用于尼古丁经皮给药的手段的制作方法

专利名称：用于尼古丁经皮给药的手段的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于尼古丁的经皮给药的装置，特定地是提供了尼古丁的基础给药以及用户激活的附加给药的该类装置。本发明还涉及所说装置的用途。
背景技术：
烟草依赖性以及其降低近年来，由于意识到抽烟的有害作用，政府机构和各种健康团体以及其它有关组织进行了许多活动和计划来宣传抽烟对健康有害的信息。此外，由于意识到了其有害作用，还提出了许多方案来努力降低抽烟的发生率。
尼古丁是一种有机化合物并且是烟草的主要生物碱。尼古丁是香烟、雪茄、鼻烟等所用烟草中主要的成瘾成分。尼古丁也是一种成瘾性毒品，抽烟者的特征为在成功戒烟一段时间后又表现出强烈的复吸趋势。尼古丁在世界上是位于得自咖啡和茶中的咖啡因之后的第二大常用毒品。
抽烟的主要问题是其对健康有很大影响。估计在全球，与抽烟有关的疾病每年造成大约三四百万人死亡。根据疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention).美国成人抽烟情况(Cigarette smoking among adults-United States)，1995.MMWR1997；461217-1220，在USA，每年有大约500,000人由于使用烟草而死亡。事实上，抽烟过度现在已经被认为是世界范围内的主要健康问题之一。这种抽烟的可怕后果已经促使许多医学协会和卫生机构对烟草的应用采取了十分强烈的活动。
虽然目前许多发达国家的抽烟者不断降低，但是难以明了社会将如何清除该世界第二常用的毒品。
最有利事情的莫过于烟瘾很大的人可减少抽烟数量或者优选地甚至完全停止抽烟。但是，经验表明大多数烟民发现这是十分困难的，这时因为大部分烟民都产生了依赖性病症或成瘾。WHO在其“疾病的国际分类(International Classification of Disorders)中有一项被称为烟草依赖性的诊断。如美国精神病协会(American PsychiatricAssociation)之类的其它机构将该种成瘾性称为尼古丁依赖性。通常认为停止抽烟方面的这些困难是由于这些烟瘾很大的人对尼古丁有依赖性。但是，最重要的风险因子是在烟草消耗期间所形成的物质，如一氧化碳、焦油产物、醛类、以及氢氰酸。
尼古丁的作用给予尼古丁可以产生满足感并且常用的给药方法是通过例如由抽香烟、雪茄或烟斗进行的抽烟完成的。但是，抽烟有健康危险并且因此希望配制一种可以以令人愉快的方式给予尼古丁的供选择的手段，所说的手段可帮助戒烟和/或用作抽烟的替代者。
当抽香烟时，尼古丁迅速被吸收到抽烟者的血液中并在吸入后大约10秒内到达脑。尼古丁的迅速吸收使得消费者迅速产生满足感、或刺激感(kick)。然后，该满足感在抽烟期间和抽烟后的一段时间内可以持续存在。抽烟的有害性、毒物性、致癌性、和成瘾性使得人们努力提供有助于停止抽烟习惯的方法、组合物和装置。
尼古丁是一种得自烟草植物的有毒的成瘾性生物碱C5H4NC4H7NCH3。尼古丁也被用作杀虫剂。
尼古丁替代产品一种减少抽烟的方法是以除抽烟外的形式或方式来提供尼古丁，并且已经研制了一些产品来满足这种需要。包含尼古丁的制剂目前主要被用来治疗烟草依赖性。
用目前已知的产品来降低抽烟发生率的成功率相对较低。目前现有技术的状态涉及行为学方法和药理学方法。在应用一些各自降低抽烟率的行为学方法和药理学方法之后开始停止抽烟的烟民中，80％以上的烟民通常在一年内复吸并恢复至以其之前的抽烟频率进行的抽烟习惯。
对于希望停抽烟的这些人而言，作为一种辅助手段，在市场上可以获得一些方法和一些形式的尼古丁替代产品，如尼古丁口香糖。已经描述了一些用于降低患者使用烟草的欲望的方法和手段，其包括给患者使用尼古丁或其衍生物的步骤，其可如例如US 5,810,018(尼古丁口腔喷雾)、US 5,939,100(包含尼古丁的微球)和US 4,967,773(包含尼古丁的锭剂)中所述的那样来进行。
已经报道了包含尼古丁的滴鼻剂(Russell等人，BritishMedicalJournal，第286卷，第683页(1983)；Jarvis等人，Brit.J.ofAddiction，第82卷，第983页(1987))。但是，滴鼻剂对于给药者而言比较困难并且在工作或其它公共情况下不方便应用。通过喷雾直接传递到鼻腔中的尼古丁给药方法是已知的，可由US 4,579,858、DE3241437和WO93/127 64获知。然而，使用尼古丁鼻制剂时可能会产生局部鼻腔刺激。给药的困难性也使得不能预测被给药尼古丁的剂量。
如US 5,167,242中所表明的那样，用于吸取尼古丁汽化物的类似香烟的吸入装置也是已知的。
迄今为止，一种降低抽烟发生率的成功方法依赖于被设计用来降低戒烟症状的包含尼古丁的口香糖。所报告的成功率为安慰剂的大约两倍。
一种成功的被用作抽烟代用品和/或中止抽烟辅助物并且以尼古丁为基础的产品是口香糖Nicorette。这种产品是被食品和药品管理局(FDA)批准的第一代尼古丁替代形式之一，并且仍然是最常用尼古丁替代产品之一。Nicorette口香糖已经在60几个国家销售了数年。在这种口香糖中，尼古丁以与被分散于胶粘性基质中的不溶性阳离子-交换剂(polacrilex)形成的复合体的形式存在。尼古丁由于咀嚼而从该口香糖被缓慢释放并且根据咀嚼方法，即是缓慢咀嚼还是积极咀嚼，在约30分钟后将达到与抽烟的血浆水平相似的血浆水平。涉及这种产品的专利有例如US专利3,877,468、3,901,248和3,845,217。
尼古丁经皮贴剂许多年前报道了用皮肤贴剂来进行尼古丁的经皮给药(Rose，烟草依赖性的药理学治疗(Pharmacologic Treatment of TobaccoDependence)，(1986)第158-166页，Harvard Univ.Press)。许多用于尼古丁经皮传递的装置专利已被授权，例如US 5,120,546公开了一种其中尼古丁被络合成一种环状化合物的经皮传递系统、US5,230,896公开了一种其中使用丙烯酸聚合物胶粘剂的经皮传递系统、US 4,943,435公开了一种利用控速膜在12-24小时内传递尼古丁的经皮贴剂、US 4,915,950公开了一种制备包含尼古丁的经皮传递装置的方法，其中尼古丁被印制到吸附性织物层上、US 5,533,995公开了一种其中使用内部电极系统来控制装置中的尼古丁转运的经皮装置、US 5,135,753公开了一种用于将尼古丁与包含尼古丁的锭剂联合进行给药的经皮装置、US 5,721,257公开了一种用于将尼古丁与用于将尼古丁给药的鼻喷雾联合进行给药的经皮装置、WO 0164149公开了一种用于将尼古丁与热联合进行经皮给药的装置、和WO 9600111公开了用电脉冲进行的药物例如尼古丁的经皮传递。
现有技术以及其存在的问题已知可以用一些方法来提供基本恒定的尼古丁基准血浆水平(当患者希望时可以用尼古丁的追加(boost)剂量来补充该水平)。迄今为止，这些方法都意味着将两种不同的尼古丁传递剂型联用。为此，例如可以将尼古丁贴剂与尼古丁锭剂联合，见US 5,135,753、或者可以将尼古丁贴剂与尼古丁鼻喷雾联合，见US 5,721,257。为了方便用户，需要提供一种可以提供基本恒定的尼古丁血浆水平以及当患者/用户需要时可以提供另外的尼古丁追加剂量的单一剂型。
本发明解决了上述问题，其是通过提供一种单位装置来解决的，所说的装置可提供尼古丁的基础经皮传递以及用户可激活的附加经皮传递。
由于上述问题，十分希望研制一些将尼古丁给药来满足人们对尼古丁的渴望或在不抽烟的情况下满足其抽烟的感觉的手段和方法，这些手段和方法还避免了与现有技术的手段和方法有关的问题。就此而言，本发明致力于这种需要和兴趣。
定义“任何形式尼古丁的基础经皮给药”以及类似表述在这里指的是由所要保护的装置的一部分所提供的尼古丁经皮转运，所说的装置可以在所要保护的装置在皮肤上的所需应用期内将尼古丁连续给药。
“任何形式尼古丁的附加经皮给药”以及类似表述指的是由在用户激活时给予另外的尼古丁的所要保护的装置的一部分所提供的尼古丁经皮转运，该尼古丁转运位于用于提供任何形式尼古丁的基础给药的所要保护的装置部分所提供的尼古丁转运范围之外。
附例

图1是实施例1实施方案的图解图。
图2是实施例2实施方案的图解图。
图3是实施例3实施方案的图解图。
图4是实施例4实施方案的图解图。
图5是实施例5实施方案的图解图。
图6是实施例6实施方案的图解图。
本发明的概述由于当试图将尼古丁传递给个体为个体提供不同的尼古丁传递速率时已知现有技术存在上述缺点，所以本发明提供了用于将基础尼古丁经皮传递和用户激活的附加尼古丁经皮传递结合到一起的新装置。
此外，本发明还提供了尼古丁用于制备一种装置的用途、以及通过用该类装置将尼古丁经皮给药来帮助戒烟、临时节制抽烟和/或降低抽烟冲动或者使用包含烟草的材料、和/或治疗适于用尼古丁进行治疗的情况的方法，所说的情况例如选自阿尔茨海默氏病、克罗恩氏病、帕金森氏病、图雷特氏综合征、溃疡性结肠炎和戒烟后的体重控制。尼古丁经皮传递的方法还可以与选自口腔喷雾、鼻喷雾、经皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂和得自胃肠外方法、皮下方法、静脉内方法、直肠方法、阴道方法和经粘膜方法的尼古丁传递手段(包括使用烟草)联合实施。
经皮装置的分类可以用许多不同的方法对任何形式的尼古丁经皮给药手段进行分类。本发明中所用经皮装置的综合分类如下那样主要被分为四组-储库型，其中药物被放置于液体或凝胶中并且通过调节速率的膜被传递到皮肤上；-基质型，其中药物被放置于一种非粘性聚合物材料，典型地为水凝胶或软聚合物中；-在胶粘剂中包含药物型(drug-in-adhesive)，其中药物被放置于一种胶粘性聚合物中；-多层型，其与在胶粘剂中包含药物型相似，但是混有另外的覆盖整个装置并将该装置固定于皮肤上上的压敏性胶粘剂层。在多层型中也可以并有膜。
用户激活的尼古丁传递可以用许多不同的方式对改变药学活性物质的经皮流通的手段进行分类。一种该类分类如下面的表2所示。
因为表2中所列的许多手段被设计为可以由用户来激活和灭活，所以其十分适用于本发明尼古丁的附加经皮给药。尤其适用于用户激活和灭活并因此优选地被用于本发明尼古丁的附加经皮给药的手段非限制性地包括离子电渗疗法(还包括电迁移和电渗)、超声促渗、显微操作针、喷射注射或其组合。
表2.改变经皮传递的手段

表2的手段本身在现有技术中是已知的。
活性成分根据本发明，所要保护的装置包含任何形式的尼古丁。
尼古丁指的是包括碱形式的尼古丁，3-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶，包括合成的尼古丁以及由烟草植物或其一些部分如单独一种烟草属植物或一些烟草属植物提取的尼古丁。
任何形式的尼古丁选自下组尼古丁盐、游离碱形式的尼古丁、尼古丁衍生物，如尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包涵复合体或任何非共价结合形式的尼古丁；与沸石结合的尼古丁；与纤维素结合的尼古丁或与淀粉微球结合的尼古丁；以及其混合物。
许多尼古丁盐是已知的，并且可以使用例如下面表3所列的盐。
表3用于形成尼古丁盐的酸

*在制备时所推荐的上述阳离子交换剂优选地是聚丙烯酸酯。
上述包涵复合体优选地是具有环糊精，如β-环糊精的复合体。
上述尼古丁盐优选地是酒石酸盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐或盐酸盐。
通过基础给药所提供的尼古丁形式可以是除附加给药所提供的尼古丁形式之外的另一种形式的尼古丁。
另外的添加剂可以任选地向本发明的装置中加入另外的添加剂。
任选的添加剂优选地包含一种或多种选自稳定剂、增强剂和抗刺激剂的添加剂。
稳定剂可以选自下组抗氧剂，包括维生素E，即生育酚(tocopherole)、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、或丁羟基甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚、乙二胺四乙酸以及乙二胺四乙酸盐；和防腐剂，包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、醋酸、苯甲酸、和山梨酸。优选的实施方案包含作为稳定剂的抗氧剂，并且更优选地是维生素E和/或丁羟基甲苯(BHT)。
增强剂可以选自下组-醇类，如短链醇类，例如乙醇等，长链脂肪醇类，例如月桂醇等，和多元醇类，例如丙二醇、甘油等；-酰胺类，如具有长脂族链的酰胺、或芳族酰胺如N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺；-氨基酸；-氮酮和氮酮样化合物；-精油，即精油或其组分，如1-香芹酮、1-薄荷酮等；-脂肪酸和脂肪酸酯，如油酸、月桂酸等，另外的脂肪酸酯，如肉豆蔻酸异丙酯、和月桂酸的各种酯以及油酸的各种酯等；-大环化合物，如环十五烷酮和环糊精；-磷脂和磷酸酯化合物，如磷脂类物质；-2-吡咯烷酮化合物；和-各种各样的化合物，如亚砜类化合物，如二甲基亚砜，和脂肪酸酯，如Laureth-9和聚氧化月桂醚(polyoxylaurylether)。
证明不同组增强剂的组合是有用和有效的。
有用抗刺激剂的一个实例是维生素E。
实施例下面的实施例是说明性和非限制性的。括号中的数字指的是附图中的相应数字。
实施例1，在图1中进行了图解说明。
得自基质部分的基础给药和得自离子电渗疗法部分的附加给药。
一种由两种不同的尼古丁传递系统组成的经皮贴剂形式的装置在一种系统中，尼古丁的经皮剂量是由聚合物基质隔室(11)传递的。该系统经皮传递尼古丁的机理是沿着浓度梯度被动扩散。传递速率是由基质聚合物的性质和基质中所负载的尼古丁浓度来进行控制的。基质中的尼古丁为其天然的碱形式。
在另一种系统中，尼古丁的经皮剂量由其中尼古丁转运机理是离子电渗疗法(即驱动力由电流提供)的隔室(12，13)传递。在该系统中，荷正电的尼古丁被负载在配有电极(阳极)的药物隔室(12)中。该系统还含有第二个配有电极(阴极)的隔室(13)，在该隔室中负载荷负电的抗衡离子，优选氯化物离子(但是也可以使用其它可生物相容的负电荷离子)。电极(14)优选地是Ag/AgCl型电极。将能输出高至0.5mA/cm2与皮肤接触的药物隔室面积的电流的便携式(disposable)电池(14)与这些电极相连。当启动该离子电渗系统时，应用部位的皮肤组织使该电路完全畅通。该系统的尼古丁传递速率是由电极(14)之间的电流大小来进行控制的。
将上面两个系统并排放到一个20-50cm2大小的薄贴剂样装置中。用覆盖该装置底部的胶粘层将该装置固定在应用部位上。用一种柔顺的无纺材料衬在该装置背面，其提供了结构支撑。与该无纺材料直接相邻的位于该无纺材料下面的是一层作为尼古丁通过该装置的背衬材料进行扩散的屏障层的薄铝层。该装置还配有一个用于引发该离子电渗系统的驱动电流的启动按钮(15)。所说的被动扩散系统提供了尼古丁的基础剂量。用户可以通过按压该启动按钮(15)来激活该离子电渗系统，从而释放尼古丁的附加剂量。可以用定时功能来将该离子电渗系统灭活。或者，用户可以通过在任何时间第二次按压该启动按钮(15)来停止该尼古丁的附加给药。
实施例2，在图2中进行了图解说明。
得自储库部分的基础给药荷得自显微操作针部分的附加给药。
一种由两种不同的尼古丁传递系统组成的经皮贴剂形式的装置在一种系统中，尼古丁的经皮剂量是由一种储库隔室通过一种控速膜(21)进行传递的。该系统尼古丁经皮传递的机理是沿着浓度梯度被动扩散。其传递速率是由控速膜的性质和该隔室中所负载的尼古丁浓度来进行控制的。基质中的尼古丁为其天然的碱形式。
在另一种系统中，尼古丁的经皮剂量是由一种在具有显微操作针一侧进行排列的储库隔室(22)进行传递的，所说的显微操作针能刺穿皮肤的角质层，从而增加了尼古丁的经皮传递速率。该显微操作针悬在与皮肤表面有一小段距离的地方，用户可以通过按压该贴剂的背面使这些显微操作针与皮肤接触来激活该系统。其传递速率是由显微操作针的性质和该隔室中所负载的尼古丁浓度来进行控制的。位于该显微操作针储库隔室中的尼古丁为其天然的碱形式。
将上面两个系统并排放到20-50cm2大小的薄贴剂样装置中。用一种柔顺的无纺材料衬在该装置背面，其提供了结构支撑。与该无纺材料直接相邻的位于该无纺材料下面的是一层作为尼古丁通过该装置的背衬材料进行扩散的屏障层的薄铝层。用覆盖该装置底部的胶粘层将该装置固定在应用部位上。围绕着该装置显微操作针部分的接近区域由半刚性屈曲聚合物(23)组成，在用户按压该装置的背面(就在该显微操作针的后面)时，该材料将使得显微操作针可以内外屈曲从而与角质层接触。该被动扩散系统提供了尼古丁的基本剂量。用户可以通过按压该装置的背面使得显微操作针刺穿皮肤的角质层(24)和引导尼古丁通过角质层(24)进入到下面的组织中来激活尼古丁的附加剂量。
实施例3，在图3中进行了图解说明。
得自基质部分的基础给药和得自超声部分的附加给药。
一种由两种不同的尼古丁传递系统组成的经皮贴剂形式的装置
在一种系统中，尼古丁的经皮剂量是由聚合物基质隔室(31)进行传递的。该系统尼古丁经皮传递的机理是沿着浓度梯度被动扩散。其传递速率是由该基质聚合物的性质和该基质中所负载的尼古丁浓度来进行控制的。基质中的尼古丁为其天然的碱形式。
在另一种系统中，尼古丁的经皮剂量是由其中尼古丁的转运机理是超声促渗(即超声装置(33)造成皮肤加热和角质层结构可逆性紊乱)的聚合物基质隔室(32)进行传递的。该系统的尼古丁传递速率是由超声波振动的强度来进行控制的。基质中的尼古丁为其天然的碱形式。
将上面两个系统并排放到20-50cm2大小的薄贴剂样装置中。用覆盖该装置底部的胶粘层将该装置固定在应用部位上。该装置还配有一个用于开启超声波振动的启动按钮(34)。该被动扩散系统提供了尼古丁的基础剂量。用户可以通过按压该启动按钮(34)的背面来激活该超声促渗系统，从而释放出尼古丁的附加剂量。可以用定时功能来停止该超声促渗系统。或者，用户可以在任何时间通过第二次按压该启动按钮(34)的背面来停止该尼古丁的附加给药。
实施例4，在图4中进行了图解说明。
得自与提供附加给药的离子电渗部分共享空间的基质部分的基础给药。
一种由两种不同的尼古丁传递系统组成的经皮贴剂形式的装置在一种系统中，尼古丁的经皮剂量是由一种其中尼古丁的转运机理是离子电渗疗法(即驱动力是由电流提供)的隔室进行传递的。在该系统中，在配有电极(阳极)的药物隔室(41)中负载荷正电的尼古丁。该系统还包括第二个配有电极(阴极)的隔室(42)，其中负载了负电荷的抗衡离子。该隔室还包含下面详述的被动扩散系统的尼古丁天然碱。电池(43)提供了所需的电源。该系统的尼古丁传递速率是由电极间的电流大小来进行控制的。
在另一种系统中，尼古丁的经皮剂量是由聚合物基质隔室(42)进行传递的。该隔室包含其天然碱形式的尼古丁和离子电渗系统所需的荷负电的抗衡离子。该系统尼古丁经皮传递的机理是沿着浓度梯度被动扩散。尼古丁的传递速率是由基质聚合物的性质和该基质中所负载的尼古丁浓度来进行控制的。
将上面两个系统配置到20-50cm2大小的薄贴剂样装置中。用覆盖该装置底部的胶粘层将该装置固定在应用部位上。用一种柔顺的无纺材料衬在该装置背面，其提供了结构支撑。与该无纺材料直接相邻的位于该无纺材料下面的是一层作为尼古丁通过该装置的背衬材料进行扩散的屏障层的薄铝层。该装置还配有一个用于引发离子电渗系统的驱动电流的启动按钮(44)。位于该离子电渗阴极隔室(42)中的被动扩散部分提供了尼古丁的基础剂量。用户可以通过按压该启动按钮(44)来激活该离子电渗系统，从而由该离子电渗阳极隔室(41)释放荷正电的尼古丁的附加剂量。可以用定时功能来停止该离子电渗系统。或者，用户可以在任何时间通过第二次按压该启动按钮(44)来停止该尼古丁的附加给药。
实施例5，在图5中进行了图解说明。
得自储库部分的基础给药和得自离子电渗部分的附加给药，其中所说的两个部分可以被各自应用于皮肤上。
一种由两种不同的尼古丁传递系统组成的经皮贴剂形式的装置在一种系统中，尼古丁的经皮剂量是通过控速膜(51)由储库隔室进行传递的。该系统尼古丁经皮传递的机理是沿着浓度梯度被动扩散。其传递速率是由控速膜的性质和该隔室中所负载的尼古丁浓度来进行控制的。基质中的尼古丁为其天然的碱形式。
在另一种系统中，尼古丁的经皮剂量是由其中尼古丁的转运机理为离子电渗疗法，即驱动力是由电流提供的隔室进行传递的。在该系统中，在一个配有电极的药物隔室(52)中负载荷正电的尼古丁。该系统还包括其中负载了荷负电荷的抗衡离子的第二个配有电极的隔室(53)。电池(54)提供了所需的电源。该系统的尼古丁传递速率是由电极间的电流大小来进行控制的。
将上面两个系统并排放到20-50cm2大小的薄贴剂样装置中。用覆盖该装置底部的胶粘层将该装置固定在应用部位上。用一种柔顺的无纺材料衬在该装置背面，其提供了结构支撑。与该无纺材料直接相邻的位于该无纺材料下面的是一层作为尼古丁通过该装置的背衬材料进行扩散的屏障层的薄铝层。所说的两个系统被该装置中的穿孔(55)分隔开，从而使得可以将一个系统从另一个系统上撕扯下来单独放置到身体的两个部位上。该装置的离子电渗部分还配有一个用于引发该离子电渗系统的驱动电流的启动按钮(56)。该被动扩散系统提供了尼古丁的基础剂量。用户可以通过按压该启动按钮(56)来激活该离子电渗系统，从而释放出尼古丁的附加剂量。可以用定时功能来停止该离子电渗系统。或者，用户可以在任何时间通过第二次按压该启动按钮(56)来停止该尼古丁的附加给药。
实施例6，在图6中进行了图解说明。
得自基质部分的基础给药和得自离子电渗部分的附加多级给药。
一种由两种不同的尼古丁传递系统组成的经皮贴剂形式的装置在一种系统中，尼古丁的经皮剂量是由聚合物基质隔室(61)进行传递的。该系统尼古丁经皮传递的机理是沿着浓度梯度被动扩散。其传递速率是由基质聚合物的性质和该基质中所负载的尼古丁浓度来进行控制的。基质中的尼古丁为其天然的碱形式。
在另一种系统中，尼古丁的经皮剂量是由其中尼古丁的转运机理是离子电渗疗法，即驱动力是由电流提供的隔室进行传递的。在该系统中，在配有电极(阳极)的药物隔室(62)中负载荷正电的尼古丁。该系统还包括其中负载了荷负电的抗衡离子的第二个配有电极(阴极)的隔室(63)。电池(64)提供了所需的电源。该系统的尼古丁传递速率是由电极之间的电流大小来进行控制的。
将上面两个系统并排放到20-50cm2大小的薄贴剂样装置中。用覆盖该装置底部的胶粘层将该装置固定在应用部位上。用一种柔顺的无纺材料衬在该装置背面，其提供了结构支撑。与该无纺材料直接相邻的位于该无纺材料下面的是一层作为尼古丁通过该装置的背衬材料进行扩散的屏障层的薄铝层。该被动扩散系统提供了尼古丁的基础剂量。该装置还配有一套用于引发该离子电渗系统的驱动电流的启动按钮(65，66，67)。用户可以通过按压启动按钮(65，66，67)中的一个来激活该离子电渗系统，从而释放出尼古丁的附加剂量。附加剂量的尼古丁数量从高到低，其取决于用户所按压的按钮。各按钮相当于一种预定的剂量水平。可以用定时功能来停止该离子电渗系统。或者，用户可以在任何时间通过第二次按压相同的按钮来停止该尼古丁的附加给药。
另外的实施方案较之实施例中所公开的这些组合，可以更容易地想到这里所公开的分别用于获得基础给药和附加给药的手段的其它组合并且这些组合物也是更适用的。
本发明的装置优选地是闭合的。
本发明的装置可以在预定的时期内，优选地在12、16、24或48小时内传递尼古丁。
可以以不同的方式将至少一种提供基础经皮给药的部分和至少一种提供用户激活的附加给药的部分进行联合。例如，所说的部分可以具有至少一种共有的特征，例如共有的胶粘层和/或共有的药物储库。所说的这些部分也可以以没有共同特征的方式进行联合。
权利要求
1.用于任何形式尼古丁的经皮给药的装置，特征在于其包含至少一种提供任何形式尼古丁的基础给药的第一部分和至少一种提供任何形式尼古丁的附加给药的第二部分，所说的至少一种第二部分是由用户激活的。
2.如权利要求1所述的经皮给药装置，特征在于所说的至少一种提供基础给药的第一部分是经皮贴剂，优选地是储库型、基质型、在胶粘剂中包含药物型和/或多层型经皮贴剂，优选地是在胶粘剂中包含药物型或储库型经皮贴剂或这些两种类型的组合。
3.如前面任意一项权利要求所述的经皮给药装置，特征在于所说的至少一种提供附加给药的第二部分包含用于离子电渗传递、超声促渗、喷射注射和/或显微操作针的手段。
4.如权利要求3所述的经皮给药装置，特征在于所说的至少一种提供附加给药的第二部分包含用于离子电渗传递的手段。
5.如前面任意一项权利要求所述的经皮给药装置，特征在于所说的至少一种第一部分和所说的至少一种第二部分具有至少一种共同特征。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的经皮给药装置，特征在于所说的至少一种第一部分和所说的至少一种第二部分彼此可分离和/或可以被单独应用。
7.如前面任意一项权利要求所述的经皮给药装置，特征在于尼古丁的形式选自尼古丁游离碱、尼古丁盐，如酒石酸盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐或盐酸盐、尼古丁包涵复合体，如具有环糊精的复合体、尼古丁阳离子交换剂，如具有聚丙烯酸酯的尼古丁或任何非共价结合的尼古丁、与沸石结合的尼古丁、与纤维素结合的尼古丁或与淀粉微球结合的尼古丁、以及其混合物。
8.如权利要求7所述的经皮给药装置，特征在于尼古丁的形式为尼古丁游离碱。
9.如权利要求7或8所述的经皮给药装置，特征在于所说的至少一种提供尼古丁的基础给药的部分是以与提供尼古丁附加给药的至少一部分的形式不同的形式来传递尼古丁的。
10.如前面任意一项权利要求所述的经皮给药装置，特征在于其在预定的时期内，优选地在12、16、24或48小时内传递尼古丁。
11.如前面任意一项权利要求所述的装置，特征在于其还包括一种或多种的稳定剂，所述稳定剂优选地选自下组抗氧剂，包括维生素E，即生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁羟基甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚、乙二胺四乙酸和乙二胺四乙酸盐以及防腐剂，包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、醋酸、苯甲酸、和山梨酸，优选维生素E和/或丁羟基甲苯(BHT)；和/或其还包含一种或多种增强经皮渗透的物质，优选地为选自下组物质的化合物-醇类，如短链醇类，例如乙醇等，长链脂肪醇类，例如月桂醇等，和多元醇类，例如丙二醇、甘油；-酰胺类，如具有长脂族链的酰胺、或芳族酰胺如N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺；-氨基酸；-氮酮和氮酮样化合物；-精油，即精油或其组分，如1-香芹酮、1-薄荷酮等；-脂肪酸和脂肪酸酯，如油酸、月桂酸等，另外的脂肪酸酯，如肉豆蔻酸异丙酯、和月桂酸的各种酯以及油酸的各种酯等；-大环化合物，如环十五烷酮和环糊精；-磷脂和磷酸酯化合物，如磷脂类物质；-2-吡咯烷酮化合物；和-各种各样的化合物，如亚砜类化合物，如二甲基亚砜，和脂肪酸酯，如Laureth-9和聚氧化月桂醚；和/或其还包含一种或多种降低刺激反应的物质，优选地是维生素E。
12.如前面任意一项权利要求所述的装置，特征在于其是闭合的。
13.尼古丁用于制备一种用来帮助戒烟、临时节制抽烟和/或降低抽烟冲动或者使用包含烟草的材料、和/或用于治疗适于用尼古丁进行治疗的情况，如选自阿尔茨海默氏病、克罗恩氏病、帕金森氏病、图雷特氏综合征、溃疡性结肠炎和戒烟后的体重控制的情况的装置的用途，该类装置如权利要求1-12中任意一项所述。
14.用于帮助戒烟、临时节制抽烟和/或降低抽烟冲动或者使用包含烟草的材料、和/或用于治疗适于用尼古丁进行治疗的情况，如选自阿尔茨海默氏病、克罗恩氏病、帕金森氏病、图雷特氏综合征、溃疡性结肠炎和戒烟后的体重控制的情况的方法，其是通过用权利要求1-12中任意一项所述的装置将尼古丁经皮给药来进行的。
15.用于帮助戒烟、临时节制抽烟和/或降低抽烟冲动或者使用包含烟草的材料、和/或用于治疗适于用尼古丁进行治疗的情况，如选自阿尔茨海默氏病、克罗恩氏病、帕金森氏病、图雷特氏综合征、溃疡性结肠炎和戒烟后的体重控制的情况的方法，其是通过将用权利要求1-12中任意一项所述的装置进行的尼古丁的经皮给药与选自口腔喷雾、鼻喷雾、经皮贴剂、吸入装置、锭剂、片剂和胃肠外方法、皮下方法、静脉内方法、直肠方法、阴道方法和经粘膜方法，包括使用烟草的方法联合来进行的。
全文摘要
提供了尼古丁的基础给药以及患者激活的附加给药的尼古丁的经皮给药装置以及该类装置的用途。
文档编号A61K31/465GK1933822SQ200580008808
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月10日 优先权日2004年3月19日
发明者E·A·K·林德尔, P·F·尼克拉松, M·K·蒂勒松 申请人:辉瑞健康公司