专利名称：医用泡沫材料及其制备方法
医用泡沬材料及其制备方法 本发明涉及一种适用于医疗应用，如治疗创伤的泡沫材料，例如该泡沫可原位形成。 迄今为止，伤口内原位形成的泡沫材料的商业实用性和成功一直严重受限于例如 所形成材料的毒性问题和较差的物理性能。 原位产生泡沫材料的可能性取决于两个关键的转化(1)物理粘附性聚合结构的 产生和形成；和(2)通过气吹该结构产生泡沫。当产生任何种类的泡沫时，这些也是限制因 素，但是另外对于医疗应用，这些步骤必须在不存在可能破坏生物学环境(包括蛋白组织) 的毒性物质下进行。这对于目前可利用的系统很难达到，原因主要是在于释出时的原位聚 合作用(例如DIY聚氨酯泡沫胶填料)。当将一或多种单体或预聚合物在应用中结合时，通 常在催化引发剂的存在下，发生原位聚合作用；这些活性物还可以与其接触的物质进行杂 乱的反应，引起附带损害。不依赖于聚合物的原位制备的发泡系统可从加压罐内的喷射剂 中释放聚合物(例如修胡须泡沫)，但是这些泡沫的机械性能不适合于承载医疗用途。
原位泡沫形成一直是有限的先有技术发明的主题。值得注意的是，没有一个先有 技术方案在商业上显现。大多数的发明涉及藻酸盐基物质的原位形成。藻酸盐是常用的医 用材料，并在形成时形成自我支撑的物体。藻酸盐在应用中不需要来自单体物质的聚合作 用藻酸钠是水溶性的，并通过与钙(或其它二价金属)离子的络合而半固化。在该阶段， 需要其它试剂完成该凝胶的形成。这种方式产生的泡沫具有限定的机械特性，并且可在轻 压下很容易地断裂，例如小于40g/cm的表面机械负荷或者轻的机械压力即能永久性变形 和破碎先有技术生产的泡沫。 先有技术公开了多糖基泡沫的制备(US 5 840 777， US 5 089 606)，但这些泡沫 依赖于离子交联(例如藻酸盐)，并且将气体引入(例如通过搏动)多糖的水溶液中以开始 发泡。为形成稳定的物品，这些物质需要干燥。 先有技术公开了原位固化的其它非泡沫离子交联聚合(US 6 391294)，其涉及在 应用部位的阳离子和阴离子的络合。 先有技术还公开了原位成型的聚氨酯基泡沫，其由异氰酸酯预聚合物形成(US 5 064 653)。由于异氰酸酯的危险性，这些物质适用于原位医疗用途。 在一实例中，对用于处理和治疗战场受伤中的原位形成的泡沫存在需求，其中所 述损伤可能是大面积的并且具有特别的类型，如进口和出口伤，其中常规的扁平片状敷料 是不适合的，并且希望对患者的处理或其它伤痛最小化。 从有关先有技术的所述的以上缺点中，明显看出对原位形成泡沫存在着需求，该 泡沫对人体组织没有毒性，而是稳固是且其可毫无困难的应用，其处理步骤使对患者造成 的任何附加创伤和不适最小化。 根据本发明的第一方面，提供制备泡沫材料的方法，该方法包括制备两种独立的 组分(称为组分A和组分B)，其中组分A包含选自聚合胺和多糖的聚阳离子聚合体的酸性 溶液，而组分B包含选自金属碳酸盐、金属碳酸氢盐以及金属碳酸盐和金属碳酸氢盐的混 合物的组分，将所述组分A和组分B混合在一起，并在它们之间反应后形成所述泡沫材料。
所述多糖优选选自壳多糖衍生物，如壳聚糖，例如或选自壳聚糖衍生物。 应该理解，虽然本发明包含两种活性组分，组分A和B，但并不排除还包括混合不
作为活性药物(除如下进一步讨论的之外)的有助于配制的其它组分。 本发明第一方面提供在例如医疗用途的应用部位制备一种均质的、基本为水不溶
性但具有水吸收性多糖泡沫的方法。 根据本发明第二方面，提供通过本发明第一方面的方法制备的泡沫。 以上提及的泡沫通过将第一种化合物，即组分A，与组分B混合而产生，组分A是一
种中性pH不溶性聚阳离子聚合体的酸性溶液，其由聚阳离子聚合体和至少一种水溶性酸
形成，其中所述酸可以或可不共价连接在聚合物骨架上；组分B是金属碳酸盐或碳酸氢盐
或包括金属碳酸盐或碳酸氢盐的组合。 在本发明中，应该注意到应将与人体相关的pH 7.4认为是中性，而按严格的化学 术语，pH 7被认为中性，低于此值的较低数值为酸性，而于此值的较高数值为碱性。在本发 明的内容中，由于下文的讨论在组分A或混合组分A和B的结果的内容中，因此中性pH指 pH 7，而非pH 7.4。将组织液和血液的合成模拟物缓冲至pH 7.4。但是，在伤口中，所观察 的实际pH可根据病理学而有相当宽范围的变化。 本发明要求组分A具有足够的酸性以使聚阳离子上足够的氨基质子化，从而能够 增溶。对于本文所给出制剂浓度范围和本文的示例性胺(壳聚糖)，乙酸(pKa 4.76)提供 了足够的酸性环境以便能够有效质子化并由此增溶溶解。为确保组分A的粘度足够低以允 许在混合头中有效混合，要求pH低于聚阳离子的绝对溶解度阈值。这还能提供一种宽泛的 pH范围，以从聚氧离子变得去-增溶化的中性(pH 7)pH处区分组分A的pH。这是有利的， 原因是在制剂生产过程中，它提供一种适宜宽泛的制剂操作窗。 组分A可具有低于pH 7的pH，并优选具有低于pH 6的pH，并更优选具有低于pH 5的pH。为此，该酸本质上优选为羧酸。为了安全性目的，该酸还优选为有机酸(如羧酸)， 而非无机酸(如HC1)。 所述酸可以或可不共价性连接在组分A中的聚合物骨架上。 中性pH-不溶性聚阳离子聚合物在pH 7处是不溶的，优选在高于pH 7的任何pH 下不溶解，更优选在高于pH 6的任何pH下不溶解。这些聚合物的实例包括合成和天然衍 生的聚合胺。所述聚合物优选是多糖，并更优选是壳多糖衍生物，例如壳聚糖或壳聚糖衍生 物，其在pH 7下不溶解，优选在高于pH 7的任何pH下不溶解，更优选在高于pH 6的任何 pH下不溶解。 在其中酸非共价连接于组分A中的聚合物骨架上本发明的实施方案中，所述水溶 性酸优选是R-COOH类型的有机羧酸，其中R可以是本领域技术人员已知的任何碳基有机部 分。出于安全性目的，所述酸优选选自生物学上可接受的有机酸，包括乙酸、乳酸和羟基乙 酸等。 在其中酸共价连接于组分A中的聚合物骨架上的本发明的备选实施方案中，所述 酸性官能团优选是R-C00H类型(type-R-C00H)，其中R可以是本领域技术人员已知的任何 碳基有机部分。这类酸官能团的常用方法学是将多糖用氯乙酸(例如或其氯乙酸钠盐)的 溶液处理，在聚合物羟基上形成一个醚键，产生羧甲基化。羧甲基壳聚糖是带有共价酸性官 能团的聚阳离子的一个实例，其使得该聚合物在中性pH下为水溶性的。
组分B可完全由固体金属碳酸盐或碳酸氢盐组成，或者可以是金属碳酸盐或碳酸 氢盐的制剂。为在应用部位易于混合，组分B优选是金属碳酸盐或碳酸氢盐制剂。组分B 更优选是在可与水溶混但基本上不含水的液体载体中的金属碳酸盐或碳酸氢盐制剂。还更 优选金属碳酸盐或碳酸氢盐不溶于可与水溶混但基本上不含水的液体载体(以避免储存 中明显的分解)。甚至更加优选地，所述可与水溶混但基本上不含水的载体与最终制剂的组 分A具有相似的粘度，以能够在应用部位有效混合。与最终制剂的组分A具有相似粘度的 可与水溶混但基本上不含水的载体的实例包括甘油和聚乙二醇。 可以以本领域已知的任何方式，例如将水与酸合并，然后在搅拌下溶解聚阳离子， 配制组分A。在其中所述酸非共价连接于聚合物的实施方案中，优选在加入酸之前，制备聚 阳离子在水中的搅拌混合物。在其中所述酸共价连接于聚合物的备选实施方案中，可将该 物质简单地溶解于水中。 组分A的组成并不受限于本发明，但优选包含该制剂O. 1% w/w以上浓度的聚合 物，更优选1% w/w以上。聚合物浓度的上限可以约为20% w/V(溶解度阈值)，因为在大约 该值时，粘度变得太高。 可以以本领域技术人员已知的任何方法，例如通过在搅拌下将金属碳酸盐或碳酸 氢盐与载体混合，配制组分B。 组分B的组成并不受限于本发明，但优选包含该制剂20%质量以上，更优选50% 质量以上浓度的金属碳酸盐或碳酸氢盐或其混合物。金属碳酸盐或碳酸氢盐浓度的上限优 选低于90%质量。 使用前，可将组分A和B以任何可接受的方式储存。为方便使用，优选将组分A和 B装载于双筒(dual-barrelled)注射器内储存。在应用部位合并的组分A和B的体积的相
对比例并不受限于本发明，但优选体积比在i : l以上，更优选2 : l以上，更优选4 : i 以上，和甚至更优选8 : i以上，在各种情况下组分A占优势。 带有不同体积腔室的双筒注射器提供了一种定量配给相对比例的组分A和B的优 选方法。 根据本发明第三方面，提供一种制备用于医疗用途的原位形成泡沫的方法，该方 法包括以下步骤 制备第一种组分，组分A，其包含选自聚合胺和多糖的聚阳离子聚合体的酸性溶 液； 制备第二种组分，组分B，其选自金属碳酸盐、金属碳酸氢盐或者金属碳酸盐和金 属碳酸氢盐的混合物； 混合前分别维持该第一种和第二种组分；以及
在预定应用部位混合该第一种和第二种组分。 在本说明书中，术语"原位形成泡沫"指在伤口或体腔内原位形成的泡沫，其由例 如在预期部位带到一起并混合的泡沫的组成成分形成。 在本发明第二方面的方法的优选实施方案中，可将组分A和组分B二者同时有效 地混合，并施用于预期的部位，例如伤口上。 以上有关本发明第一和第二方面中涉及组分A和组分B所提出的所有的讨论对于 本发明的第三方面均等同有效和适用。
—般来讲，本发明涉及用于医学应用的原位产生的机械稳固的泡沫，所述医学应 用有诸如腔穴填充和软组织(包括软骨、韧带和腱)的替换或增强。伤口修复、软骨修复和 骨修复是本技术的某些医学应用的实例。本发明尤其可用于处理战场受伤、外伤性伤口和 空穴性伤口中。 可将本发明原位形成的泡沫制成封闭的胞状结构或开放的胞状结构，后者使泡沫
既表现为吸收剂又能通过其传送流体，包括气体或液体流体。因此，可有利于将本发明的泡
沫例如用作一种与局部负压(TNP)疗法结合的多孔腔填充剂或者用作局部负压(TNP)疗法
的一个完整单元。作为一种非常普通的描述，本发明产生的泡沫是机械稳固的，具有柔韧力
和反弹力，即能够变形并随后恢复和具有与洗澡用海绵很类似的性质。但是，由于具有控制
泡沫中包含的孔隙度的程度和性质的能力，机械特性的范围是很大的。 本发明的目的是产生用于医疗用途的原位形成的泡沫。泡沫、预泡沫(pre-foam)
或其中间体中的所述物体是不存在生物不相容性的物品，并且预泡沫的各组分经济实用。 本领域技术人员了解壳聚糖溶于酸性介质，包括水溶液。如以上讨论的，增溶溶解
可通过提供酸的溶液或者将酸性部分共价结合到聚合物的骨架上(例如通过形成羧甲基
壳聚糖)而实现。在本发明中，任一增溶溶解法均是适合的。 酸与金属碳酸盐(包括高级碳酸盐，如碳酸氢盐)的反应可致使酸中和，并伴随二 氧化碳气体的释放。组分B中一摩尔当量或以上的金属碳酸盐能保证组分A中的酸完全中 和。 可将两种组分在应用的部位混合之前分开储存。储存和混合可通过本领域已知的 任何方法实现，但优选带有静止混合头的双筒注射器。 本系统是经济且有效的，腔包含最少量的两种成分，除当将所述酸共价连接于聚 合物骨架时的情况下还包含水之外，本系统。 当将两种组分混合时，在中和所述酸和固化溶解的聚合物的过程中，金属碳酸盐 与酸性壳聚糖溶液反应生成二氧化碳气体，从而实现本发明的目标，即中和酸而不使伤口 部位恶化或给患者带来进一步的痛苦。通过利用适当量的金属碳酸盐和/或金属碳酸氢 盐，可在不依赖于聚合物的固化下控制发泡和吹风(blowing)的程度。因此，可以控制泡沫 材料中孔隙的性质和程度。 在应用部位，可通过本领域技术人员已知的任何方法，优选通过一静止混合组件， 将组分A和B混合。优选将该静止混合器连接于一传递两种组分的双筒注射器上。传递两 组分并以一定速率混合，使得该混合物在发生明显泡沫之前到达应用部位。用于最终将混 合物传递至预定应用部位上的涂药器可以具有任何几何形状，对于填充空穴，优选是一种 圆形或近似圆形的孔口 ，对于提供一种大的平面泡沫板，优选是一种"鱼尾形"。根据应用不 同，所述涂药器还可具有一或多个输出口。 本发明的第二方面是在医疗应用中使用原位形成的泡沫(如上所述)。这些应用 包括处理外伤性伤口 ，包括战场受伤，填充体腔，包括任何自然出现的孔口或其中存在组织 空隙的任何损伤部位。这些应用还包括局部伤口敷料的原位形成。 根据本发明的第四方面，提供本发明第二方面的原位形成的泡沫在治疗伤口方面 的用途。 对于考虑的这些医学应用，应清楚的是本发明还包括使用包含和/或传递其它治疗剂的所述的泡沫材料，其它治疗剂为例如抗微生物剂(包括抗生素和抗菌剂)、镇痛剂、
生长因子、蛋白酶抑制剂、生物制品和细胞。这包括将这些物质与单独的或组合的或组合物
形式(例如使用一种三筒注射器)的组分A或组分B—起混合的应用部位。 本发明的特别实施方案是壳聚糖基组分A配制的泡沫在战场受伤，尤其是那些由
快速组织穿透和出口伤引起的损伤的止血性处理方面的用途。这些伤口 ，尤其是出口伤，不
适合通过平坦层介入的处理。壳聚糖是一种已知的止血剂，目前正以平坦层形式应用于这
种适应症中。 本发明的另一特别的实施方案是在施行负压治疗前使用所形成的泡沫填充或部 分填充伤口空穴。这种泡沫具有足够的机械稳固性，不会在低于大气压的-125mmHg的区域 内的负压下萎陷，并且在该压力下，例如能使液体从伤口底部传递至出射口处。但是，本发 明的原位形成的泡沫可在较大负压范围内传递流体，原因是可在泡沫形成过程中通过选择 组分A和B的适当配制和比例来控制内部孔隙的性质和尺寸。 本发明的又一特别的实施方案是处理损伤处空穴伤口和填充外伤性伤口 ，在那里 可快速并简单应用原位形成的泡沫。在入院情况下，可在手术前从创伤部位除去该泡沫，随 之除去一定量的不必要的伤口碎屑。 本发明的另一特别的实施方案是提供如此形成的泡沫以用于体内填充空隙，例如 用于填充骨骼。该泡沫可通过一种体内定位混合头(例如在内窥镜或极低侵袭性手术装置 的远端)产生。 本发明的另一特别的实施方案是对于填充和/或修复软组织表面产生最少程度 的吹制泡沫，尤其是对于负重关节(包括髋、膝、踝和肩)有关的关节表面。
本发明的另一特别的实施方案是通过压印铸模(imprint casting)对在体内管口 (尤其是结肠)中组织的几何结构异常进行目测。 本发明的另一特别的实施方案是组织空隙的立体填充或组织的扩充，例如纠正切 除手术(如肿瘤切除)或外伤性损伤过程中产生的空间缺陷。该实施方案预期包括可塑性 外科手术和整容增强过程，例如对面部软组织，包括鼻、颊、下颚和唇。 依据本发明的第五方面，提供一种药用组合物，其包含如上定义的组分A和组分 B。 依据本发明的第六方面，提供一种用于治疗的药用组合物，其包含如上定义的组 分A和组分B。 第六方面的疗法包括但不限于治疗伤口和出血。 依据本发明的第七方面，提供组分A和组分B顺序地或结合用于制备治疗药物中 的用途。 第七方面的疗法包括但不限于治疗伤口和出血。 依据本发明的第八方面，提供一种用于治疗的原位形成的壳聚糖基泡沫。
第八方面的疗法包括但不限于治疗伤口和出血。 依据本发明的第九方面，提供一种原位形成的壳聚糖基泡沫在制备用于治疗的药 物中的用途。 第九方面的疗法包括但不限于治疗伤口和出血。 依据本发明的第十方面，提供一种在TNP治疗中用作多空腔填充剂和/或药物的
9原位形成的泡沫的制备方法。
本发明第十一方面，提供一种包括多个部分的试剂盒，该试剂盒包含 第一组分，即组分A的容器，其包含一种选自聚合胺和多糖的聚阳离子聚合体的
酸性溶液； 第二组分，即组分B的容器，其包含选自金属碳酸盐、金属碳酸氢盐以及金属碳酸 盐和金属碳酸氢盐的混合物的组分； 用于将所述第一种和所述第二种组分混合在一起的装置；禾口
用于将混合的组合物应用到预定应用部位的装置。 如上讨论，在本发明的第十一方面中储存组分A和B的装置可以是一种双筒注射 器，其在每个筒中具有依据所述混合物中所需组分A和组分B的比例的适合体积。
混合所述组合物的装置可以是一种连接于注射器上的静止混合头或者作为注射 器的一个完整部分，作为可将所述混合物应用到预定应用部位的装置。 可修饰本发明第十一方面的试剂盒中的组合物以包括各种如上讨论的另外的治
疗剂，用以治疗机体或伤口部位。或者，可将这些另外的治疗剂装于多筒注射器形式中的第
三个或者附加的其它容器中，其中在需要时，将各筒的内容物从各容器中压出混合。 为了更全面地了解本发明，现仅通过示例性说明来描述各实施例。 实施例1 酸性壳聚糖溶液的制备 将壳聚糖片(45g)加入到剧烈搅拌的蒸馏水(1500ml)体积中。向该剧烈搅拌的 混合液中加入冰醋酸(30ml)。混合物迅速变得粘稠，然后在不搅拌下放置48小时。然后， 此粘性溶液变为均质并透明。
实施例2 碳酸氢钠在甘油中的混悬液的制备 将碳酸氢钠(50g)在搅拌下加入到甘油(40g)中，形成均质混悬液。
实施例3 1 : IO体积比的双筒注射器的装填 将实施例1中制备的壳聚糖溶液(10ml)和实施例2中制备的碳酸氢钠甘油混悬
液(lml)分别装载于一个1 : IO体积比双筒注射器的各筒中。 实施例4 壳聚糖泡沫的制备 将实施例3中制备的负载注射器通过一静态混合头，以单一喷射方式，流畅地排 出到硅化处理的释放纸上。如此产生的泡沫包含一些所放出的水，并且具有均质性和机械 稳固性。本发明内容中的机械稳固性指能够抵抗超过40g/cm2的表面压縮负荷，但却没有
持久的结构破坏或持久的明显变形。
实施例5 碳酸氢钠在甘油中的混悬液的制备 将精细研磨的(直径< 250um)碳酸氢钠粉末(10g)搅拌性加入到甘油(20g)中，
形成一种均质混悬液。
实施例6
1 : IO体积比的双筒注射器的装填 将实施例1中制备的壳聚糖溶液(10ml)和实施例5中制备的碳酸氢钠在甘油中 的混悬液(lml)分别装载于一个1 : IO体积比双筒注射器的各筒中。
实施例7 壳聚糖最低吹制泡沫的制备 将实施例6中制备的负载注射器通过一静态混合头，以单一喷射方式，流畅地排 出到硅化处理的释放纸上。如此产生的弹性体包含一些所放出的水和一些截留的气泡。该 实施例中产生的泡沫是几乎完全的封闭的单元，因此不适合于传递流体的应用，如TNP。但 是，该结构可用于需要比开放胞状泡沫(参见实施例12)更大机械硬度的空隙填充。该泡 沫具有均质性和机械性强度。
实施例8 血不存在下伤口碎片清理的证实 将实施例3中制备的负载注射器通过一静态混合头，以单一喷射方式，流畅地排 出到猪的伤口空穴内，该空穴内包含颗粒状碎片，包括沙砾和土粒。2分钟后，用手取出填充 至空穴内的泡沫物。该泡沫物成功地从伤口穴中取出80%的碎片。
实施例9 在血存在下伤口碎片清理的证实 将实施例3中制备的负载注射器通过一静态混合头，以单一喷射方式，流畅地排 出到猪的伤口空穴内，该空穴内包含颗粒状碎片，包括沙砾、土粒和过量的血。2分钟后，用 手取出填充至空穴内的泡沫物。该泡沫物成功地从伤口穴中取出80%的碎片。
实施例10
凝血能力的证实 将实施例3中制备的负载注射器通过一静态混合头，以单一喷射方式，流畅地排 出到一包含10ml新鲜血液的聚乙烯袋中。2分钟后，用手取出泡沫物。该泡沫成功地结块 并结合一层凝结物。
实施例11 TNP创伤治疗中壳聚糖泡沫的用途 将实施例3中制备的负载注射器通过一静态混合头，以单一喷射方式，流畅地排 出到猪的伤口空穴内。将空穴覆盖一片包含中心孔的CicaCare (Smith和N印hew医疗用品 有限公司的商标(Trade Mark ofSmith and N印hew Medical Limited))硅酮弹性敷料。将 该敷料孔连接一保持低于大气压125mmHg压力的真空泵。当施加真空时，发现伤口空穴收 縮，并且从伤口空穴中排出液体。首先，该液体是通过壳聚糖泡沫结构排出的液体；接着是 从猪的组织中的渗出液(由黄色确证)，表明其流体传递的能力。1小时后，切断真空，伤口 空穴返回至环境压力。观察到伤口空穴松弛。从皮肤上移除CicaCare片，并从伤口空穴中 毫无困难地取出单一片状的壳聚糖泡沫。没有明显的组织粘附。检查该泡沫，注意具有开 放的胞状结构通过和处于接触组织的边缘处。观察到该泡沫已很好地成形于伤口空穴的形 状。 实施例12 填充半月板缺损能力的示范
将实施例6中制备的负载注射器通过一静态混合头，以单一喷射方式，流畅地排 出到在猪尸体后足膝关节内创建的一个8mm直径的半月板缺损内。将该弹性体放置数分 钟。该弹性体紧贴着缺损的边缘和表面。 在本申请的整个说明书和权利要求书中，词"包括"和"包含"及该类词的各种变 式，例如"含有"和"包括"指"包括但不限于"，并不意指(且不是)排除其它的部分、添加 剂、成分、整合或步骤。 在本申请的整个说明书和权利要求书中，除上下文中另有说明，单数都包括复数。 尤其是，当使用不定冠词时，除上下文中另有说明，应理解本申请书涵盖复数及单数。
应理解的是，除不相容的外，结合本发明的特别方面、实施方案或实施例所描述的 特征、整合、特性、化合物、化学部分或基团均适用于本文所述的任何其它方面、实施方案或 实施例中。
权利要求
一种制备泡沫材料的方法，该方法包括以下步骤制备两种单独的组分，称为组分A和组分B，其中组分A包含选自聚合胺和多糖的聚阳离子聚合体的酸性溶液，而组分B包含选自金属碳酸盐、金属碳酸氢盐以及金属碳酸盐和金属碳酸氢盐的混合物的组分，将所述组分A和组分B混合在一起，然后经它们之间的反应，形成所述泡沫材料。
2. 依据权利要求l的制备泡沫材料的方法，其中所述多糖选自壳多糖、壳多糖衍生物、壳聚糖和壳聚糖衍生物。
3. 依据权利要求1或权利要求2的制备泡沫材料的方法，其中组分A是一种中性pH不溶性聚阳离子聚合体的酸性溶液，其由聚阳离子聚合体和至少一种水溶性酸形成。
4. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中组分A的pH低于7。
5. 依据前述权利要求1-3中任一项的制备泡沫材料的方法，其中组分A的pH低于6。
6. 依据前述权利要求1-3中任一项的制备泡沫材料的方法，其中组分A的pH低于5。
7. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中组分A的酸实质上是羧酸。
8. 依据权利要求7的制备泡沫材料的方法，其中所述酸是有机羧酸，其选自乙酸、乳酸和羟基乙酸。
9. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中所述酸被非共价连接在组分A的聚合物骨架上。
10. 依据前述权利要求1-6中任一项的制备泡沫材料的方法，其中所述酸性官能团具有R-C00H类型。
11. 依据权利要求10的制备泡沫材料的方法，其中所述酸被共价连接在聚合物骨架上。
12. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中组分A包含的聚合物的浓度为该制剂的O. lXw/w以上。
13. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中组分A包含的聚合物的浓度为该制剂的lXw/w以上。
14. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中组分B包含20X质量以上的金属碳酸盐、金属碳酸氢盐或其混合物。
15. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中组分B包含50X质量以上的金属碳酸盐、金属碳酸氢盐或其混合物。
16. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中所述碳酸盐、碳酸氢盐或其混合物处于一种易于与水溶混的载体中。
17. 依据权利要求16的制备泡沫材料的方法，其中所述载体选自甘油和聚乙二醇。
18. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中组分A和组分B在预备混合前具有类似的粘度。
19. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中组分A和组分B在被混合之前，将它们以选自以下的A : B的比例分别保持在贮存装置中1 : l以上；2 : l以上；4 : l以上；和8 : i以上，在各种情况下，均以组分A为主。
20. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中组分A和组分B在被混合前储存于双筒注射器中。
21. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中所述泡沫具有能够传递流体的基本上开放的胞状结构。
22. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中所述泡沫是吸收剂。
23. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中所述泡沫为机械稳固的。
24. 依据任一项前述权利要求的制备泡沫材料的方法，其中孔隙度通过混合在一起的组分A和组分B的比例来控制。
25. —种制备用于医疗应用的原位形成的泡沫的方法，该方法包括以下步骤制备第一种组分，组分A，其包含选自聚合胺和多糖的聚阳离子聚合体的酸性溶液；制备第二种组分，组分B，其选自包含金属碳酸盐、金属碳酸氢盐或者金属碳酸盐和金属碳酸氢盐的混合物；混合前分别维持所述第一种和第二种组分；以及在预定应用部位混合所述第一种和第二种组分。
26. 依据权利要求25的方法，其中组分A包括多糖，所述多糖选自壳多糖、壳多糖衍生物、壳聚糖和壳聚糖衍生物。
27. 依据权利要求25或权利要求26的方法，其中组分A和组分B两者同时被混合并应用于预定部位。
28. 依据前述权利要求25-27中任一项的方法，其中组分A和组分B储存于双筒注射器中。
29. 依据权利要求28的方法，其中混合通过与所述注射器连接的静止混合头进行。
30. 依据前述权利要求25-29中任一项的方法，其中组分A和组分B以这样的速率释放和混合，该速率使得在出现明显的泡沫之前，混合物能到达应用的部位。
31. 依据前述权利要求25-30中任一项的方法，其中其它的治疗剂包括在由所述方法产生的泡沫中。
32. 依据权利要求31的方法，其中所述其它治疗剂选自抗微生物剂(包括抗生素和抗菌剂)、镇痛药、生长因子、蛋白酶抑制剂、生物制品和细胞。
33. 依据权利要求31或32的方法，其中所述其它治疗剂被容纳，然后通过选择至少一种下列方式混合和应用与组分A混合；与组分B混合；以及分别储存于组分A和B中。
34. 依据权利要求25-32中任一项的制备和原位形成泡沫的方法在治疗伤口和出血中的用途。
35. —种药用组合物，其包含如上定义的组分A和组分B。
36. 权利要求35要求的包含组分A和组分B的药用组合物，其用于治疗。
37. 组分A和组分B顺序地或结合用于制备供治疗伤口和出血的药物中的用途。
38. —种用于治疗的原位形成的壳聚糖基泡沫。
39. 原位形成的壳聚糖基泡沫在制备用于治疗伤口和出血的药物中的用途。
40. —种制备原位形成的泡沫的方法，所述泡沫在TNP治疗中用作多空腔填充剂和/或药物。
41. 一种包括多个部分的试剂盒，该试剂盒包括第一成分即组分A的容器，其包含选自聚合胺和多糖的聚阳离子聚合体的酸性溶液；第二成分即组分B的容器，其包含选自金属碳酸盐、金属碳酸氢盐以及金属碳酸盐和金属碳酸氢盐的混合物的组分；用于将组分A和组分B混合在一起的装置；以及将混合的各组分应用到预定应用部位的装置。
42. 依据权利要求41的包括多个部分的试剂盒，其中储存组分A和B的装置是一种双筒注射器，其在每个筒中具有依据所述混合物中所需组分A和组分B的比例的适合体积。
43. 依据权利要求41或42的包括多个部分的试剂盒，其中混合各组分的装置是一种连接于注射器部分的静止混合头。
44. 依据权利要求42或43的包括多个部分的试剂盒，其中将所述组合物应用到预定应用部位的装置连接在注射器上。
45. 依据权利要求41-44中任一项的包括多个部分的试剂盒，其中贮库被提供以容纳另外的治疗剂。
全文摘要
本发明描述一种医疗应用的原位形成的泡沫及其制备方法，该方法包括以下步骤制备第一种组分，组分A，其包含选自包含聚合胺和多糖的聚阳离子聚合体的酸性溶液；制备第二种组分，组分B，其选自包含金属碳酸盐、金属碳酸氢盐或者金属碳酸盐和金属碳酸氢盐的混合物；混合前分别维持该第一种和第二种组分；以及在预定应用部位混合该第一种和第二种组分。所述泡沫为机械稳固性的，但具有柔韧性和弹力的材料，其中可控制孔隙的程度和性质。
文档编号A61L15/42GK101730524SQ200880021072
公开日2010年6月9日 申请日期2008年4月17日 优先权日2007年4月21日
发明者B·格林纳 申请人:史密夫及内修公开有限公司