固体剂型的制作方法

专利名称：固体剂型的制作方法
技术领域：
当固体剂型口服时，在很多情况下药物在发挥疗效之前必须溶于 水性胃肠液，例如在病人胃中。涉及压缩的固体口服剂型，例如片剂和嚢片(即 胶嚢形片剂)的一个经常出现的问题是该剂型的某些药物的溶解率限制其生物 利用率。该问题对于在水性液体中溶解度低的有机小分子药物尤其普遍。 有多种方法可解决难溶药物的溶解度问题。例如，可改进药物本 身。药物的物理形式可使用多种技术处理以优化药物溶解率。这些技术中，与 本发明最相关的是粒度缩减。固体的溶解率通常依赖于其接触溶解介质的表面 积；且因为一定质量的物质的表面积通常与该物质的粒度成反比，因此减小粉 末或颗粒物质的粒度可增加其溶解率。 两次压片法或称干法造粒比湿法造粒步骤少并且不需接触液体或 干燥，这使该方法完全适合配制水敏或热敏药物。在两次压片法中，在第一次 压片步骤中，药物与其它成分，例如润滑剂混合然后压片。有两种常规的第一 次压片技术。 一种为碾压，在该方法中混合物装入碾压机中，碾压机将混合物 压成薄片；另一种为重压法，在该方法中混合物被压成大片(slug)，大片为 片剂状形式，通常比人类使用的片剂大。然后将所得薄片或大片粉碎成颗粒， 与固体润滑剂混合，并在第二次压片步骤中压制以生产最终片剂。 在美国专利公开2006/0099252中，其通过引用结合到本文中，公开了一种药用制剂及其生产方法。该公开揭示了包含高含量淀粉的制剂，以及获得此类制剂的方法，所述方法包含将活性化合物与淀粉混合，将该混合物压缩成固体，将该固体粉碎成颗粒，湿润并干燥所述颗粒，以及将干燥的颗粒压片成固体制剂。作为该方法的结果，观察到低水溶性药物的溶解率显著增加。 在一优选的实施方案中，所述药物剂型与相同剂量的Cialis⑧生物等效。优选地，所述剂型与相同剂量的Cialis⑧的Cn^比值在80%到125%之间。优选地，所述剂型与相同剂量的(^3^@的AUC比值在80%到125%之间。 当用于本文时，术语"C随比值"指测试剂型的Cmax与相同剂量 的对照产品Cialis⑧的C咖x的比值。所述C咖x比值定义为
cmax比值=c
max (汤'J试),Cmax (对照)在本发明的优选的实施方案中，所述他达拉非的粒度分布使d(0.9) 大于或等于约50jim、大于或等于约60、或者大于或等于约70nm。优选地， 所述他达拉非的粒度分布使d(。,9)小于或等于约150 jim或者小于或等于约 100,。在一优选的实施方案中，本发明的药物剂型显示出高溶解率。当 用于本文时，"高溶解率"的示例为，当包含20mg他达拉非的样品在1000 mL水介质中试验时，约65%或更多，优选地约76%或更多的他达拉非在40 分钟内释放，所迷水介质包含0.14wtV。的月桂基硫酸钠和6 g/L NaH2P04， pH4.5, 370C，使用USP Apparatus II，搅拌器以50 rpm速度旋转。 当包含20 mg他达拉非的样品在1000 mL水介质中试验时，优 选约60%或更多，更优选地约68%或更多的他达拉非在20分钟内释放，所述 水介质包含0.14wt。/。的月桂l^危酸钠和6 g/L NaH2P04， pH4.5, 37°C，使用 USP Apparatus II，搅拌器以50 rpm速度旋转。 优选地，所述赋形剂为黏合剂。添加黏合剂可进一步增加淀粉的 溶解作用并改善可压缩性。合适的黏合剂的实例包括，但不限于，淀粉、明胶、 天然糖类例如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、p-乳糖、玉米甜味剂、天然 与合成树胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。 本发明的一实施方案提供一种制备任一上述包含他达拉非的固体 药物剂型的方法。 所述优选的方法包含下述步骤 在第一步中， 一种微粒形式的药理活性化合物与粉末状亲水材料， 优选地为淀粉，并任选地与表面活性剂(例如，葡甲胺、Tris或月桂基硫酸钠) 混合。所述材料应混合均匀以产生均质混合物。要混合的药理活性化合物和亲 水材料的定量应考虑所需的成分比例、效力、以及最终压缩剂型的大小。 优选地，所述粒化液体选自水、d-C4醇及其混合物。更优选地， 所述粒化液体为乙醇。 通过参考常规湿法造粒方法中使用的已知条件，可获得关于在此 湿化步骤中的液体用量及可加入的其它成分的类型和用量的指导。因此，使用 足够的液体以使此步骤包括的颗粒及其它固体成分充分湿化，但是不能多到所 有不溶成分加入后还有大量自由流动的液体。优选地，所述紧密的固体被粉碎成颗粒。优选地，所述粉碎步骤 包含将所述紧密的固体过筛。优选地，此步骤包含将所述紧密的固体磨成粉碎 的固体。粉碎可使用磨，例如Fitzpatrick磨或通过过筛进行。优选地，此步骤 进一步包含将由此得到的粉碎的固体过筛。本发明的 一 实施方案提供一种用于医学的本发明的固体药物剂型。
除非另有说明，用于实施例的他达拉非的粒度分布4吏d(o,9)在约45 到约58jmi之间。粒度分布通过激光衍射测定。用于测定粒度分布的仪器来自 Malvern Instruments Ltd. (U.K.),
虽然本文描述了本发明的某些目前优选的实施方案，但是对与本发明相关的本领域技术人员显而易见的是，可对所述实施方案进行变化和修改而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明确定只受限于所附权利要求书规
定的范围和法律的适用条款。
权利要求
1.包含他达拉非和淀粉的固体药物剂型，其中所述他达拉非的粒度分布使d(0.9)大于或等于40μm，并且其中淀粉与他达拉非的重量比为约4.5∶1或更大。
2. 如权利要求l所述的剂型，其中淀粉与他达拉非的重量比为约5: l或更大。
3. 如权利要求2所述的剂型，其中淀粉与他达拉非的重量比为约6: l或更大。
4. 如权利要求3所述的剂型，其中淀粉与他达拉非的重量比为约IO:I或更大。
5. 如权利要求4所述的剂型，其中淀粉与他达拉非的重量比为约12:1或更大。
6. 如权利要求5所述的剂型，其中淀粉与他达拉非的重量比为约15:1或更大。
7. 如权利要求1-6中任一权利要求所述的剂型，其中淀粉与他达拉非的重量比 为约600: l或更小。
8. 如权利要求7所述的剂型，其中淀粉与他达拉非的重量比为约100: l或更 小。
9. 如权利要求8所述的剂型，其中淀粉与他达拉非的重量比在约4.5: l到约 50: l之间。
10. 如权利要求9所述的剂型，其中淀粉与他达拉非的重量比在约4.5: l到约 30: l之间。
11. 如权利要求10所述的剂型，其中淀粉与他达拉非的重量比在约10: l到约 25: l之间。
12. 如权利要求11所述的剂型，其中淀粉与他达拉非的重量比在约10: 1到约 20: l之间。
13. 如权利要求12所述的剂型，其中淀粉与他达拉非的重量比在约15: l到约 20: l之间。
14. 包含他达拉非和淀粉的固体药物剂型，其中所述他达拉非的粒度分布使d(0.9)大于或等于40 nm，并且其中所述固体药物剂型中淀粉含量以重量计在约 45%到约60%之间。
15. 如权利要求1-14中任一权利要求所述的剂型，其中所述剂型中他达拉非含 量以重量计在约0.2 %到约20 %之间。
16. 如权利要求15所述的剂型，其中所述剂型中他达拉非含量以重量计在约2 %到约18%之间。
17. 如权利要求16所述的剂型，其中所述剂型中他达拉非含量以重量计在约2.5 %到约10%之间。
18. 如权利要求17所述的剂型，其中所述剂型中他达拉非含量以重量计在约3 °/。到约8%之间。
19. 如权利要求1-18中任一权利要求所述的剂型，其中所述淀粉为预胶凝淀粉。
20，如权利要求1-19中任一权利要求所述的剂型，其中在相同时间点所述剂型 与相同剂量的Cialis⑧的溶解率比值在80%到125%之间，其中各个溶解率 用包含20 mg他达拉非的样品在1000 mL水介质中试验，所述水介质包含 0.14wt。/o的月桂基硫酸钠和6 g/L NaH2P04， pH4.5， 37。C，使用USP Apparatus II，搅拌器以50 rpm速度旋转。
21. 如权利要求20中任一权利要求所述的剂型，其中所述时间点为20分钟。
22. 如权利要求20中任一权利要求所述的剂型，其中所述时间点为40分钟。
23. 如权利要求1-22中任一权利要求所述的剂型，其中当包含20 mg他达拉非 的样品在1000 mL水介质中试验时，约60%或更多的他达拉非在20分钟内 溶解，所述水介质包含0.14wt。/o的月桂J^克酸钠和6 g/L NaH2P04， pH4.5, 37。C,使用USP Apparatus II，搅拌器以50 rpm速度旋转。
24. 如权利要求23所述的剂型，其中当包含20 mg他达拉非的样品在1000 mL 水介质中试验时，约68%或更多的他达拉非在20分钟内溶解，所述水介质 包含0.14wt。/。的月桂基硫酸钠和6g/LNaH2PO4， pH4.5, 37°C，使用USPApparatus II，搅拌器以50 rpm速度旋转。
25. 如权利要求1-23中任一权利要求所述的剂型，其中当包含20 mg他达拉非 的样品在1000 mL水介质中试验时，约65%或更多的他达拉非在40分钟内 溶解，所述水介质包含0.14wt。/o的月桂^^克酸钠和6g/LNaH2PO4, pH4,5， 37。C，使用USP Apparatus II，搅拌器以50 rpm速度旋转。
26. 如权利要求25所述的剂型，其中当包含20 mg他达拉非的样品在1000 mL 水介质中试验时，约76%或更多的他达拉非在40分钟内溶解，所述水介质 包含0.14wto/o的月桂J^危酸钠和6g/LNaH2PO4， pH4.5， 37°C，使用USP Apparatus II,搅拌器以50 rpm速度旋转。
27. 包含他达拉非的固体药物剂型，其中所述他达拉非的粒度分布使d")大于或 等于40 jim，其中当包含20 mg他达拉非的样品在1000 mL水介质中试验 时，约60%或更多的他达拉非在20分钟内溶解，所述水介质包含0.14wt。/0 的月桂^^克酸钠和6g/LNaH2P04， pH4.5， 37°C，使用USP Apparatus II， 搅拌器以50 rpm速度旋转。
28. 如权利要求27所述的剂型，其中当包含20 mg他达拉非的样品在1000 mL 水介质中试验时，约68%或更多的他达拉非在20分钟内溶解，所述水介质 包含0.14wt。/o的月桂l^克酸钠和6g/LNaH2PO4， pH4.5， 37°C，使用USP Apparatus II，搅拌器以50 rpm速度旋转。
29. 包含他达拉非的固体药物剂型，其中所述他达拉非的粒度分布使€1(0.9)大于或 等于40 jim，其中当包含20 mg他达拉非的样品在1000 mL水介质中试验 时，约65%或更多的他达拉非在40分钟内溶解，所述水介质包含0.14wt0/0 的月桂^5危酸钠和6g/LNaH2P04， pH4.5， 37。C，使用USP Apparatus II， 搅拌器以50 rpm速度旋转。
30. 如权利要求29所述的剂型，其中当包含20 mg他达拉非的样品在1000 mL 水介质中试验时，约76%或更多的他达拉非在40分钟内溶解，所述水介 质包含0.14wt。/o的月桂J^克酸钠和6 g/L NaH2P04， pH4.5， 37°C，使用USP Apparatus II，搅拌器以50 rpm速度旋转。
31. 如权利要求1-30中任一权利要求所述的剂型，其中所述剂型与相同剂量的 Cialis⑧生物等效。
32. 如权利要求1-31中任一权利要求所述的剂型，其中所述剂型与相同剂量的 Cialis⑧的Cmax比值在80 %到125 %之间。
33. 如权利要求32所述的剂型，其中所述Cmax比值在饱腹状态下测定。
34. 如权利要求32所述的剂型，其中所述Cmax比值在禁食状态下测定。
35. 如权利要求1-34中任一权利要求所述的剂型，其中所述剂型与相同剂量的 Cialis⑧的AUC比值在80 %到125 %之间。
36. 如权利要求35所述的剂型，其中所述AUC比值在饱腹状态下测定。
37. 如权利要求35所述的剂型，其中所述AUC比值在禁食状态下测定。
38. 如权利要求35-37中任一权利要求所述的剂型，其中所述AUC比值为 AUCo.oo比值。
39. 如权利要求38中任一权利要求所述的剂型，其中当剂量为20 mg他达拉非 时，所述剂型的Cmax(饱腹)为约260 ng/ml或更大。
40. 如权利要求39所述的剂型，其中所述剂型的C咖x(饱腹)为约300 ng/ml或更大。
41. 如权利要求39-40中任一权利要求所述的剂型，其中所述剂型的C隨(饱腹j 为约450 ng/ml或更小。
42. 如权利要求1-41中任一权利要求所述的剂型，其中当剂量为约20mg他达 拉非时，所述剂型的Cmax(禁食)为约240 ng/ml或更大。
43. 如权利要求42所述的剂型，其中所述剂型的Cmu(禁食)为约260 ng/ml或更 大。
44. 如权利要求42-43中任一权利要求所述的剂型，其中所述剂型的C自x(饱腹)为 约385 ng/ml或更小。
45. 如权利要求1-44中任一权利要求所述的剂型，其中当剂量为20 mg他达拉 非时，所述剂型的AUC。-oo(饱腹)为约6000 ng/mg或更大。
46. 如权利要求45所述的剂型，其中所述剂型的AUCo—饱腹)为约6800 ng/mg 或更大。
47. 如权利要求46所述的剂型，其中所述剂型的AUCVoo(饱腹)为约7200 ng/mg 或更大。
48. 如权利要求45-47中任一权利要求所述的剂型，其中所述剂型的AUQ—饱腹) 为约9400 ng/ml或更小。
49. 如权利要求1-48中任一权利要求所述的剂型，其中当剂量为20 mg他达拉 非时，所述剂型的AUC^oo(禁食)为约6000 ng/mg或更大。
50. 如权利要求49所述的剂型，其中所述剂型的AUC"(禁食)为约6500 ng/mg 或更大。
51. 如权利要求49-50中任一权利要求所述的剂型，其中所述剂型的AUC"(禁食) 为约9300 ng/ml或更小。
52. 如权利要求1-51中任一权利要求所述的剂型，其中所述他达拉非的粒度分 布使d(。,9)大于或等于约50 nm。
53. 如权利要求52所述的剂型，其中所述他达拉非的粒度分布使~.9)大于或等 于约60 nm。
54. 如权利要求53所述的剂型，其中所述他达拉非的粒度分布使d(。,9)大于或等 于约70 nm。
55. 如权利要求1-54中任一权利要求所述的剂型，其中所述他达拉非的粒度分 布使d(Q，9)小于或等于约150 nm。
56. 如权利要求55所述的剂型，其中所述他达拉非的粒度分布使d(。,9)小于或等 于约100 jim。
57. 如权利要求1-56中任一权利要求所述的剂型，其进一步包含一种或多种药 学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂选自崩解剂、表面活性 剂、黏合剂、润滑剂、稀释剂和助流剂。
58. 如权利要求57所述的剂型，其中所述赋形剂为黏合剂。
59. 如权利要求58所述的剂型，其中所述勦合剂选自PVP、羟丙基曱基纤维 素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素以及上述各项的混合物。
60. 如权利要求59所述的剂型，其中所述黏合剂为PVP。
61. 如权利要求60所述的剂型，其中所述PVP选自粘度K值约25的PVP和 粘度K值约30的PVP中的至少一种。
62. 如权利要求58-61中任一权利要求所述的剂型，其中所述固体剂型包含淀 粉，并且其中所述固体剂型中淀粉与黏合剂的重量比为约1: l到约9: 1。
63. 如权利要求62所述的剂型，其中所述固体剂型中淀粉与黏合剂的重量比为 约3: l到约5: 1。
64. 如权利要求1-63中任一权利要求所述的剂型，其进一步包含表面活性剂。
65. 如权利要求64所述的剂型，其中所ii^面活性剂选自葡曱胺、Tris、月 桂基琉酸钠以及上述各项的混合物。
66. 如权利要求1-65中任一权利要求所述的剂型，其进一步包含润滑剂。
67. 如权利要求66所述的剂型，其中所述润滑剂选自油酸钠、硬脂酸钠、硬 脂酸镁、苯曱酸钠、乙酸钠、氯化钠以及上述各项的混合物。
68. 如权利要求1-67中任一权利要求所述的剂型，其进一步包含崩解剂。
69. 如权利要求68所述的剂型，其中所述崩解剂为碳酸氢钠与酒石酸的组合。
70. 如权利要求1-69中任一权利要求所述的剂型，其进一步包含一种或多种以 下物质防腐剂、稳定剂、染料、调味剂、抗氧化剂以及助悬剂。
71. 如权利要求1-70中任一权利要求所述的剂型，其中所述固体剂型为压缩的 固体剂型。
72. 如权利要求71所述的压缩的固体剂型，其中所述压缩的固体剂型为片剂。
73. 如权利要求71-72中任一权利要求所述的压缩的固体剂型，其中所述压缩的 固体剂型的硬度为约5 Strong-Cobb单位或更大。
74. 如权利要求73所述的压缩的固体剂型，其中所述压缩的固体剂型的硬度为 约5到约22 Strong-Cobb单位。
75. 如权利要求74所述的压缩的固体剂型，其中所述压缩的固体剂型的石嫂为 约7到约9 Strong-Cobb单位。
76. 如权利要求74所述的压缩的固体剂型，其中所述压缩的固体剂型的硬度为 约9到约22 Strong-Cobb单位。
77. 如权利要求71-76中任一权利要求所述的压缩的固体剂型，其中所述压缩的 固体剂型的脆碎度为约1%或更小。
78. 如权利要求77所述的压缩的固体剂型，其中所述压缩的固体剂型的脆碎度 为约0.6%或更小。
79. 如权利要求78所述的压缩的固体剂型，其中所述压缩的固体剂型的脆碎度 为约0.4%或更小。
80. 如权利要求79所述的压缩的固体剂型，其中所述压缩的固体剂型的脆碎度 为约0%。
81. 制备如权利要求1-80中任一权利要求所述的固体剂型的方法，其包含使用 湿两次压片法。
82. 制备如权利要求1-80中任一权利要求所述的固体剂型的方法，其包含使用 湿法造丰立。
83. 制备如权利要求1-80中任一权利要求所述的固体剂型的方法，其包含a) 他达拉非微粒与亲水材料混合；b) 使用粒化液体将步骤a)的产物湿粒化；以及c) 将步骤b)的产物干燥以形成干燥颗粒。
84. 如权利要求83所述的方法，其中步骤a)中所述亲水材料为淀粉。
85. 如权利要求84所述的方法，其中在步骤a)中表面活性剂与所述他达拉非 和所述淀粉混合。
86. 如权利要求83-85中任一权利要求所述的方法，其进一步包含将步骤a)得 到的混合物压成大片。
87. 如权利要求86所述的方法，其中所述大片被磨碎成颗粒。
88. 如权利要求83-87中任一权利要求所述的方法，其中所述粒化液体选自水、 CrC4醇及其混合物。
89. 如权利要求88所述的方法，其中所ii^立化液体为乙醇。
90..如权利要求83-89中任一权利要求所述的方法，其中所述粒化液体进一步包 含黏合剂。
91. 如权利要求卯所述的方法，其中所述勒合剂为PVP。
92. 如权利要求91所述的方法，其中溶液中PVP浓度以重量计在约40%到约 80%之间。
93. 如权利要求92所述的方法，其中溶液中PVP浓度以重量计在约55%到约 65%之间。
94. 如权利要求83-93中任一权利要求所述的方法，其中所述步骤c)得到的干 燥颗粒被磨碎。
95. 如权利要求94所述的方法，其进一步包含将所述磨碎的颗粒压成大片。
96. 如权利要求95所述的方法，其中所述大片被磨碎成颗粒。
97. 如权利要求83-96中任一权利要求所述的方法，其中所述最后步骤得到的颗 粒被压制以形成压缩的固体剂型。
98. 如权利要求97所述的方法，其中所述压缩的固体剂型为片剂。
99. 如权利要求1-80中任一权利要求所述的固体药物剂型用于医疗。
100. 如权利要求1-80中任一权利要求所述的固体药物剂型用于治疗男性勃 起功能障碍。
101. 如权利要求1-80中任一权利要求所述的固体药物剂型在用于治疗男性 勃起功能障碍的药物制备中的用途。
全文摘要
本文描述了包含他达拉非(tadalafil)的药物剂型。优选的剂型与Cialis^生物等效，然而粒度更大。
文档编号A61K31/4985GK101678114SQ200880021162
公开日2010年3月24日 申请日期2008年4月25日 优先权日2007年4月25日
发明者I·扎利特, Y·特里格-梅泽 申请人:特瓦制药工业有限公司