜包衣的片剂优选用作固体产品。
特别优选的情况是使含有活性组分的聚合粘合剂(B)熔化物或活性组分熔化物在模塑辊的凹槽中固化。对于这一目的来说，将熔化物按照所需的量掺入并以低粘度的形式混入至少一个模塑辊的凹槽中。例如通过向模塑辊上吹冷却的气体或通过将它冷却而使熔化物在那里固化。然后，在挤压过程中，将部分固化的熔化物混入含有活性组分的聚合粘合剂(A)的稳定塑性熔化物中。
用于本发明目的的药物活性组分指的是具有药物作用和最小副作用的所有物质，只要它们在操作条件下进行的是可以忽略的分解。每剂量单位活性组分的量和浓度可以在很宽的范围内变化，这取决于释放的活性和速率。唯一的条件是它们有能力达到所需的效果。因此，活性组分的浓度可以是0.001-95，优选20-80，特别优选30-70，均按重量百分比计。也能使用活性组分的复合物。用于本发明目的的活性组分还可以是维生素和矿物，以及作物治疗剂和杀虫剂。维生素包括A族，B族的维生素，指的不仅是B1，B2，B6和B12以及烟酸和烟酰胺，而且是具有维生素B特性的化合物，诸如腺嘌呤，胆碱，泛酸，生物素，腺苷酸，叶酸，乳清酸，潘氨酸，肉碱，对氨基苯甲酸，肌醇和硫辛酸；和维生素C，D族，E族，F族，H族，I和J族，K族和P族的维生素。用于本发明目的的活性组分还包括治疗肽和疫苗。
根据本发明，这种方法适用于例如加工下列活性组分及其药理学上的活性盐醋丁洛尔，乙酰半胱氨酸，乙酰水杨酸，阿昔洛韦，阿普唑仑，阿法骨化醇，尿囊素，别嘌醇，氨溴索，阿米卡星，阿米洛利，甘氨酸，胺碘酮，阿米替林，氨氯地平，阿莫西林，氨苄西林，抗坏血酸，阿司帕坦，阿司咪唑，阿替洛尔，倍氯米松，苄丝肼，盐酸苯扎铵(benzalkonium hydrochloride)，苯佐卡因，苯甲酸，倍他米松，苯扎贝特，生物素，比哌立登，比索洛尔，溴西泮，溴己新，溴隐亭，布地奈德，丁苯羟酸，丁咯地尔，丁螺环酮，咖啡因，樟脑，卡托普利，卡马西平，卡比多巴，卡铂，头孢克洛(cefachlor)，头孢氨苄，头孢羟氨苄，头孢唑林，头孢克肟，头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢呋辛(cefuroxim)，司来吉兰，氯霉素，氯己定，氯非尼拉敏，氯噻酮，胆碱，环孢菌素，西司他丁，甲氰咪胍(cimetidine)，环丙氟哌酸，西沙必利，顺铂，克红霉素，克拉维酸，氯米帕明，氯硝西泮，可乐定，克霉唑，可待因，考来烯胺，色甘酸，维生素B12，环丙孕酮，去氧孕烯，地塞米松，右泛醇，右美沙芬，右丙氧芬(dextropropoxiphen)，地西泮，双氯芬酸，地高辛，双氢可待因，双氢麦角胺，二氢麦角碱，地尔硫，苯海拉明，双嘧达莫，安乃近，丙吡胺，多潘立酮，多巴胺，多西环素，依那普利，麻黄碱，肾上腺素，维生素D2，麦角胺，红霉素，雌二醇，炔雌醇，依托泊甙，蓝桉树，法莫替丁，非洛地平，非诺贝特，非诺特罗，芬太尼，黄素单核苷酸(flavinemononucleotide)，氟康唑，氟桂利嗪，氟尿嘧啶，氟西汀，氟比洛芬，呋塞米，加洛帕米，吉非贝齐，庆大霉素，银杏，格列本脲，格列吡嗪，氯氮平，光果甘草，灰黄霉素，俞创甘油醚，氟哌啶醇，肝素，玻璃糖醛酸，氢氯噻嗪，氢可酮，氢化可的松，氢吗啡酮，异丙托氢氧化铵(ipratropium hydroxide)，布洛芬，亚胺培南，吲哚美辛，碘海醇，碘帕醇，硝酸异山梨酯，单硝酸异山梨酯，异维A酸，酮替芬，酮康唑，酮洛芬，酮洛酸，拉贝洛尔，乳果糖，卵磷脂，左卡尼汀，左旋多巴，左谷酰胺，左炔诺孕酮，左甲状腺素，利多卡因，脂肪酶，米帕明，赖诺普利，洛哌丁胺，劳拉西泮，洛伐他汀，甲羟孕酮，薄荷脑，甲氨喋呤，甲基多巴，甲泼尼龙，甲氧氯普胺，美托洛尔，咪康唑，咪达唑仑，米诺环素，米诺地尔，米索前列醇，吗啡，多种维生素混合物和复合物以及天然盐，N-甲麻黄碱，萘呋胺，萘普生，新霉素，尼卡地平，尼麦角林，烟酰胺，烟碱，烟酸，硝苯地平，尼莫地平，硝西泮，尼群地平，尼唑替丁，炔诺酮，诺氟沙星，炔诺孕酮，去甲替林，制霉菌素，氧氟沙星，奥美拉唑，奥丹亚龙，胰酶，泛醇，泛酸，对乙酰氨基酚，青霉素，青霉素类，苯巴比妥，己酮可可碱，青霉素V，苯福林，苯丙醇胺，苯妥英，吡罗昔康，多粘菌素B，聚维酮碘，普伐他泮，普拉西泮，哌唑嗪，泼尼松龙，泼尼松，溴隐亭，普罗帕酮，普萘洛尔，丙羟茶碱，伪麻黄碱，维生素B6，奎尼丁，雷米普利，雷尼替丁，利血平，维生素A，维生素B2，利福平，芦丁，糖精，沙丁胺醇，沙卡托宁，水杨酸，西伐司丁，生长激素，索他洛尔，螺内酯，硫糖铝，舒巴坦，硫胺噁唑，柳氮磺胺吡啶，舒必利，他莫西芬，替加氟，替普瑞酮，特拉唑嗪，特布他林，特非那定，四环素，茶碱，维生素B1，噻氯匹定，噻吗洛尔，氨甲环酸，维A酸，曲安奈德，氨苯喋啶，甲氧苄啶，曲克芦丁，尿嘧啶，丙戊酸，万古霉素，维拉帕米，维生素E，亚叶酸，齐多夫定。
优选的活性组分是布洛芬(如外消旋物，对映体或浓缩对映体)，酮洛芬，氟比洛芬，乙酰水杨酸，维拉帕米，对乙酰氨基酚，硝苯地平，卡托普利，奥美拉唑，雷尼替丁，曲马朵，环孢菌素，群多普利和治疗肽。
在特殊情况下可以形成固体溶液。名词“固体溶液”对本领域技术人员来说是公知的，例如来自本文开始引用的文献。在聚合物内的药物活性组分的固体溶液中，活性组分以分子分散体的形式存在于聚合物中。
具有至少两相并可以通过本发明方法制备的固体复合药物剂型是(特别是)片剂，优选长椭圆形片，包衣片，锭剂和颗粒。最终也可以按照一种常规的方式用控制活性组分释放或掩蔽味道的薄膜衣为所得的药物剂型包衣。用于这类包衣材料的合适材料是聚丙烯酰胺，诸如丙烯酸乳状液类，纤维素酯，诸如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，和纤维素醚，诸如乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
根据本发明，这种方法使得生产复合药物剂型成为可能，所述的复合药物剂型可以在特别是粘合剂(A)的固化熔化物或固体产品或两者中含有一种或多种活性组分。此外，通过选择合适的粘合剂能够按照所需的方式改变活性组分的释放特性。另外，能够将不能共存的活性组分相互结合。例如，能够生产具有恒定释放(IR)内含物特性的持续释放(SR)片剂。这些具有的有利结构使得固体产品形成IR内含物。用于这一目的的特别合适的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮和N-乙烯吡咯烷酮与乙烯基乙酸酯的共聚物，和糖，诸如乳糖，山梨醇或异麦芽糖(isomalt)。持续释放的内含物含有上述纤维素衍生物特别作为粘合剂。另外，能够生产SR/SR或IR/IR复合物。将相应的研究用于带有两种或多种活性组分的复合药物剂型。
下列实施例用来解释本发明而不用来限定它。
借助下面的附

图1和2来具体解释本发明复合药物剂型的生产，其中附图1表示使用两个模塑辊的生产方法的简图。
附图2表示经过由附图1所示方法获得的本发明复合片剂的纵向截面。
附图1中概括地图解了借助于两个模塑辊1，2的挤压方法。模塑辊1，2反向旋转，旋转方向由箭头指示。将来自挤压机并由含活性组分的聚合粘合剂组成的股3插入两个模塑辊1，2间的箭头方向。股3处于塑性状态。同时，将所需量的含活性组分的聚合粘合剂(B)熔化物从计量站4装入模塑辊1中的凹槽。将模塑辊1冷却，使得塑性熔化物立即固化。反向旋转的模塑辊1，2的旋转导致将片剂7在股3外冲压，将存在于相联凹槽中的固化熔化物5掺入每一片剂。如果必要，随后将片剂冷却，且如果需要，将片剂包薄膜衣。
实施例1具有恒定释放内含物的持续释放片剂的生产将Klucel EF(羟丙基纤维素)，Methocel K4M(同时含有乙基，羟乙基，羟丙基或羧甲基醚基团的甲基纤维素和甲基纤维素衍生物)，卵磷脂和盐酸维拉帕米混合并按照所得熔化物具有下列组合物的量在挤压机中熔化盐酸维拉帕米 48％Klucel EF 31.5％Methocel K4M 17.5％卵磷脂3％在下列条件下，混合，熔化和挤压在一种挤压机中进行截面1 截面2 截面3 截面4前部温度80℃ 100℃ 110℃ 110℃ 115℃对于IR内含物来说，将盐酸维拉帕米溶于或分散在异麦芽糖(isomalt)或科利当(聚乙烯吡咯烷酮)或其混合物中。
将这种溶液或分散体按照50mg的量从计量站装入模塑辊的凹槽中，参看附图的上述说明。同时，借助于如上所述的模塑辊将从用于SR内含物的挤压机中引出的股进行压出，从而获得附图2中所示类型的长椭圆形片剂。
实施例2重复实施例1中所示的方法而将下列组合物的常规IR片剂用作IR内含物HCl维拉帕米 40％Ludipress1)59％硬脂酸镁 1％1)乳糖一水合物 43％科利当CC 3.5％科利当30 3.5％在使用下列组合物的颗粒作为IR内含物时获得了相应的片剂对乙酰氨基酚72％异麦芽糖(lsomalt) 17.25％科利当K30 4％SDS(十二烷基硫酸钠)0.75％Prinojel(羧甲基淀粉钠) 5％氢化蓖麻油 1％259/hz/bw
权利要求
1.一种用于生产固体药物复合剂型的方法，所述的剂型具有至少两相并以至少一种药理学上可接受的聚合粘合剂和至少一种药物活性组分为主，该方法包括将不含或含有至少一种活性组分的聚合粘合剂(粘合剂A)的熔化物进行模塑，并在模塑步骤过程中将至少一种固体产品掺入稳定的塑性组合物，所述的固体产品可以含有至少一种活性组分。
2.一种如权利要求1所述的方法，其中所用的固体产品是含有活性组分、一种固化的活性组分熔化物、一种片剂、药丸、颗粒或活性组分结晶的药理学上可接受的聚合粘合剂(粘合剂B)的固化熔化物。
3.一种如权利要求2所述的方法，其中用作粘合剂(B)的是烷基纤维素，羟烷基纤维素，羧烷基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮与乙烯基乙酸酯的共聚物，糖醇或聚乙二醇。
4.一种如上述权利要求中任意一项所述的方法，其中熔化物的模塑通过在带有模塑辊的一种压延机中挤压和定型来进行，所述的模塑辊反向旋转且在其表面具有凹槽以便容纳并使熔化物成型。
5.一种如权利要求4所述的方法，其中将固体产品掺入一种模塑辊的凹槽。
6.一种如权利要求5所述的方法，其中将含有活性组分或活性组分熔化物的聚合粘合剂(B)熔化物掺入一种模塑辊的凹槽，并使该熔化物固化。
7.一种如权利要求4-6中任意一项所述的方法，其中带有凹槽的模塑辊装配有一种光泽辊。
8.一种固体药物剂型，具有至少两相且包括至少一种固化熔化物形式的药理学上可接受的聚合粘合剂(粘合剂A)的第一相和作为第二相混入的含有至少一种活性组分的固体产品，所述的固化熔化物可任意包括至少一种药物活性组分。
9.一种如权利要求8所述的复合药物剂型，其中固体产品是一种含有活性组分、固化的活性组分熔化物、片剂、药丸、颗粒或活性组分结晶的药理学上可接受的聚合粘合剂(粘合剂B)的固化熔化物。
10.一种如权利要求9所述的复合药物剂型，其中粘合剂(B)是烷基纤维素，羟烷基纤维素，羧烷基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮与乙烯基乙酸酯的共聚物，糖醇或聚乙二醇。
11.一种如权利要求8-10任意一项中所述的片剂形式的复合药物剂型。
全文摘要
一种用于生产具有至少两相的固体复合片剂的方法,包括将不含或含有至少一种活性组分的聚合粘合剂的熔化物进行模塑,其上至少有一种固体产品,该固体产品可以含有一种在模塑步骤过程中掺入稳定的塑性组合物中的活性组分。
文档编号B30B11/16GK1196929SQ9810784
公开日1998年10月28日 申请日期1998年3月12日 优先权日1997年3月12日
发明者J·泽德勒尔, J·罗森堡, A·克莱克, J·布雷滕巴赫, W·迈尔 申请人:Basf公司