具有减少的感官干扰的含尼古丁固体剂型的制作方法【专利摘要】本发明提供了用于在口腔中释放尼古丁的固体药物剂型，所述固体药物剂型包含由至少一个膜包衣包封的芯，其中所述芯包含尼古丁，并且其中所述膜包衣包含至少一种成膜聚合物和至少一种用于减少一种或多种感官干扰感觉的组分，并且其中所述至少一个膜包衣缺乏尼古丁且缺乏缓冲剂。【专利说明】具有减少的感官干扰的含尼古丁固体剂型【
技术领域：
】[0001]本发明涉及预期用于在口腔中释放尼古丁的固体药物剂型，此类剂型与用于减少一种或多种感官干扰感觉的装置一起提供。【
背景技术：
】[0002]烟草依赖性及其减少是期望目标。近年来，随着对吸食烟草的有害影响的认识，政府部门和各种健康团体以及其它相关组织已经开展了许多运动和项目来宣传有关吸食烟草引起的不利健康影响的信息。此外，由于认识到这种有害影响，已经有许多项目涉及尝试减少吸烟发生率。[0003]尼古丁是一种有机化合物并且是烟草的主要生物碱。尼古丁是香烟、雪茄、鼻烟等中使用的烟草中的主要成瘾成分。尼古丁还是成瘾药物，并且吸烟者特征性地表现出在成功戒烟一段时间后有强烈的复吸倾向。尼古丁是位列咖啡和茶中的咖啡因后全世界第二最常用药物。[0004]吸食烟草的主要问题是牵涉到许多健康问题。根据疾病预防控制中心，估计在2009年全世界吸烟相关疾病每年引起大约5百万例死亡，并且目前趋势显示到2030年烟草使用每年将引起超过8百万例死亡。在美国，烟草使用负责约五例死亡中的一例，这意味着每年约450000例死亡。在许多大型欠发达国家，烟草相关死亡的发病率甚至更高。在美国，吸香烟在生产力损失中花费约1000亿美元，并且在健康护理开支中花费约1000亿美元。[0005]事实上，现已认识到过度吸烟是全世界的主要健康问题之一。吸食烟草的这种可怕后果已迫使许多医学协会和卫生当局采取非常有力的行动来反对使用烟草。[0006]即使当今许多发达国家中吸食烟草正在减少，但还是难以预见社会如何才能摆脱这种世界第二最常用药物。在许多国家，特别是在欠发达国家，吸烟发病率仍然在上升。[0007]重度吸烟者能够做的最有利的事是完全戒烟或至少减少他/她吸烟的频率。然而经验显示，大多数吸烟者发现这极其困难，因为通常吸食烟草会导致依赖性障碍或成瘾。世界卫生组织(“WHO”)在其国际障碍分类(Internat1nalClassificat1nofDisorders)中具有称为烟草依赖的诊断。其它组织如美国精神病学协会(AmericanPsychiatricAssociat1n)称为尼古丁依赖。通常认为，戒烟的这些困难是因那些重度吸烟者依赖尼古丁所致。然而，与健康相关的最重要的风险因素是在烟草燃烧过程中形成的物质，诸如致癌的焦油产物、一氧化碳、N-亚硝胺、醛和氰氢酸。[0008]尼古丁的作用[0009]尼古丁是源自烟草植物的使人成瘾的生物碱C5H4NC4H7NCH3。尼古丁也可用作杀昆虫剂。施用尼古丁(例如，以吸食香烟、雪茄或烟斗的形式)可为吸烟者带来愉悦感。然而，吸烟具有健康危害，因此，希望制定以令人愉悦并无害的方式来施用尼古丁的替代方法，所述方法可用于促进戒烟和/或用作吸烟的替代物。[0010]吸食香烟时，尼古丁迅速吸收进吸烟者的血液中并在吸入后约十秒内到达大脑。尼古丁的迅速吸收使吸食者立刻得到满足感或快感。满足感通常在吸香烟的过程中以及其后一段时间持续。吸烟的有毒、中毒、致癌和成瘾性质已提供了开发可用于打破吸香烟陋习的方法、组合物和方式的强烈动机。[0011]尼古丁替代产品[0012]一种减少吸烟的方式是以与吸烟不同的形式或方式提供尼古丁，并且已开发了一些产品来满足这种需要。含尼古丁的制剂近年来已成为烟草依赖的主要治疗剂。采用目前已知的产品实现降低吸烟发生率的成功率相对较小。现有技术涉及行为途径和药理学途径两者。在最初采用某些行为或药理学途径戒烟而个别降低了吸烟发生率的烟草吸食者中，多于80%的烟草吸食者通常在约一年的时间内复吸和恢复吸烟陋习到他们原先的吸烟率。[0013]在市场上可获得一些方式和形式的尼古丁替代品用于帮助希望戒烟的那些人。已经描述了若干用于消除受试者使用烟草欲望的方法和方式，该方法和手段包括给受试者施用尼古丁或其衍生物的步骤，如在例如以下专利中所述:美国专利号5,810,018((oralnicotine-containingspray)含尼古丁的经口喷雾剂)、美国专利号5,939，100((nicotine-containingmicrospheres)含尼古丁的微球体)和美国专利号4,967,773((nicotine-containinglozenge)含尼古丁的淀剂)。[0014]含尼古丁的滴鼻剂已得到报道(Russell等人，BritishMedicalJournal《英国医学杂志》,第286卷,第683页(1983)Jarvis等人，Brit.T.0fAddict1n《英国癥癖杂志1，第82卷，第983页(1987))。然而，滴鼻剂难以施用并且在工作或其他公共场所使用不方便。通过喷雾直接递送到鼻腔内来施用尼古丁由美国专利号4，579，858、DE3241437和W093/12764已知。然而，使用鼻腔尼古丁制剂可能存在鼻腔局部刺激。这种施用困难还会导致所施用的尼古丁的量无法预计。[0015]已经报道了用于透皮施用尼古丁的皮肤贴剂的使用(Rose,inPharmacologicTreatmentofTobaccoDependence,(1986)pp.158-166，HarvardUniv.Press)。如今广泛使用的含尼古丁的皮肤贴剂会引起局部刺激，并且尼古丁的吸收缓慢且受皮肤血液流速的影响。[0016]另外，如美国专利号5，167,242中提示的，类似香烟的吸入装置已知可用于摄取尼古丁蒸气。所述手段和方法解决了与尼古丁成瘾相关的问题。[0017]用作吸烟替代品和/或戒烟助剂且基于尼古丁的一种成功产品是口香糖Nicoreiic'。该产品是经食品与药品管理局(FoodandDrugAdministrat1n,FDA)批准的第一类尼古丁替代形式中的一种，并且仍然为最常用的一种尼古丁替代品。Nicorette?口香糖已在约60个国家上市好几年。在这种口香糖中，尼古丁以分散于口香糖胶基中的与不溶性阳离子交换剂(离子交换树脂)的复合物的形式存在。由于咀嚼使尼古丁从口香糖中缓慢释放，并且根据咀嚼技术(即缓慢咀嚼或积极咀嚼)在约30分钟后可达到与吸食香烟时类似的血浆水平。与该产品相关的专利是例如美国专利号3，877，468、美国专利号3，901，248和美国专利号3，845，217。[0018]旨在供口服的药物通常以诸如片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂或颗粒剂的固体形式提供。快速溶解片剂通常在其中提供整片吞服型片剂不切实际(例如对于儿科患者)的药物施用中采用。本领域的几位工作者已探究快速崩解片剂，例如美国专利号6，106，861和6,024,981以及PCT申请号W099/47126。[0019]目前在市场上可获得的用于尼古丁口内递送的药物片剂包括Commit'锭剂或NiQuitin*淀齐Li(由GlaxoSmithKline制造的含尼古丁片剂),和NicoretteMicrotab?舌下片(由McNeilAB制造的含尼古丁片剂)。许多使用所述片剂的受试者经历由尼古丁和/或赋形剂诱导的感官干扰感觉。[0020]因此，尽管在口腔中和/或在咽内来自固体药物剂型的尼古丁释放是施用尼古丁的方便手段，但由尼古丁和/或剂型的非活性赋形剂诱导的感官干扰感觉的充分减少仍是未解决的问题。[0021]现有技术及其问题[0022]上述用于尼古丁口内递送的药物片剂中看起来可对减少感官干扰感觉具有作用的成分，包含一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂。因此，所述一种或多种调味剂和所述一种或多种甜味剂无法充分促成减少与来自片剂的口内递送相关的感官干扰感觉。一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂为何无法充分促成减少所述感官干扰感觉的一种可能原因可能是尼古丁必须溶解于唾液中，以便被吸收。一旦尼古丁溶解于唾液中，由尼古丁诱导的感官干扰感觉就无法减少。这同样适用于诱导感官干扰感觉的赋形剂。[0023]在2007年6月22日由ShaguftaKhan,PrashantKataria,PremchandNakhat和PramodYeole在AAPSPharmSciTech《美国药学科学家协会药物科技期刊》中发表的论文“TasteMaskingofOndansetronHydrochloridebyPolymerCarrierSystemandFormulat1nofRapid-DisintegratingTablets(盐酸昂丹司琼通过聚合物载体系统的掩味和快速崩解片剂配制)，公开了止吐药盐酸昂丹司琼的苦味的掩味和随后的掩味药物的快速崩解片剂(RDT)配制。此类掩味通常称为微胶囊包封，被认为在目前背景下是不满意的。这是因为颗粒在口中由片剂崩解后不旨在在口腔中释放API。因此，根据上述论文的个别粒子或颗粒的包衣无法解决目前问题。为了成为有效的NRT产品，如果经口施用，则尼古丁必须主要由口腔粘膜吸收。[0024]烟草工业已知薄荷醇压倒在吸烟过程中烟草的涩味并减轻尼古丁的刺激效应，与尼古丁协同相互作用，刺激三叉神经以引发烟草产品的“嗜好”应答，并且制备低焦油、低尼古丁烟草产品对于吸烟者比相应不含薄荷醇的烟草产品更可接受。参见Menthol’spotentialeffectsonnicotinedependence:atobaccoindustryperspective(薄荷酉享对尼古丁依赖的潜在作用:烟草工业前景)”,ValerieBYerger,TobaccoControl《烟草控制》2011;20(增刊2):1i29eii36.do1:10.1136/tc.2010.041970。然而，该出版物未公开薄荷醇用于减少固体药物剂型中的一种或多种感官干扰感觉的任何用途，所述固体药物剂型的特征在于它与用于减少尼古丁在口腔中的释放的至少一个膜包衣一起提供。此外，本发明涉及膜包衣、调味剂和/或甜味剂的组合在用于在口腔中释放尼古丁的固体药物剂型中的令人惊讶的效应，且并不限于薄荷醇的使用。[0025]因此，存在对进一步减少所述感官干扰感觉的方便且更有效的方式的需要。特别地，存在对适于在人中使用的尼古丁替代疗法的需要，当经口施用时，所述尼古丁替代疗法具有改善的耐受性。[0026]EP1430896(KYUKYUYAKUHINK0GY0KK)公开了其中含尼古丁层针对两个包衣进行层合的多层合膜。然而，它未公开该制剂包含用于减少感官干扰感觉的任何组分。[0027]W003003957(LAVIPHARMALABINC)公开了快速溶解口腔粘膜药物递送装置，其包括设置在两个防潮包衣之间的粘膜含药物表面-包衣-成型内层。它未公开两个防潮包衣缺乏药物。[0028]W02004056363(NIC0N0VUMAB等人)公开了可包衣有成膜聚合物的含尼古丁微粒材料。它未公开该聚合物可缺乏尼古丁。[0029]EP1666030(PFIZERHEALTHAB)公开了含尼古丁锭剂。它未公开这些锭剂可与包含成膜聚合物的膜包衣一起提供，另外所述膜包衣缺乏尼古丁且缺乏缓冲剂。[0030][0031]以下定义适用于对与以下定义的那些表达类似的表达加以必要的变通。[0032]术语“活性药物成分(API)”也称为药物物质，在本文中旨在指用于制造药物(医学)产品的物质或物质混合物，并且当用于药物生产时，所述物质或物质混合物变成药物产品的活性成分。此类物质旨在提供在疾病诊断、治愈、缓和、治疗或预防中的药理学活性或其它直接效应，或影响身体的结构和功能。[0033]术语“口内”在本文中旨在指在口腔内。[0034]术语“释放”在本文中作为动词意指API(此处尼古丁)从其剂型中释放，并且使得API以溶解形式可获得以用于后续吸收。术语“释放”作为名词应相应地加以理解。[0035]术语“感官干扰感觉”在本文中旨在指在口腔中感知为负面的感觉。此类感觉的非限制性例子是刺激、辛辣、味觉改变和味觉阻断、灼热感、涩味、苦味和麻刺感、异味诸如酸味、咸味、金属味、肥皂味、霉味、硫磺味、辣味、脂肪味和恶臭味。所述感官干扰感觉可由API(此处尼古丁)或非活性赋形剂诱导。特别由尼古丁诱导的此类感觉的非限制性例子是刺激、辛辣、灼热感、苦味和麻刺感、异味诸如酸味、咸味、金属味、肥皂味、脂肪味和恶臭味。本专利申请包含与其感知的强度无关的感官干扰感觉。[0036]术语“感官干扰物质”在本文中旨在指可诱导感官干扰感觉的物质。感官干扰物质可包含API(此处尼古丁)和非活性赋形剂。物质是否诱导感官干扰感觉可通过本领域已知的方法进行确定，所述方法例如常用的表征食物和饮料例如葡萄酒的感官参数的方法。此类方法的非限制性例子例如在下述参考文献中找到:“SensoryEvaluat1nApracticalHandbook《感官评价实践手册》”,SarahE.Kemp,TraceyHollowood和JoanneHort,威立-布莱克维尔出版集团(Wiley-Blackwell)2011年,“SensoryEvaluat1nTechniques《感官评价技术》，第四版，MortenC.Meilgaard,GailVanceCiville和B.ThomasCarr,CRC出版社(CRCPress)2007年，和“SensoryEvaluat1nofFood,PrinciplesandPractices《食品感官评价原理及实践》，第二版”，HarryT.Lawless和HildegardeHeymann,斯普林格出版社(Springer)2010年。[0037]术语“异味”在本文中旨在指令人不快的味道或令人不快的余味。[0038]术语“包封”在本文中旨在指完全或部分涵盖。[0039]术语“芯”在本文中旨在指未包衣的固体药物剂型。换言之，芯是将包衣放置于其上以获得包衣的固体药物剂型的事物。还可以说芯由包衣包封，以获得包衣的固体药物剂型。【
发明内容】[0040]本发明寻求解决需要减少一种或多种感官干扰感觉的问题，所述一种或多种感官干扰感觉通过来自含尼古丁的固体药物剂型在口腔中释放的一种或多种感官干扰物质诱导。[0041]因此，本发明提供了用于在口腔中释放尼古丁的固体药物剂型，所述固体药物剂型包含由至少一个膜包衣包封的芯，其中该芯包含尼古丁，并且其中该膜包衣包含至少一种成膜聚合物和至少一种用于减少一种或多种感官干扰感觉的组分。[0042]任选地，剂型可包含另外的API，例如乙酸锌及其它含锌盐或含锌络合物。[0043]所述感官干扰感觉中的减少应优选不显著恶化尼古丁或API的药物效应。[0044]本发明还提供了包含本发明的治疗系统连同一种或多种另外的尼古丁替代疗法(例如经皮贴剂、口香糖、口喷剂等等)的治疗系统。[0045]本发明的剂型和治疗系统可在人类医学中用于治疗疾病，所述疾病选自烟草或尼古丁依赖、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森氏病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和戒烟后体重增加。【具体实施方式】[0046]呈现的固体药物剂型主要在口中侵蚀，由此尼古丁被释放且暴露于口内感觉感受器，例如味觉感受器和三叉神经感受器。优选地，尼古丁基本上由口腔的粘膜吸收。所述药物剂型的非限制性例子是预期在口腔中完全溶解的片剂剂型，诸如锭剂、舌下片、颊含片和口腔崩解片。所述固体药物剂型不旨在被吞咽。[0047]尼古丁优选用于治疗烟草依赖。[0048]尼古丁可以任何药用形式，例如尼古丁盐、游离碱形式的尼古丁、尼古丁衍生物诸如尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合络合物或任何非共价结合的尼古丁、与沸石结合的尼古丁、与纤维素包括微晶纤维素或淀粉微球体结合的尼古丁和/或其混合物。[0049]目前的问题还是某些赋形剂的特别关注，所述赋形剂的非限制性例子是缓冲剂例如碳酸盐(包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐)，甘氨酸盐，不同的磷酸盐系统例如磷酸三钠、磷酸氢二钠；和磷酸三钾，磷酸氢二钾，甘油磷酸盐或碱金属(诸如钾或钠、或铵)的柠檬酸盐，例如柠檬酸三钠和柠檬酸三钾，不同的氢氧化物，氨基酸及其混合物，以及其它可诱导感官干扰感觉的赋形剂。[0050]当用固体药物剂型施用API诸如尼古丁时，只要剂型保留在口中，API就持续释放。如果不吮吸或以其它方式机械加工剂型，则与吮吸和/或以其它方式机械加工剂型相比较，更少的API和更少的赋形剂被释放。通过停止吮吸和/或以其它方式机械加工剂型，所述感官干扰感觉通常仍无法充分减少。[0051]充分减少锭剂或舌下片的所述感官干扰感觉的一种方法可以是从口中取出剂型，并且在感官干扰感觉已充分减弱后将其放回口中。然而，这是减少所述感官干扰感觉的非常不方便的方法。对于快速溶解片剂和快速崩解片剂，该选项是不可用的，因为如果这些片剂从口中取出，则它们将四分五裂。[0052]然而，本发明的意图是使剂型保持在口腔中直至基本上溶解或崩解时，并且仍减少感官干扰感觉。相反，如果剂型如上所述暂时从口中取出，则这不仅是非常不方便的，而且API的释放将暂时停止，这通常是尤其不希望的，因为这可影响预期给药方案。[0053]目前在市场上可获得的用于尼古丁口内递送的药物片剂包括Commif锭剂或NiQuitin?淀齐Li(由GlaxoSmithKline制造的含尼古丁片剂)，和NicoretteMicrotab?-舌下片(由McNeilAB制造的含尼古丁片剂)。许多使用所述片剂的受试者经历由尼古丁和/或赋形剂诱导的感官干扰感觉。[0054]所述片剂中看起来可对减少感官干扰感觉具有作用的成分包含一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂。因此，所述一种或多种调味剂和所述一种或多种甜味剂无法充分促成减少与来自片剂的口内递送相关的感官干扰感觉。一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂为何无法充分促成减少所述感官干扰感觉的一种原因可能是尼古丁必须溶解于唾液中，以便被吸收。一旦尼古丁在口腔中溶解，则由尼古丁诱导的感官干扰感觉就无法减少。这同样适用于诱导感官干扰感觉的赋形剂。[0055]本发明提供了减少一种或多种感官干扰感觉的上述问题的解决方案，所述一种或多种感官干扰感觉通过来自含尼古丁的固体药物剂型在口腔中和/或在咽内释放的一种或多种感官干扰物质诱导。该解决方案在于提供具有用于减少一种或多种感官干扰感觉的至少一个膜包衣的所述固体剂型，所述膜包衣包含至少一种成膜聚合物和至少一种用于减少一种或多种感官干扰感觉的组分，所述成膜聚合物和组分组合减少所述一种或多种感官干扰感觉中的至少一种。[0056]所述至少一种用于减少一种或多种感官干扰感觉的组分可以例如但非唯一地是一种或多种调味剂和/或一种或多种甜味剂。[0057]优选地，所述至少一个膜包衣缺乏尼古丁且缺乏任何其它API和/或缺乏任何缓冲剂。[0058]所述感官干扰感觉的减少优选不显著影响尼古丁的释放。[0059]呈现的固体剂型的芯优选具有50mg至2000mg，更优选90mg至1200mg的重量。在该芯上的膜包衣优选具有该芯重量的1%至15%的重量。[0060]膜包衣的厚度对感官干扰感觉的减少程度有影响。优选地，膜包衣具有10至500微米，更优选20至250微米，并且最优选30至150微米的平均厚度。实际膜厚度依赖不同参数进行调整，所述参数诸如待减少的感官感觉、调味剂的浓度、使用的调味剂甜味化合物的类型以及其使用的相对水平和量。膜厚度可使用本领域已知的不同方法进行测量，诸如SEM(扫描电子显微镜检查)、数字千分尺、X射线微断层摄影、太赫兹脉冲成像等。还参见例如QuantitativeAnalysisofFilmCoatinginaPanCoaterBasedonIn-LineSensorMeasurements(基于线内传感器测量的盘包衣机中的膜包衣的定量分析)，JoseD.Perez-Ramos等人，AAPSPharmSciTech《美国药学科学家协会药物科技期刊》2005年；6(1)论文20,Nondestructiveanalysisoftabletcoatingthicknessesusingterahertzpulsedimaging(使用太赫兹脉冲成像的片剂包衣厚度的非破坏性分析).JPharmSc1.《制药科学杂志》2005年;94:177Y183.FitzgeraldAJ,ColeBE,TadayPF.，HancockB,MullarneyMP.X-raymicrotomographyofsoliddosageforms(固体剂型的X射线断层摄影)。PharmTechnol.《制药技术》2005年;29:92Y100。[0061]至少一个膜包衣的快速溶解和崩解有助于不损害尼古丁的释放。因此，重要的是至少一个膜包衣快速溶解或崩解至基本程度，优选地在从施用这一时刻开始小于2分钟内，更优选小于I分钟内，并且最优选小于30秒内。[0062]尼古丁释放的时间太长可损害用户友善性。因此，固体剂型可优选地在从施用这一时刻开始30分钟内，更优选15分钟内释放尼古丁。[0063]成膜聚合物可以非限制性方式选自纤维素醚例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、以及其它成膜聚合物诸如甲基丙烯酸共聚物C型羧甲基纤维素钠、聚右旋糖、聚乙二醇、丙烯酸酯聚合物(例如聚乙烯丙烯酸酯(PVA))、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)复合物诸如聚维酮、聚乙烯醇、微晶纤维素、角叉菜胶、预胶凝化淀粉、聚乙二醇、以及它们的组合。通常，如通过凝胶渗透色谱法测量的，聚合物的分子量(重量平均和/或数量平均)为1，000至10，000,000，优选10，000至1，000,000。[0064]任选地，增塑剂可加入成膜聚合物中，以促进铺展和成膜能力。可用的增塑剂的例子是甘油，丙二醇，聚乙二醇(PEG200-6000)，有机酯诸如甘油三乙酸酯(三乙酸甘油酯)、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三丁酯，和油/甘油酯例如分级椰子油、蓖麻油和蒸馏的乙酰化单甘油酯。另外或可替代地，可包括表面活性剂，以促进调味剂的掺入且改善包衣液体的渗透和铺展特性。表面活性剂的非限制性例子是源自由脂肪酸酯化的聚乙二醇化脱水山梨糖醇的聚山梨醇酯，诸如聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)(例如吐温80、吐温40、吐温20)、月桂基硫酸钠(SLS)、泊洛沙姆表面活性剂即基于环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物的表面活性剂、以及其它具有高HLB值的表面活性剂。[0065]防粘剂/助流剂可以非限制性方式选自化合物诸如滑石粉、硬脂酸镁、高岭土、胶体二氧化硅和单硬脂酸甘油酯。还可包括上述试剂以减少粘性问题。[0066]调味剂可以非限制性方式选自天然或合成调味剂或芳化剂，并且可作为液体和/或粉末添加。调味剂和芳香剂可选自从剁碎的花、叶、果皮或整个果肉的蒸馏、溶剂提取或冷榨获得的精油，其包含醇、酯、醛和内酯的混合物；香精，其包括精油稀释液，或共混的合成化学品的混合物，以匹配水果(例如草莓、树莓、黑醋栗、香蕉、甜瓜、樱桃、西番莲果、菠萝、桃、黑莓、芒果、番木瓜果、番石榴、越橘、云莓、紫罗兰、石榴、梨、苹果)的天然调味剂；酿造酒和烈酒(例如科涅克白兰地酒、威士忌酒、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波特酒和葡萄酒)的人工和天然调味剂；烟草、咖啡、茶、可可粉和薄荷；果汁包括从洗干擦净的水果诸如柠檬、橙、酸橙以及其它柑橘类水果压榨的汁；留兰香、胡椒薄荷、柠檬香脂、冬青、肉桂、可可粉(cacoe/cocoa)、香草、甘草、薄荷醇、桉树、茴香籽、坚果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃、可拉果)、杏仁、葡萄干和姜；以及粉末和面粉。[0067]甜味剂可以非限制性方式选自合成或天然糖，即适于用作甜味剂的任何形式的碳水化合物，以及所谓的人造甜味剂诸如糖精、糖精钠、天冬甜素例如NutraSweet?、丁磺氨或AcesulfameK*、丁磺氨钾、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、二氢查尔酮、奇异果素、应乐果甜蛋白、甜菊糖例如Steviade、纽甜、N-取代的APM衍生物、环拉酸及其盐和阿力甜。甜味剂还可选自糖醇诸如山梨醇、木糖醇、单糖包括从甘蔗和糖用甜菜中提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也称为葡萄糖)、果糖(也称为左旋糖)和乳糖(也称为奶糖(milksugar));山梨醇、甘露醇、甘油、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇糖浆(或氢化淀粉水解产物)、异麦芽、乳糖醇；以及糖的混合物包括葡萄糖浆(例如淀粉水解产物，含有右旋糖、麦芽糖和一系列复合糖的混合物)、转化糖糖衆(例如通过转化酶(也称为鹿糖酶或鹿糖转化酶(sacchrase))转化的蔗糖，含有右旋糖和果糖的混合物)，含糖量高的糖浆例如糖蜜和蜂蜜，含有特定左旋糖、右旋糖、麦芽糖、乳糖醇、鹿糖、树脂、糊精和更闻等的糖的混合物；以及麦芽或麦芽提取物。[0068]其它佐剂也可包括在膜的组成中，诸如着色剂、遮光剂、光泽剂、成孔剂、赋形剂稳定剂。[0069]本发明的剂型可通过技术人员已知的多种常规技术并且使用标准设备进行制备(参见例如Lachman等人,“TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy《工业药学的理论与实践》”，Lea&Febiger,第3版(1986年)和“Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy《雷明顿:药学科学与实践》”，Gennaro(编辑)，PhiladelphiaCollegeofPharmacy&Sciences(费城药学院)，第19版(1995年))。在一个实施例中，首先使用已知的压片技术产生包含尼古丁的芯，所述芯随后用含有成膜聚合物的溶液包衣。[0070]标准混合设备可用于将本发明的组合物的组分混合在一起。混合时间段可能根据使用的设备而变化，并且技术人员在通过例行实验决定一种或多种成分的给定组合的合适混合时间方面毫无困难。[0071]令人惊讶的是，在膜包衣基本上已从固体剂型的表面消失后，感官干扰感觉的减少仍保留。[0072]同样令人惊讶的是，当将所述用于减少感官干扰感觉的组分掺入固体剂型的芯中，而不是将所述组分掺入膜包衣中时，所述感官干扰感觉无法充分减少。[0073]在膜包衣已溶解后，它自身对感官干扰感觉的减少具有有限的作用。用于减少所述感觉的组分例如调味剂或甜味剂自身可对感官干扰感觉的减少具有有限的作用。令人惊讶的是，膜包衣和至少一种用于减少所述感觉的另外的组分的组合效应提供了比膜包衣自身和至少一种进一步组分自身的效应总和更显著的效应。[0074]减少感官干扰感觉暗示增加的治疗坚持，这可导致增加的治疗效果。[0075]实M[0076]关于本发明制剂的实施例和制造以及测试本发明制剂的下文实例是非限制性的，并且用于举例说明本发明。按照下文权利要求在本发明的范围内的下述实例的替代方案和变化可由本领域的技术人员进行。按照下文实例的成分可换成等价成分。在给出的实例中的片剂芯和膜包衣的组合是任意的。任何膜包衣均可与任何片剂芯组合。[0077]实例I[0078]制造方法[0079]关于片剂芯分批的组成在下表Al中给出。材料使用具有Imm筛目大小的振动筛进行筛分，并且其后根据本领域已知的方法例如使用双锥混合机共混10至30分钟。随后借助于直接压缩将共混的材料压缩成片剂。粉末压缩可例如使用具有15_圆形凹冲头的旋转压片机进行。将片剂压缩至足够的硬度，以允许可接受的包衣过程且实现所需的体内溶解时间。[0080]表1A:片剂芯的组分。[0081]【权利要求】1.一种用于在口腔中释放尼古丁的固体药物剂型，所述固体药物剂型包含由至少一个膜包衣包封的芯，其中所述芯包含尼古丁，并且其中所述膜包衣包含至少一种成膜聚合物和至少一种用于减少一种或多种感官干扰感觉的组分，并且其中所述至少一个膜包衣缺乏尼古丁且缺乏缓冲剂。2.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于它包含至少一种另外的活性药物成分，诸如锌盐或锌络合物。3.根据权利要求1或2所述的剂型，其特征在于在施用时，所述尼古丁基本上可由口腔的粘膜和/或咽的粘膜吸收。4.根据权利要求1至3中任一项所述的剂型，其特征在于所述至少一个膜包衣优选具有10至500微米，更优选20至250微米，并且最优选30至150微米的厚度，和/或所述芯优选具有50mg至2000mg，更优选90mg至1200mg的重量，和/或所述膜包衣优选具有所述芯重量的1%至15%的重量。5.根据权利要求1至4中任一项所述的剂型，其特征在于所述感官干扰感觉选自刺激、辛辣、味觉改变和味觉阻断、灼热感、涩味、苦味和麻刺感、以及异味诸如酸味、咸味、金属味、肥皂味、霉味、硫磺味、辣味、脂肪味和恶臭味，优选地刺激、灼热和苦味。6.根据权利要求5所述的剂型，其特征在于所述感官干扰感觉选自刺激、辛辣、灼热感、苦味和麻刺感、异味诸如酸味、咸味、金属味、肥皂味、脂肪味和恶臭味。7.根据权利要求1至6中任一项所述的剂型，其特征在于所述一种或多种感官干扰感觉由所述尼古丁诱导。8.根据权利要求1至7中任一项所述的剂型，其特征在于所述尼古丁为选自以下的形式:尼古丁盐、游离碱形式的尼古丁、尼古丁衍生物诸如尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合络合物、任何非共价结合的尼古丁、与沸石结合的尼古丁、与纤维素包括微晶纤维素或淀粉微球体结合的尼古丁、以及它们的混合物。9.根据权利要求1至8中任一项所述的剂型，其特征在于所述一种或多种感官干扰感觉由所述剂型的一种或多种赋形剂诱导。10.根据权利要求1至9中任一项所述的剂型，其特征在于它是锭剂、舌下片、颊含片、口腔崩解片或任何其它片剂，由此在施用时，所述尼古丁能够在所述口腔中完全溶解。11.根据权利要求1至10中任一项所述的剂型，其特征在于所述至少一种用于减少一种或多种感官干扰感觉的组分包含一种或多种调味剂，或由一种或多种调味剂组成。12.根据权利要求1至11中任一项所述的剂型，其特征在于所述至少一种用于减少一种或多种感官干扰感觉的组分包含一种或多种甜味剂，或由一种或多种甜味剂组成。13.根据权利要求1至12中任一项所述的剂型，其特征在于所述至少一种用于减少一种或多种感官干扰感觉的组分包含一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，或由一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂组成。14.根据权利要求1至13中任一项所述的剂型，其特征在于所述一种或多种成膜聚合物选自纤维素醚诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、以及其它成膜聚合物诸如甲基丙烯酸共聚物C型羧甲基纤维素钠、聚右旋糖、聚乙二醇、丙烯酸酯聚合物诸如聚乙烯丙烯酸酯(PVA))、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)复合物诸如聚维酮、聚乙烯醇、微晶纤维素、角叉菜胶、预胶凝化淀粉、聚乙二醇、以及它们的组合。15.根据权利要求11至13中任一项所述的剂型，其特征在于所述一种或多种调味剂选自天然或合成调味剂或芳化剂，并且可作为液体和/或粉末添加，并且它们可选自:从剁碎的花、叶、果皮或整个果肉的蒸馏、溶剂提取或冷榨获得的精油，所述精油包含醇、酯、醛和内酯的混合物；香精，其包括精油稀释液，或共混的合成化学品的混合物以匹配水果(例如草莓、树莓、黑醋栗、香蕉、甜瓜、樱桃、西番莲果、菠萝、桃、黑莓、芒果、番木瓜果、番石榴、越橘、云莓、紫罗兰、石榴、梨、苹果)的天然调味剂；酿造酒和烈酒(例如科涅克白兰地酒、威士忌酒、朗姆酒、杜松子酒、雪利酒、波特酒和葡萄酒)的人工和天然调味剂；烟草、咖啡、茶、可可粉和薄荷；果汁，包括从洗干擦净的水果诸如柠檬、橙和酸橙以及其它柑橘类水果压榨的汁；留兰香、胡椒薄荷、柠檬香脂、冬青；肉桂、可可粉、香草、甘草、薄荷醇、桉树、茴香籽、坚果(例如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃、可拉果)、杏仁、葡萄干和姜；以及粉末和面粉，以及它们的组合。16.根据权利要求12或13所述的剂型，其特征在于所述一种或多种甜味剂选自合成或天然糖，即适于用作甜味剂的任何形式的碳水化合物，以及所谓的人造甜味剂诸如糖精、糖精钠、天冬甜素、丁磺氨或丁磺氨K、丁磺氨钾、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、二氢查尔酮、奇异果素、应乐果甜蛋白、甜菊糖、纽甜、N-取代的APM衍生物、环拉酸及其盐和阿力甜，糖醇例如山梨醇、木糖醇、单糖包括从甘蔗和糖用甜菜中提取的糖(蔗糖)、右旋糖(也称为葡萄糖)、果糖(也称为左旋糖)和乳糖(也称为奶糖)；山梨醇、甘露醇、甘油、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇糖浆(或氢化淀粉水解产物)、异麦芽、乳糖醇；以及糖的混合物包括葡萄糖浆(例如淀粉水解产物，含有右旋糖、麦芽糖和一系列复合糖的混合物)、转化糖糖浆(例如通过转化酶(也称为蔗糖酶或蔗糖转化酶)转化的蔗糖，含有右旋糖和果糖的混合物)，含糖量高的糖浆例如糖蜜和蜂蜜，含有特定左旋糖、右旋糖、麦芽糖、乳糖醇、蔗糖、树脂、糊精和更高等的糖的混合物；以及麦芽或麦芽提取物，以及它们的组合。17.根据权利要求9所述的剂型，其特征在于所述一种或多种赋形剂包含一种或多种缓冲剂，所述缓冲剂选自碳酸盐(包括碳酸氢盐或倍半碳酸盐)，甘氨酸盐，不同的磷酸盐系统诸如磷酸三钠、磷酸氢二钠；和磷酸三钾，磷酸氢二钾，甘油磷酸盐或碱金属(诸如钾或钠、或铵)的柠檬酸盐，例如柠檬酸三钠和柠檬酸三钾，不同的氢氧化物，氨基酸，以及它们的混合物，以及其它可诱导感官干扰感觉的赋形剂。18.根据前述权利要求中任一项所述的剂型，其特征在于它还包含一种或多种增塑剂，诸如甘油，丙二醇，聚乙二醇(PEG200-6000)，有机酯诸如甘油三乙酸酯(三乙酸甘油酯)、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三丁酯，和油/甘油酯诸如分级椰子油、蓖麻油和蒸馏的乙酰化单甘油酯，和/或一种或多种表面活性剂，诸如源自用脂肪酸酯化的聚乙二醇化脱水山梨糖醇的聚山梨醇酯，诸如聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)(例如吐温80、吐温40、吐温20)、月桂基硫酸钠(SLS)、泊洛沙姆表面活性剂即基于环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物的表面活性剂以及其它具有高HLB值的表面活性剂，和/或一种或多种防粘剂或助流剂，诸如滑石粉、硬脂酸镁、高岭土、胶体二氧化硅和单硬脂酸甘油酯，和/或一种或多种着色剂，和/或一种或多种遮光剂，和/或一种或多种光泽剂，和/或一种或多种成孔剂，和/或一种或多种赋形剂稳定剂。和/或它们的组合。19.根据权利要求1至18中任一项所述的剂型，其特征在于所述至少一个膜包衣在施用至所述口腔时快速溶解或崩解，优选地在从施用这一时刻开始小于2分钟内，更优选小于I分钟内，并且最优选小于30秒内。20.根据权利要求1至19中任一项所述的剂型，其特征在于所述剂型在施用至所述口腔时30分钟内释放所述尼古丁，优选地在从施用这一时刻开始20分钟内。21.根据权利要求1至20中任一项所述的剂型，其特征在于所述一种或多种感官干扰感觉的减少不会使所述尼古丁和/或所述API的药物效应明显降低。22.根据权利要求1至21中任一项所述的剂型，其特征在于其单位剂量具有包含以下的芯:-对应于0.5mg至12mg尼古丁碱的量的尼古丁，-0-99.15%(w/w)的山梨醇，-0-99.15%(w/w)的木糖醇，-0-99.15%(w/w)的甘露糖醇，-0-1.0%(w/w)的碳酸氢钠，-0-1.0%(w/w)的碳酸钠，-0.05-2.5%(w/w)的调味剂，-0-0.25%(w/w)的高强度甜味剂或高强度甜味剂的组合，-0.5-2.5%(w/w)的硬脂酸镁。23.根据权利要求1至22中任一项所述的剂型，其特征在于所述包衣包含约80%(w/w)的成膜聚合物，约0.3%(w/w)的表面活性剂，约8%(w/w)的高强度甜味剂或高强度甜味剂的组合，约12%(w/w)的调味剂。24.根据权利要求1至22中任一项所述的剂型，其特征在于所述包衣包含约80.5%(w/w)的成膜聚合物，约8%(w/w)的增塑剂，0.1%(w/w)的表面活性剂，约6%(w/w)的着色组分,约4%(w/w)的高强度甜味剂或高强度甜味剂的组合，约1.25%(w/w)的调味剂。25.根据权利要求1至22中任一项所述的剂型，其特征在于所述包衣包含约44.5至约97.0%(w/w)的成膜聚合物，O至约25.0%(w/w)的增塑剂，O至约0.5%(w/w)的表面活性剂，O至约10%(w/w)的着色组分，约0.5至约10%(w/w)的高强度甜味剂或高强度甜味剂的组合，约2.5至约10%(w/w)的调味剂。26.根据权利要求1至21中任一项所述的剂型，其特征在于单位剂量在所述芯和所述包衣中分别包含以毫克为单位的以下量，由此所述各自量可在+-15%(w/w)的间隔内，优选地在+-5%(w/w)的间隔内变化:27.根据权利要求1至21中任一项所述的剂型，其特征在于单位剂量在所述芯和所述包衣中分别包含以毫克为单位的以下量，由此所述各自量可在+-15%(w/w)的间隔内，优选地在+-5%(w/w)的间隔内变化:28.根据权利要求1-27中任一项所述的剂型，所述剂型用于治疗选自以下的疾病:烟草或尼古丁依赖、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森氏病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和戒烟后体重增加。29.根据权利要求28所述的剂型，其中所述药物用于治疗烟草或尼古丁依赖。30.根据权利要求1-27中任一项所述的剂型，所述剂型用于治疗中，其中所述治疗是对选自以下的疾病的处理:烟草或尼古丁依赖、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森氏病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和戒烟后体重增加。31.根据权利要求30所述的剂型，所述剂型用于治疗烟草或尼古丁依赖。32.包含根据权利要求1-31中任一项所述的剂型的治疗系统，所述治疗系统包含任何形式的尼古丁和用于施用尼古丁的任何其它剂型。33.用于患有疾病的患者的医学治疗的方法，所述疾病选自:烟草或尼古丁依赖、阿尔茨海默病、克隆氏病、帕金森氏病、图雷特综合征、溃疡性结肠炎和戒烟后体重增加，由此将根据权利要求1-31中任一项所述的剂型和/或根据权利要求32所述的治疗系统经口施用至所述患者。34.根据权利要求33所述的用于治疗烟草或尼古丁依赖的方法。35.根据权利要求33或34所述的方法，其中所述剂型在施用至所述患者后保留在所述口腔中，使得所述尼古丁由口腔的粘膜和/或咽的粘膜吸收。【文档编号】A61K9/28GK104053433SQ201380004947【公开日】2014年9月17日申请日期:2013年1月7日优先权日:2012年1月5日【发明者】A·胡格斯,K·林德尔,F·尼科拉森,K·西瑞森申请人:麦克内尔股份公司