专利名称：：用于制备含他达那非的药物的方法用于制备含他达那非的药物的方法本发明涉及制备包含他达那非的药物的方法，其中他达那非与适宜的赋形剂混合并将其加热至约15(TC至约20(TC的温度。他达那非(IUPAC名称(6尺，12￡110-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-l，2，3，4，6，7，12，12a-八氢吡嗪并[2，1:6，1]吡啶并[3，4_b]口引哚_1，4_二酮)属于PDE-V类(磷酸二酯酶V)抑制剂，用于治疗勃起功能障碍的口服制剂(见例如，W001/08688)。他达那非可以例如按照DauganA.等人(2003)J.Med.Chem.，46，4533-4542生产，其中他达那非被定义为(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a_六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)吡嗪并[2'，1':6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-l，4-二酮。他达那非微溶于水；按照WO01/08687其仅在水中溶解约2yg/ml。因为活性物质微溶，口服制剂需要改进溶解度才能有足够高的生物利用度。EP1269994A2描述了活性物质溶解度获得改善的所谓的浓度改进聚合物。WO96/38131描述了固体分散物的制备方法，其包含了微溶的活性物质。活性物质的溶解度是通过共沉淀法改善的。活性物质他达那非的释放试验已显示，包含共沉淀物的片剂比包含纯活性物质的片剂释放活性物质更为缓慢。再者，在共沉淀物中亦有一定比例的他达那非颗粒未嵌入到固体物质中，而是游离的。这些游离颗粒溶解得比嵌入共沉淀物中的颗粒更快。这可能导致他达那非不合需要的双峰释放。另外，共沉淀物不易重现，即大规模生产是复杂的。改善微溶活性物质溶解度的另一种可能性是通过研磨或微粉化增加活性物质颗粒的表面积，如WO01/08688或WO01/08686中所公开的。快速释放的口服制剂可从WO01/08688获知。需要的溶解度或释放可通过降低他达那非粒度至低于40iim以下实现。但是活性物质的研磨或微粉化可能具有缺点。微粉化的颗粒倾向于形成聚集体，这导致难以确定的粒度，和因此难以确定的溶解度。可能存在于活性物质表面的另外的静电荷亦对可操作性有不良影响。另一个可能的缺点是研磨的活性物质具有较差的流动性。特别是如果压制成片剂或填充成胶囊，还需要另外的操作步骤，例如制粒。尽管颗粒小，通常必须加入许多表面活性剂以获得足够的溶解度。填充他达那非溶液的明胶制备的软胶囊可从WO01/08687获知。他达那非的溶剂是PEG(聚乙二醇)400NFLA和聚丙二醇的混合物。或者，胶囊可填充他达那非混悬液。明胶制备的软胶囊亦可从WO00/66099获知，使用PEG400NF作为活性物质的溶剂。但是，软明胶胶囊具有填充复杂的缺点。例如，需要特别的机器和严格控制气候的生产车间。相反，硬胶囊可相对容易地用装有半固体物质饲粉系统而不是粉末饲粉系统的标准胶囊填充机填充。除了明胶作为胶囊材料，亦可能使用基于纤维素的材料。通过本发明解决的问题因此可提供制备含他达那非药物的方法，其中前文所述的缺点和特别是他达那非难于溶解都基本上可以避免或克服。令人惊讶地发现，在与例如WO01/08687中所述的制剂相比更高的活性物质浓度或比例下，可以在升高温度下很好地加工他达那非的固体或半固体溶液。本发明的主题因此是包含他达那非的药物的制备方法，其中他达那非与一种或多种适宜的赋形剂混合并加热至从约IO(TC至约20(TC、优选约15(TC至约20(TC、特别是约200°C的温度。通常，最低温度在相应赋形剂的软化点以上。根据本发明的术语"约"意思一般为各物理量±5%，特别是±2%。术语"赋形剂"一般包含全部普通的药物赋形剂。在根据本发明的方法的基础上，以上提及的缺点可基本上被克服，因为他达那非是固体或半固体溶液的形式。固体溶液特征在于它们是透明的且是固体的。半固体溶液特征在于它们是透明的且为糊状的，即其不是液体。溶液相应地粘稠或非常粘稠(像蜜)。该术语透明意指通常为白色粉末形式的他达那非溶于适宜的赋形剂中。固体和半固体溶液，基本上无聚集体，因为活性物质分布在适宜的聚合物中成为分子分散体。这样具有需要较少或无需表面活性剂的优点。固体或半固体溶液亦无静电荷。另外，一般固体溶液，溶出、熔融物和颗粒的形成发生在一个操作步骤中，制备具有非常好的流动性的颗粒、小丸或微粒，然后压制。半固体溶液，溶出和增稠亦可在一个步骤中进行，接着进行胶囊填充。固体和半固体溶液较共沉淀粉末具有另外的优点，其无需有机溶剂。因此根据本发明的方法是环境友好的。不必进行溶剂回收。亦无产品中溶剂残留的风险以及爆炸的危险。工艺步骤亦显著地更少和更短，降低了活性物质操作期间降解的风险。再者，与共沉淀粉末相比，研磨挤出物具有更好的流动性，确保制片与胶囊填充中计剂量更恒定。在一个特别的实施方案中，混合物加热至约2小时，例如约1小时至约3小时，特别是约1.5小时至约2.5小时，十分特别地约2小时，以实现赋形剂基本上完全的熔化。该加热可在通常的炉中进行。当使用均质器时，加热时间甚至可以远远短于一小时，且当使用挤压机时，加热时间可约为1分钟至约5分钟。根据本发明以下已证实特别适于作为赋形剂或溶剂聚乙二醇(PEG)、共聚维酮、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和/或乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物。PEG特别地选自:PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000和/或PEG20000，优选地选自PEG400、PEG4000、PEG6000和/或PEG20000，特别地选自PEG400和/或PEG4000。聚乙烯吡咯烷酮优选地具有约40000的分子量，且乙烯吡咯烷酮_乙烯醋酸酯共聚物优选具有约60000的分子量。除了以上提及的赋形剂还可加入其他适宜的赋形剂。加热亦有利于在挤压机中进行，以便获得活性物质与赋形剂或溶剂的均匀挤出物。根据本发明的挤出发生在流出压力从约10巴至约100巴，优选地从约20巴至约100巴，特别地从约20巴至之约50巴。特别地，如果挤压机具有从约20°C(入口温度)至约200°C(出口温度)的温度梯度。例如，以下温度梯度(大约值)是有利的，特别是当优选地使用具有约60000的分子量的乙烯吡咯烷酮_乙烯醋酸酯共聚物作为赋形剂时[OO19]梯度1:20-50-100-150-160-160-200。C优选使用约50巴的流出压力或特别地梯度2:20-50-100-150-200-200-200。C优选使用约20巴的流出压力。根据挤压机、挤压模具、螺丝结构和/或材料的产量，可使用其他参数以获得相同的结果，即在适宜的赋形剂中或适宜的赋形剂混合物中透明的他达那非溶液。已证实以下赋形剂或溶剂用于根据本发明的挤出法为特别优选的聚乙烯吡咯烷酮和/或乙烯吡咯烷酮_乙烯醋酸酯共聚物，特别是分子量约40000的聚乙烯吡咯烷酮和/或分子量约60000的乙烯吡咯烷酮_乙烯醋酸酯共聚物。根据本发明的方法，可令人惊讶地获得甚至比前面已知的更高比例的他达那非固体或半固体溶液。根据本发明，他达那非在固体或半固体溶液或在挤出物中的比例可因此为2重量％至约15重量％，优选约3重量％至约10重量％，特别地约5重量％至约10重量％，且十分特别地约7.5重量％至约10重量％。根据本实施例，在根据本发明的挤出方法中，约7.5重量％的他达那非，甚至10重量％的他达那非可被溶解。根据本发明，可按照本实施例制备口服他达那非药物制剂。特别地，包含以下物质作为另外的赋形剂的药物制剂是有利的丄udipress⑧或K:omd(m⑧，特别是K:ollido1^cl，或Avicel⑧的混合物，特别是Avice产ra102和Primojd⑧；Avicel与Kollidon⑧，特别是Kollidon⑧cl;Fujicalh^与Kollidon⑧，特别是Kollidon⑧CL;L_HPC和LH11和Primojel⑧和AcDi國Sof。令人惊异地，他达那非与Kollidon⑧VA64的纯挤出物是特别有利的，因为在该情况下活性物质释放最快。本发明的另一个主题因此亦是包含他达那非固体或半固体溶液的药物，其可通过根据本发明的方法如上详述地制备。特别地，他达那非的固体溶液是通过挤出法制备的。药物因此包含他达那非的固体或半固体溶液，优选80%的他达那非在体外8-120分钟释放，特别地在20分钟后。药物例如是以片剂或胶囊的形式，有利地无另外的药物赋形剂。胶囊特别为基于例如明胶或HPMC的硬胶囊。人体口服使用的活性物质的剂量一般在约每天l-20mg的范围。以下实施例目的为了进一步解释本发明，而不是限制本发明。实施例药物赋形剂和縮略语Ac-Di-Sol(FMC公司)交联羧甲基纤维素(交联羧甲基纤维素钠)Aerosil(DegussaGmbH)细分散、亲水硅胶Avicel(102/200;FMC公司)微晶纤维素Cellactose(MolkereiMeggleWasserburgGmbH&Co.KG):75%a_乳糖一水合物和25%纤维素粉末的喷雾干燥混合物Cetiol(CognisGmbH):油酸油醇酯CMC:羧甲基纤维素OemophorEL(BASFAG):甘油-聚乙二醇蓖麻油酸酯DEP:邻苯二甲酸二乙酯DBS:癸二酸二丁酯EmdeX(J.Rettenmaier&S6hneGmbH&Co.KG):有93_99%葡萄糖的麦芽糊精Elldragit(R&hm&HaasGmbH):丙烯酸聚合物5Flowlac(M。lkereiMeggleWasserburgGmbH&Co.KG):喷雾干燥的a-乳糖一水合物Flljicalin(FujiChemicalIndustryCo.，Ltd):磷酸氢牵丐二水合物Gelueire(Gattefoss6):基于氢化植物油的半合成甘油酯GMS:甘油单硬脂酸酯HPMC:羟丙基甲基纤维素Klueel(HerculesInc.):羟丙基纤维素Kollidoncl(basfag):交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)KollidonVA64(BASFAG):共聚维酮(乙烯吡咯烷酮与乙烯醋酸酯的共聚物；平均分子量60000±15000)Kollidon30(BASFAG):分子量约40000的聚乙烯吡咯烷酮Labrafil(Gattefoss6):转酯化和聚乙氧基化的、非离化三甘油酯L-HPC(Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd):低取代羟丙基纤维素Lllbritab(PenwestPharmaceuticalsCo.):氢化植物油Ludipress(BASFAG):包含乳糖一水合物(约93.4%)、KoIlidon30(分子量约40000的聚乙烯吡咯烷酮；约3.2%)、KolIidonCL(交联聚乙烯吡咯烷酮；约3.4%)和水(《6%)Llltrol(BASFAG):PEGMieroeelae(MolkereiMeggleWasserburgGmbH&Co.KG):微晶纤维素(25%)禾Pa-乳糖一水合物(75%)的喷雾干燥组合物Miglyol(SAS0LGermanyGmbH):辛酸_癸酸三甘油酯PEG:相应分子量例如为4000、6000、8000和20000的聚乙二醇Pharmacoat(Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd):p圣丙基甲基纤维素piur0nie(BASFAG):聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物Povidone:聚乙烯吡咯烷酮Primojel(AvebeB.A.):基于羧甲基纤维素钠和淀粉的崩解剂PRUV(JRSPharmaGmbH&Co.KG):硬脂富马酸钠PVA:聚乙烯醇PVP:聚乙烯吡咯烷酮PVP-VA:乙烯吡咯烷酮和乙烯醇的共聚物SDS:十二烷基硫酸钠Sollltol(BASFAG):乙二醇一甲醚Tagat(GoldschmidtAG):聚乙二醇单硬脂酸酯TEC:枸橼酸三乙酯实施例1聚合物熔化物中他达那非的溶出试验0.5g他达那非与4.5g的聚合物混合(匀化)并在烘箱中加热至20(TC达2小时。然后使其冷却至室温(1小时)。活性物质的比例为10重量％。溶出试验的结果，在这些条件下建立，他达那非在PEG4000、PEG6000、PEG8000、peg20000和Kollidon⑧va6中溶出得最好，溶出最佳是用peg4000(Lutrol4000p)。接下来是Kollidon⑧VA64。PEG6000、PEG8000(Llltrol8000P)和PEG20000仍然是适宜的。实施例2液体聚合物中他达那非的溶出试验1.0.5g的他达那非与4.5g的液体赋形剂混合，并用超声处理2小时。他达那非在这些条件下仍然不溶解。甚至加热至8(TC达两小时活性物质仍然不能产生任何溶出。2.在另一个试验中，O.5g的他达那非与4.5g的液体赋形剂混合(活性物质的比例10重量％)并在烘箱中加热至20(TC达两小时。然后使其冷却至室温(1小时)。作为这些溶出试验的结果，在这些条件下他达那非在Tagat⑧、PEG400和Cremophorel中溶解得最佳，peg400再次显示出最佳结果。实施例3熔融挤出对熔融挤出物，将92.5重量％的Kollidon⑧VA64和7.5重量％的他达那非混合。然后将它们在TurbulaT10B混合机中混合五分钟，然后在QuadroComilU5研磨机中1000rpm并以1000rpm过1000iim筛。然后在TurbulaT10B混合机中再混合30分钟。根据混合物，挤出在60-20(TC的出口温度、流出压力10-100巴下进行。挤压机具有7个独立的可加热桶，其中两个螺旋将物料从入口转移至卸料嘴。桶1是入口，在这里饲入粉末混合物。桶7是出口，即挤压机模具。将桶在用前预热数小时。设定温度梯度用于挤出，已证实以下两个温度梯度是特别适合的a:20/50/100/150/160/160/200。C;所得的压力50巴b:20/50/100/150/200/200/200;所得的压力20巴在所选择的条件下，挤出物以直径1.0至1.5mm条带的形式获得，其冷却至室温然后在两个步骤中进行研磨。平均粒度约为lOOOym。然后研究产物的透明度。发现以上温度梯度可得到透明的产物。这就是他达那非在Kollidon⑧va64中的固体溶液。实施例4挤出物的稳定性实施例4的挤出物b贮存在4(TC下四周，研究他达那非的稳定性。试验显示挤出物中他达那非的化学纯度与释放、发现贮存的挤出物与挤出后直接的未贮存挤出物之间基本无差异。实施例5挤出物片剂的制备实施例3的挤出物b在Comil中研磨并过筛。然后与赋形剂混合，混合物压成340mg片。研磨的挤出物在1000iim筛上过筛，用于制剂1A-1H。对于制剂2A-2F，研磨的挤出物首先过800iim筛，然后过500iim筛。7表1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>片剂ID和1G和2A至2F显示出最好的(机械)稳定性。实施例6具有固体他达那非溶液的速释硬胶囊的制备活性物质(l)和聚合物(2)(例如Kollidon⑧VA64、Kollidon⑧30、一些其他PVP聚合物或替代PEG或HPMC的聚合物)的熔化_挤出物，被研磨成任何需要的粒度分布并任选过筛。任选地，颗粒可用另外的赋形剂(3)包衣，例如硬脂酸镁、滑石粉和/或胶态二氧化硅。然后将颗粒填装至胶囊(4)、例如基于明胶或HPMC的硬胶囊中。任选地，溶解度改善剂，例如SDS，可在挤出前或挤出后加入。20mg他达那非的活性物质用量的适宜的硬胶囊具有以下组成表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例7固体他达那非溶液的速释片的制备活性物质(l)和聚合物(2)(例如Kollidon⑧VA64、Kollidon⑧30、一些其他PVP聚合物或替代PEG或HPMC的聚合物)的熔化_挤出物，研磨成任何需要的粒度分布并任选过筛。然后颗粒与其他赋形剂(3)混合，例如纤维素、纤维素衍生物、淀粉、淀粉衍生物、PVP、乳糖、糖类或糖醇类、PEG、硫酸钙、磷酸钙、角叉胶、高岭土和/或硅胶，然后加入润滑剂，例如硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、环氧乙烷；甘油单、二或三硬脂酸酯、滑石粉和/或SDS。然后将混合物压成片剂并用另外的赋形剂和色素(4)_(7)的水或有机分散物包衣。这些另外的赋形剂是例如hpmc、聚甲基丙烯酸酯、pva、pvp、peg、cmc和/或pva、pvp和peg的共聚物作为包衣剂(4)，癸二酸二丁酯、peg、丙二醇、tec、dbt和/或dep作为增塑剂(5)和硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、环氧乙烷；甘油单、二或三硬脂酸酯、滑石粉和/或sds作为对抗粘连的湿汽保护剂(6)。任选地，溶解度促进剂，例如sds，可在挤出前或后加入。具有20mg他达那非的活性物质用量的适宜的硬胶囊具有以下组成表3<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例8他达那非半固体溶液胶囊的制备活性物质在加热的赋形剂(2)中溶解，例如加热的peg600、Tagat和/或Cremophorel中，并任选进行超声处理，然后与赋形剂(3)，例如Aerosi1⑧200或硅胶、羟乙基纤维素或其他纤维素醚类混合，在适于半固体物质的均质机中混合并冷却。半固体物质用适于半固体物质的胶囊充填机装入硬胶囊中。任选地，溶解度促进剂，例如sds，可在挤出前或后加入。具有20mg他达那非的活性物质用量的适宜的硬胶囊具有以下组成表4编号成分功能比例(约)1他达那非活性物质2-10%2PEG600液体溶剂50%3硅胶增稠剂10-50%10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>亦可能使用纤维素或HPC替换硅胶作为增稠剂。实施例9活性物质释放试验他达那非释放试验在1000mL水(pH7;0.5%SDS)中在37。C和50rpm进行(按照美国药典的方法，仪器II)。片剂ID和1G的体外释放试验显示活性物质的80%在约50-60分钟(ID)后或约120分钟后(1G)释放。但是，实施例3的挤出物b的纯颗粒显示比前面所述的片剂体外释放更快，因为活性物质他达那非的80%在约8-10分钟后已释放。通过改变赋形剂以影响挤出物组合物的释放，以使他达那非的80%在约20分钟后释放是可能的。权利要求包含他达那非的药物的制备方法，其特征在于他达那非与一种或多种适宜的赋形剂混合并加热至从约100℃至约200℃、优选从约150℃至约200℃、特别是约200℃的温度。2.如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的赋形剂选自聚乙二醇(PEG)、共聚维酮、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和/或乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的PEG选自PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1500、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG1000和/或PEG20000，特别地选自PEG400、PEG4000、PEG6000和/或PEG20000，非常特别地选自PEG400禾口/或PEG4000。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的聚乙烯吡咯烷酮具有约40000的分子量，且乙烯吡咯烷酮_乙烯醋酸酯共聚物具有约60000的分子量。5.如权利要求1-4的至少一项所述的方法，其特征在于加热发生在挤出机或匀化机中。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的聚乙烯吡咯烷酮和/或乙烯吡咯烷酮_乙烯醋酸酯共聚物，特别是分子量约40000的聚乙烯吡咯烷酮和/或分子量约60000的乙烯吡咯烷酮_乙烯醋酸酯共聚物在挤出过程中用作赋形剂。7.如权利要求1-6的至少一项所述的方法，其特征在于他达那非在药物中的比例可为约2重量％至约15重量％，优选约3重量％至约10重量％，特别地约5重量％至约10重量％，且十分特别地约7.5重量％至约10重量％。8.包含他达那非固体或半固体溶液的药物，其特征在于可通过根据权利要求1-8的至少一项进行制备。9.如权利要求8所述的药物，其特征在于所述的药物为片剂或胶囊的形式，优选硬胶囊。10.包含他达那非的固体或半固体溶液的药物，其特征在于80%的他达那非在体外在8-120分钟后释放，优选在20分钟后。11.如权利要求IO所述的药物，其特征在于它能够通过根据权利要求1-8的至少一项的方法进行制备。全文摘要本发明涉及制备包含他达那非的药物的方法，在所述的方法中，他达那非与适宜的辅剂混合并被加热至约100℃至约200℃、优选约150℃至约200℃、特别是约200℃的温度。文档编号A61K9/20GK101720221SQ200880021058公开日2010年6月2日申请日期2008年6月23日优先权日2007年6月22日发明者J·舒尔策纳鲁普,K·里姆库斯,R·阿勒斯申请人:拉蒂奥法姆有限责任公司