抗呕吐缓释固体剂型的制作方法
【专利说明】抗眶吐缓釋固体剂型
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请序列号61/782,395的权益及优先 权，其全部公开通过引用W其整体并入本文。
【背景技术】
[000：3] 5-肌3括抗剂是在5-HT3受体上充当受体括抗体的一类药物，所述5-HT3受体是在迷 走神经的末端和大脑的某些区域中发现的5-径色胺受体亚型。除了显著例外的用于肠易激 综合征的治疗的阿洛司琼和西兰司琼之外，所有的5-HT3括抗剂均是用于预防和治疗恶屯、 和呕吐的抗呕剂。它们特别有效于控制由癌症化学疗法产生的恶屯、和呕吐并且被认为是用 于运种目的的黄金标准。昂丹司琼是一种单独或与其它药物组合使用W预防恶屯、和呕吐的 5-径色胺5-HT3受体括抗剂，并且用于预防由癌症药物治疗(化学疗法)和放射疗法导致的 恶屯、和呕吐。其还用于预防和治疗术后恶屯、和呕吐。
【发明内容】
[0004] 本文公开的是缓释固体剂型。更特别地，本文公开了用于预防恶屯、和呕吐的抗呕 吐缓释固体剂型。根据本文所描述的方面，公开的是一种缓释昂丹司琼片剂，其包括:核，该 核包含含有昂丹司琼或其药学上可接受的盐的缓释剂W及电解质；第一密封涂层剂；围绕 该第一密封涂层剂的包含昂丹司琼或其药学上可接受的盐的速释药物层;和第二密封涂层 剂，其中所述速释层经充分设计W在口服给药后的约1小时内释放昂丹司琼的总剂量的约 1/4,并且其中所述核经充分设计W通过零级释放在长达24小时的时间段内释放剩余剂量 的昂丹司琼。在一个实施方式中，所述核包含约18mg昂丹司琼游离碱。在一个实施方式中， 所述核包含约20mg昂丹司琼游离碱。在一个实施方式中，所述核包含约28mg昂丹司琼游离 碱。在一个实施方式中，所述电解质是无水巧樣酸二氨钢，其W所述缓释剂的约50重量％至 约100重量％的范围内的浓度存在。在一个实施方式中，所述缓释剂是亲水溶胀性基质。在 一个实施方式中，所述核的亲水溶胀性基质是MET册CEL?K4M Premium DC，所述第一密封涂 层和所述第二密封涂层的径丙甲纤维素是MET册CEL?E5 Premium LV，并且所述速释药物层 的径丙甲纤维素是MET册CEL?E5 Premium LV。在一个实施方式中，所述核的亲水溶胀性基 质是METH0C化?κ4Μ Premium CR，所述第一密封涂层和第二密封涂层的径丙甲纤维素是 MET册CEL?E5 Premium LV，并且所述速释药物层的径丙甲纤维素是MET册CEL?E5 Premium LV。在一个实施方式中，所述速释层包含约6mg昂丹司琼。
[0005] 根据本文所描述的方面，公开的是一种缓释昂丹司琼片剂，其包含:核，该核包含 含有昂丹司琼或其药学上可接受的盐的亲水溶胀性基质和无水巧樣酸二氨钢;第一密封涂 层，其包含径丙甲纤维素和plasACRYL?;速释药物层，其环绕所述第一密封涂层，包含昂丹 司琼或其药学上可接受的盐、径丙甲纤维素和plasACRYL?;和第二密封涂层，其包含径丙甲 纤维素和plasACRYL?T20,其中所述速释层经充分设计W在口服给药后的约1小时内释放昂 丹司琼总剂量的约1/4,并且其中所述核经充分设计W通过零级释放在长达24小时的时间 段内释放剩余剂量的昂丹司琼。在一个实施方式中，所述核包含约18mg昂丹司琼游离碱。在 一个实施方式中，所述核包含约20mg昂丹司琼游离碱。在一个实施方式中，所述核包含约 28mg昂丹司琼游离碱。在一个实施方式中，所述无水巧樣酸钢W所述亲水溶胀性基质的约 50重量％至约100重量％范围内的浓度存在。在一个实施方式中，所述核的亲水溶胀性基质 是MET册CEL?K4M Premium DC，所述第一密封涂层和所述第二密封涂层的径丙甲纤维素是 MET册CEL?E5 Premium LV，并且所述速释药物层的径丙甲纤维素是MET册CEL?E5 Premium LV。在一个实施方式中，所述核的亲水溶胀性基质是MET册CEL?K4M Premium CR，所述第一 密封涂层和第二密封涂层的径丙甲纤维素是MET册CEL?E5 Premium LV，并且所述速释药物 层的径丙甲纤维素是MET册CEL?E5 Premium LV。在一个实施方式中，所述速释层包含约6mg 昂丹司琼。
[0006] 根据本文所描述的方面，公开的是一种缓释固体剂型，其包括内部部分，其中所述 内部部分包含第一剂量的至少一种5-径色胺括抗剂;第一涂层，其中所述第一涂层直接封 装所述固体剂型的内部部分;药物层涂层，其中该药物层涂层直接封装所述第一涂层，其中 所述药物层涂层包含第二剂量的至少一种5-径色胺括抗剂，其中所述药物层涂层为所述固 体剂型的至少4重量％，其中所述第二剂量等于所述固体剂型中的所述至少一种5-径色胺 括抗剂的总剂量的至少15重量％，并且其中所述第一剂量等于所述总剂量减去第二剂量； 和第二涂层，其中所述第二涂层直接封装所述药物层涂层，其中所述内部部分在水中具有 溶解度X，其中所述第一涂层、药物层涂层和第二涂层在水中具有至少Y的溶解度，并且其中 X小于Y。在一个实施方式中，所述至少一种5-径色胺-3受体括抗剂是昂丹司琼盐酸盐。在一 个实施方式中，所述第二剂量等于所述固体剂型中的所述至少一种5-径色胺-3受体括抗剂 的总剂量的至少20重量％。在一个实施方式中，所述至少一种5-径色胺-3受体括抗剂是昂 丹司琼盐酸盐。在一个实施方式中，所述第二剂量等于所述固体剂型中的所述至少一种5-径色胺-3受体括抗剂的总剂量的至少25重量％。在一个实施方式中，所述第一涂层和所述 第二涂层包含亲水材料。在一个实施方式中，所述药物层进一步包含亲水材料。在一个实施 方式中，所述亲水材料是径丙甲纤维素。在一个实施方式中，所述第一涂层和所述第二涂层 各自为所述固体剂型的至少1.5重量％。在一个实施方式中，在所述药物层中，径丙甲纤维 素与所述至少一种5-径色胺-3受体括抗剂的比率为约4:6。所述第一涂层、药物层和第二涂 层中的径丙甲纤维素的总量小于所述固体剂型的4重量％。在一个实施方式中，所述核进一 步包含巧樣酸钢，其量小于该核的15重量％。在一个实施方式中，X充分地小于YW使得所述 第二剂量在所述固体剂型暴露于水性环境后在小于12小时内从所述固体剂型基本释放，并 且所述第一剂量在所述固体剂型暴露于水性环境后在12~24小时的期间W零级释放曲线 从所述固体剂型基本释放。在一个实施方式中，所述水性环境具有处于pH 1.5至pH 7.5范 围内的抑。在一个实施方式中，所述固体剂型被压制成片剂。在一个实施方式中，所述固体 剂型被形成为胶囊剂。在一个实施方式中，所述核进一步包含甘氨酸，其量小于该核的20重 量％。
[0007] 根据本文所描述的方面，公开的是一种缓释昂丹司琼片剂，其通过压缩缓释核片 剂、然后使用第一密封涂层涂布该核片剂、再用药物涂层涂布该核片剂并且最后使用第二 密封涂层涂布该核片剂制得，其中所述核片剂包含含有昂丹司琼盐酸盐和无水巧樣酸二氨 钢的亲水溶胀性基质，其中所述第一密封涂层包含径丙甲纤维素和plasACRYL?，其中所述 药物涂层包含昂丹司琼盐酸盐、径丙甲纤维素和plasACRYL?，并且其中所述第二密封涂层 包含径丙甲纤维素和plasACRYL?T20。
[0008] 根据本文所描述的方面，公开的是一种固体口服剂型，其包括:核，该核包含非离 子型聚合物基质、分散于该基质中的第一量的第一抗呕吐药物或其药学上可接受的盐、和 分散于该基质中的盐;环绕所述核的第一密封涂层，其中所述第一密封涂层由非离子型聚 合物基质构成;和环绕所述第一密封涂层的速释药物层，其中所述速释药物层包含非离子 型聚合物和分散于其中的第二量的第二抗呕吐药物或其药学上可接受的盐，其中所述药物 层经充分设计W在至少1小时的期间释放所述第二量的抗呕吐药物，其中所述固体口服剂 型经充分设计W在16小时的最小期间释放所述第一量的第一抗呕吐药物和所述第二量的 第二抗呕吐药物。
[0009] 根据本文所描述的方面，公开的是一种固体口服剂型，其包括:核，该核包含径丙 甲纤维素、18mg昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐、W及无水巧樣酸钢;第一密封涂层，其 环绕所述核并且包含径丙甲纤维素;和速释药物层，其环绕所述第一密封涂层并且包含径 丙甲纤维素和6mg昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐，所述速释药物层足W在至少1小时的 期间释放昂丹司琼，其中所述剂型中的昂丹司琼的总量释放历时24小时。
[0010] 根据本文所描述的方面，公开的是一种固体口服剂型，其包括:核，该核包含非离 子型聚合物基质、分散于该基质中的第一量的昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐、W及分 散于该基质中的盐;环绕所述核的第一密封涂层，其中所述第一密封涂层由非离子型聚合 物基质构成；和环绕所述第一密封涂层的速释药物层，其中该速释药物层包含非离子型聚 合物和分散于其中的第二量的昂丹司琼或其相当量的昂丹司琼盐，其中当在第2法奖法溶 出装置中在37°C在含蒸馈水的水溶液中在50rpm下进行测量时，所述固体口服剂型产生的 体外昂丹司琼溶出曲线表现为：a)在所述装置中测量两个半小时后释放总昂丹司琼的约 20%~50% ;b)在所述装置中测量五小时后释放总昂丹司琼的约50%~70% ;和C)在所述 装置中测量十五小时后释放不少于总昂丹司琼的约90%。
[0011] 根据本文所描述的方面，公开的是一种包装的药物制剂，其包括处于密封容器中 的多个本发明的固体口服剂型W及用于口服给药所述剂型W达到预防恶屯、和呕吐的用法 说明。
[0012] 根据本文所描述的方面，公开的是一种药物制剂，其包括各自处于独立的密封壳 体中的多个本发明的固体口服剂型W及用于口服给药所述剂型W达到预防恶屯、和呕吐的 用法说明。
[0013] 根据本文所描述的方面，公开的是一种用于控制恶屯、和呕吐的方法，包含向患者 给药本发明的固体剂型，其中在一定量的昂丹司琼从所述固体剂型释放、达到所述患者的 全身循环并且被该患者吸收后，恶屯、和呕吐得到控制。
[0014] 根据本文所描述的方面，公开的是一种用于减少化疗治疗的副作用的方法，包含 向患者给药本发明的固体剂型，其中在一定量的昂丹司琼从所述固体剂型释放、被所述患 者吸收并且达到该患者的全身循环之后，减少了包括恶屯、和呕吐的副作用。
[0015] 根据本文所描述的方面，公开的是一种用于减少运动病的副作用的方法，包含向 患者给药本发明的固体剂型，其中在一定量的昂丹司琼从所述固体剂型释放、被所述患者 吸收并且达到该患者的全身循环之后，包括恶屯、和呕吐的副作用被减少。
[0016] 根据本文所描述的方面，公开的是一种用于减少麻醉剂的副作用的方法，包含在 患者已经暴露于麻醉剂之后向该患者给药本发明的固体剂型，其中在一定量的昂丹司琼从 所述固体剂型释放、被所述患者吸收并且达到该患者的全身循环之后，包含恶屯、和呕吐的 副作用被减少。
【附图说明】
[0017] 将参照附图进一步说明目前公开的实施方式。所示出的附图不一定是按比例的， 相反，其重点一般放置在说明目前公开的实施方式的原理。
[0018] 图1示出了来自本公开的缓释固体剂型的两个实施方式的昂丹司琼的溶出曲线， 它们是使用USP第2法(奖法)溶出系统在50rpm、在37±0.5°的溫度下W蒸馈水作为溶出介 质进行测量的。
[0019] 图2示出了来自本公开的缓释固体剂型的一个实施方式的昂丹司琼的溶出曲线， 其是使用USP第2法(奖法)溶出系统在50巧m、在37±0.5°的溫度下W0.1N肥L和抑6.8憐 酸盐缓冲液作为溶出介质进行测量的。
[0020] 图3示出了来自本公开的缓释固体剂型的一个实施方式的昂丹司琼的溶出曲线， 其是使用USP第2法(奖法)溶出系统在50巧m、在37±0.5°的溫度下W0.1N肥L和抑6.8憐 酸盐缓冲液作为溶出介质进行测量的。
[0021] 图4示出了来自本公开的缓释固体剂型的一个实施方式的昂丹司琼的溶出曲线， 其是使用USP第2法(奖法)溶出系统在50巧m、在37 ± 0.5°的溫度下使用处于1.2~7.化Η范 围内的生理有关介质进行测量的，所述pH近似于通过胃肠道(GI tract)发现的水平。
[0022] 图5示出了昂丹司琼的平均测量血浆浓度随时间变化的曲线，其来源于本公开的 各个实施方式的缓释固体剂型W及参比产品的给药。
[0023] 图6示出了昂丹司琼的自然对数(In-)转换的平均浓度随时间变化的曲线，其来源 于本公开的各个实施方式的缓释固体剂型W及参比产品的给药。
[0024] 图7示出了测试产品在第1天的线性平均测量血浆浓度随时间变化的曲线，其来源 于本公开的一个实施方式的缓释固体剂型W及参比产品的给药。
[0025] 图8示出了测试产品在第2天的线性平均测量血浆浓度随时间变化的曲线，其来源 于本公开的一个实施方式的缓释固体剂型W及参比产品的给药。
[0026] 图9示出了测试产品在第1天的自然对数转换的平均浓度随时间变化的曲线，其来 源于本公开的一个实施方式的缓释固体剂型W及参比产品的给药。
[0027] 图10示出了测试产品在第2天的自然对数转换的平均浓度随时间变化的曲线，其 来源于本公开的一个实施方式的缓释固体剂型W及参比产品的给药。
[0028] 图11示出了测试产品和参比产品的平均测量血浆浓度随时间变化的曲线的线性 整体曲线，其来源于本公开的一个实施方式的缓释固体剂型W及所述参比产品的给药。
[0029] 图12示出了测试产品和参比产品的平均测量血浆浓度随时间变化的曲线的自然 对数转换的整体曲线，其来源于本公开的一个实施方式的缓释固体剂型W及所述参比产品 的给药。
[0030] 虽然上述附图阐明了目前公开的实施方式，但是还可W预期其它实施方式，如在 讨论中所指出的。本公开内容通过代表性而非限制性的方式介绍了说明性的实施方式。本 领域技术人员可w设计许多的其它修改和实施方式，它们均处于目前公开的实施方式的原 理的范围和精神内。
【具体实施方式】
[0031] 如本文中所使用的，下列术语具有下述的定义。
[0032] "亲疏水性化y化opathy)"是指组合氨基酸的疏水性和亲水性的溶解度特性的标 度。更具体地，该术语是指滑尺(sliding scale),类似于pH标度，其分配代表氨基酸的疏水 性分量和亲水性分量之间的相对平衡的相对值。在Pliska等人，J.化romatog. 216，79，1981 标题为"Relative Hy化ophobic Qiaracter of Amino Acid Side 化ains"中阐明 了典型 的标度，其中甘氨酸具有0值，表示疏水性分量和亲水性分量之间的相对均等平衡并且可W 称为相对'中性的'、'平衡的'、'略亲水'；或'弱疏水'，异亮氨酸具有1.83的正值并且是强 疏水的，而在所述标度的相反端，天冬氨酸具有-2.15的负值并且可W表征为强亲水性。本 文所描述的此种标度和亲疏水性特性是众所周知的并且为本领域技术人员所了解。
[0033] "整体