专利名称：头孢地尼的三半水合物、脱水物和水合物形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(合成异构体)的三半水合物、脱水物和新的低水合物形式、其制备方法和包括这些新形式的药物组合物。
背景技术：
抗微生物剂7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(合成异构体)(下文称作″头孢地尼″)为头孢菌素族中的半合成口服抗生素。头孢地尼在美国以胶囊和口服混悬液形式作为Omnicef销售。Omnicef为抗广谱细菌的活性剂，包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、大肠杆菌、克雷白氏杆菌属和奇异变形菌。头孢地尼的制备首先披露在1985年12月17日授权的美国专利顺序号US4,559,334中，而头孢地尼的商购形式的制备(结晶A或晶形I)首先披露在1990年6月19日授权的美国专利顺序号US4,559,334中，将这两篇文献的全部内容引入本文作为参考。
水合物为具有不同化学和热力学稳定性的重要类的药物固体。这些特性在选择化合物的药物形式使是重要的标准。
本发明提供了头孢地尼的三半水合物、脱水物和新的低水合物形式及其药物组合物和应用。包括头孢地尼的这些形式及其盐和酯类的药物组合物用于治疗细菌感染，诸如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。
附图简述附
图1为头孢地尼的三半水合物形式的单晶X-射线衍射图案。
附图2为头孢地尼三半水合物形式的粉末X-射线衍射图案。
附图3为头孢地尼低水合物形式的单晶X-射线衍射图案。
附图4为头孢地尼低水合物形式的粉末X-射线衍射图案。
附图5为脱水头孢地尼的粉末X-射线衍射图案。
附图6表示头孢地尼的两种低水合物形式的两种粉末X-射线衍射图案。
附图7为表示头孢地尼水合物的解吸等温线的DMSG分析。
发明概述本发明描述了头孢地尼的三半水合物、脱水物和其它同构低水合物形式。
在本发明的一个实施方案中描述了每个头孢地尼分子带有3.5摩尔水(约14％重量的水)的头孢地尼的新三半水合物晶形，它在粉末X射线衍射图案(下文的PXRD图案)中的2θ值为5.4±0.1°处具有特征蜂。
在另一个实施方案中，本发明描述了描述了每个头孢地尼分子带有3.5摩尔水(约14％重量的水)的头孢地尼的新三半水合物晶形，它在PXRD图案中的2θ值为10.7±0.1°处具有特征蜂。
在另一个实施方案中，本发明描述了描述了每个头孢地尼分子带有3.5摩尔水(约14％重量的水)的头孢地尼的新三半水合物晶形，它在PXRD图案中的2θ值为14.2±0.1°处具有特征蜂。
在另一个实施方案中，本发明描述了描述了每个头孢地尼分子带有3.5摩尔水(约14％重量的水)的头孢地尼的新三半水合物晶形，它在PXRD图案中的2θ值为15.2±0.1°处具有特征蜂。
在另一个实施方案中，本发明描述了描述了每个头孢地尼分子带有3.5摩尔水(约14％重量的水)的头孢地尼的新三半水合物晶形，它在PXRD图案中的2θ值为21.4±0.1°处具有特征蜂。
在另一个实施方案中，本发明描述了描述了每个头孢地尼分子带有3.5摩尔水(约14％重量的水)的头孢地尼的新三半水合物晶形，它在PXRD图案中的2θ值为29.2±0.1°处具有特征蜂。
在另一个实施方案中，本发明描述了描述了每个头孢地尼分子带有3.5摩尔水(约14％重量的水)的头孢地尼的新三半水合物晶形，它在PXRD图案中的2θ值为30.6±0.1°处具有特征蜂。
在另一个实施方案中，本发明描述了描述了每个头孢地尼分子带有3.5摩尔水(约14％重量的水)的头孢地尼的新三半水合物晶形，它在PXRD图案中的2θ值为5.4±0.1°、10.7±0.1°、14.2±0.1°、15.2±0.1°、21.4±0.1°、29.2±0.1°和30.6±0.1°处具有特征蜂。
在另一个实施方案中，本发明描述了具有1.7％-6.1％重量的水的水含量的头孢地尼的同构低水合物晶形。本发明的低水合物在PXRD图案中的2θ值为6.0±0.1°处具有特征蜂。
在另一个实施方案中，本发明描述了在PXRD图案中的2θ值为8.0±0.1°处具有特征蜂低水合物。
在另一个实施方案中，本发明描述了在PXRD图案中的2θ值为11.9±0.1°处具有特征蜂的低水合物。
在另一个实施方案中，本发明描述了在PXRD图案中的2θ值为15.9±0.1°处具有特征蜂的低水合物。
在另一个实施方案中，本发明描述了在PXRD图案中的2θ值为16.4±0.1°处具有特征蜂的低水合物。
在另一个实施方案中，本发明描述了在PXRD图案中的2θ值为22.4±0.1°处具有特征蜂的低水合物。
在另一个实施方案中，本发明描述了在PXRD图案中的2θ值为23.0±0.1°处具有特征蜂的低水合物。
在另一个实施方案中，本发明描述了具有1.7％-6.1％重量的水的低水合物，它在PXRD图案中的2θ值为6.0±0.1°8.0±0.1°、11.9±0.1°、15.9±0.1°、16.4±0.1°、22.4±0.1°和23.0±0.1°处具有特征蜂。
在另一个实施方案中，本发明描述了在PXRD图案中的2θ值为5.5±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的新的脱水物晶形。
在另一个实施方案中，本发明描述了在PXRD图案中的2θ值为10.9±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的新的脱水物晶形。
在另一个实施方案中，本发明描述了在PXRD图案中的2θ值为12.6±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的新的脱水物晶形。
在另一个实施方案中，本发明描述了在PXRD图案中的2θ值为14.7±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的新的脱水物晶形。
在另一个实施方案中，本发明描述了在PXRD图案中的2θ值为16.6±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的新的脱水物晶形。
在另一个实施方案中，本发明描述了在PXRD图案中的2θ值为21.8±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的新的脱水物晶形。
在另一个实施方案中，本发明描述了在PXRD图案中的2θ值为27.3±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的新的脱水物晶形。
在另一个实施方案中，本发明描述了在PXRD图案中的2θ值为5.5±0.1°、10.9±0.1°、12.6±0.1°、14.7±0.1°、16.6±0.1°、21.8±0.1°和27.3±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的新的脱水物晶形。
本发明的另一个实施方案涉及包括本发明的头孢地尼三半水合物形式与药物上可接受的载体的药物组合物。
本发明的另一个实施方案涉及包括本发明头孢地尼的任意低水合物形式与药物上可接受的载体的药物组合物。
本发明在另一个实施方案中涉及包括本发明的头孢地尼脱水物形式与药物上可接受的载体的药物组合物。
其它实施方案涉及治疗细菌感染的方法，通过给予本发明的任意药物组合物来进行。
发明详述本发明涉及头孢地尼的水合物形式，诸如头孢地尼的三半水合物、脱水物形式和头孢地尼的低水合物形式。
一般来说，晶体有机物质在其晶格内含有不同量的溶剂。将本文所用的水合物定义为有机物质的晶形，其中溶剂为水。水合物和脱水晶形的特征在于如PXRD和单晶X-射线衍射确定的其X-射线衍射图案。水合物可以溶剂化或去溶剂化以便形成其它水合物。附图1为头孢地尼的三半水合物形式的单晶X-射线衍射。就头孢地尼的4个分子而言(较大结构)，在晶格内存在14个水分子(单点)，表示每个头孢地尼中有3.5摩尔水)。令人意外地发现头孢地尼还以几种低水合物形式存在，不过在其摩尔水含量方面的显著变化维持了相同的PXRD图案。这些低水合物形式也称作同构或同晶型水合物，因为它们保持了如由空间群对称和晶胞参数确定的原始晶体的三维次序，但在晶格中中具有可变的含水量。附图3为这种同构低水合物之一的单晶X-射线衍射，它表示就头孢地尼的4个分子而言(较大结构)，在晶格内存在5摩尔水(单点)，表示每个头孢地尼中有0.8摩尔水。
使用安装了2kW正常焦点X-射线管和Peltier冷却的锗固态检测器的XDS-2000/X-射线衍射仪(Scintag Inc.，Sunnyvale，CA)进行PXRD。使用DMSNT软件(1.37版本)处理数据。X-射线源为在45kV和40mA下操作的铜丝。使用刚玉标准品检查测角器对准度。将样品置于零背景板上的薄层上并且在2-40°2-θ范围内以2-θ/分钟的速率连续扫描。
使用0.1°的可允许变异性以角的位置(2θ)报导特征PXRD图案的峰位置。这种可允许变异性具体描述在美国药典1843-1884页上(1995)。在比较两种粉末X-射线衍射图案时使用0.1°的变异性。实际上，如果指定来自一种图案的衍射图案峰为测定的峰位±0.1°的范围的角位置(2θ)，并且如果那些范围的峰位重叠，那么认为两个峰具有相同的角位置(2θ)。例如，如果测定来自一种图案的衍射图案具有5.2°的峰位，那么为了比较目的，可允许的变异性允许将该峰定为在5.1-5.3°范围内的位置。如果测定来自另一个衍射图案的比较峰具有5.3°的峰位，那么为了比较目的，可允许的变异性允许将该峰定为在5.1-5.4°范围内的位置。因为在两个峰位的峰位之间存在重叠(即5.1-5.3和5.2-5.4)，那么认为比较的两个峰具有相同的角位置(2θ)。
附图2、4和5分别表示头孢地尼的三半水合物、同构低水合物和脱水物形式的不同PXRD图案。正如附图2中所示，每个头孢地尼分子中含有3.5水(约14％重量的水)的头孢地尼的三半水合物晶形在PXRD图案中的2θ值为5.4±0.1°、10.7±0.1°、14.2±0.1°、15.2±0.1°、21.4±0.1°、29.2±0.1°和30.6±0.1°处表现出特征峰。上限代表获自单晶数据的预测图案，而下限为实验图案。附图4表示在PXRD图案中的2θ值为6.0±0.1°、8.0±0.1°、11.9±0.1°、15.9±0.1°、16.4±0.1°、22.4±0.1°和23.0±0.1°处具有特征峰的同构低水合物。上限代表获自单晶数据的预测图案，而下限为实验图案，就三半水合物而言，预测的图案与通过实验获得的图案具有良好的匹配性。如上所述，这些同构低水合物具有1.7％-6.1％重量的不同水含量，但维持相似的粉末X-射线衍射图案。附图6表示获自本发明同构低水合物中两种的PXRD图案之间的相似性，一种含有约6％的水，而另一种含有约4％的水(每个头孢地尼分子中有1.5和0.8摩尔水)。含有0％水的头孢地尼的新的脱水物晶形在PXRD图案中的2θ值为5.5±0.1°、10.9±0.1°、12.6±0.1°、14.7±0.1°、16.6±0.1°、21.8±0.1°和27.3±0.1°处表现出特征峰(附图5)。
对同构低水合物进行动态湿度吸收/解吸重量分析(下文的DMSG)。将真空湿度平衡真空湿度天平(MB 300G，VTI Corporation)用于研究湿度吸收和解吸。首先将样品在50℃下和真空中干燥至恒重。相对湿度以10％的增量增加至90％。如果样品重量保持不变(即改变＜3mg/15分钟)，那么记录该湿度。在实验前校准天平并且使用聚乙烯吡咯烷酮K90验证相对湿度测量值的精确度。附图7表示本发明水合物的湿度解吸等温线。在晶体发生相变，即晶体结构改变时，例如具有40％-50％相对湿度改变的锐利阶梯出现。相对而言，平直区代表独特相，即其中晶体结构不变并且在物理上更为稳定。10％-约40％的相对湿度增加产生头孢地尼的一系列低水合物形式。为本发明主题的新的低水合物形式可变，但维持相同的晶体结构和PXRD图案(参见附图6)。40％-50％的相对湿度改变诱导晶体结构改变，并且另外50％-90％的相对湿度增加诱导相当于含有约14％重量的水的头孢地尼的三半水合物的晶体的更稳定相形成。
表1中概括了头孢地尼的不同水合物形式相对于相对湿度改变的重量改变。将重量改变表示为含水量的百分比和计算的理论摩尔水含量。
表1
药物组合物按照本发明的治疗方法和药物组合物，可以将所述化合物单独给予或与其它活性剂联合给予。当使用所述的化合物时，对任意特定患者的具体的治疗有效剂量水平取决于如下因素诸如所治疗的病症和该病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；给药时间；给药途径；所用化合物的排泄率；治疗期限；和所用药物与或同时使用的化合物。可以通过口服、非肠道、鼻内、直肠、阴道或局部以含有载体、佐剂、稀释剂、媒介物或其组合的单位剂型的形式给予所述的化合物。术语″非肠道″包括输注以及皮下、静脉内、肌内和胸骨内注射。
可以使用分散剂、湿润剂或悬浮剂配制非肠道给药的所述化合物的水或油混悬液。本发明确认可以将本发明的固体形式，例如三半水合物和同构低水合物配制成混悬液产品。可注射制剂还可以为在稀释剂或溶剂中的可注射溶液或混悬液。在可接受的所用稀释剂或溶剂中有水；盐水；林格液；缓冲剂；单酸甘油酯类；二脂酰甘油酯类；脂肪酸类，诸如油酸；和固定油，诸如单酸甘油酯类或二脂酰甘油酯类。
可以通过使释放速率减缓延长非肠道给药的化合物的作用。使特定化合物释放速率减缓的一种方式在于给予包括化合物的难溶性晶体，否则就是其水不溶性形式的混悬液的可注射长效制剂。化合物的释放速率取决于其溶出率，由此取决于其物理状态。使特定化合物释放速率减缓的另一种方式在于给予包括可注射长效剂型，包括在脂质体或生物可降解聚合物中截留的化合物的微囊基质，所述的生物可降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯、聚原酸酯类或聚酐类。根据药物与聚合物的比例和聚合物组成的不同，药物释放速率可以受到控制。
透皮贴剂也可以提供化合物的受控递送。可以通过使用速率控制膜或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶内使释放速率减缓。相反，吸收促进可以用于增加吸收。
口服给药用固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒。在这些固体剂型中，活性化合物中可以可选地包括赋形剂，诸如蔗糖、淀粉、微晶纤维素、甘露糖醇、滑石粉、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁等。片剂和丸剂还可以包括缓冲剂，并且可以使用肠溶衣和其它控释包衣材料制备片剂和丸剂。粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂，诸如滑石粉、二氧化硅、蔗糖、乳糖、淀粉或其混合物。喷雾剂还可以含有常用抛射剂，诸如氯氟烃类或其取代物。
口服给药用液体剂型包括乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂，它们包括惰性稀释剂，诸如水。这些组合物还可以包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂和芳香剂。液体剂型还可以包含在软弹性胶囊内。
局部用剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和透皮贴剂。如果必要，那么在无菌条件下，将化合物与载体和任意所需的防腐剂或缓冲剂混合。这些剂型还可以包括赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅氧烷、膨润土、滑石粉和氧化锌或其混合物。可以通过将化合物与含水的无刺激性赋形剂，诸如可可脂或聚乙二醇混合制备直肠或阴道给药用的栓剂，它们各自在常温下为固体，而在直肠或阴道中为流体。包括滴眼剂、眼用药膏、粉剂和溶液的眼科用制剂也是本发明范围内所关注的。
头孢地尼I型可以通过在室温或温热下酸化含有头孢地尼的溶液并且由此使晶体从溶液中分离而获得纯的头孢地尼。
含有头孢地尼的溶液的合适的实例包括例如头孢地尼的碱金属盐的水溶液。如果必要，在使含有头孢地尼的溶液进行在活性炭、非离子型吸附树脂、氧化铝、酸性氧化铝上的柱色谱后酸化所述溶液。可以通过添加酸，诸如盐酸等，优选在室温-40℃，更优选15-40℃的温度下进行酸化过程。优选添加的酸的量使得溶液的pH值从约1-约4。
还可以通过下列步骤获得纯的头孢地尼将头孢地尼溶于醇(优选甲醇)；在温热下(优选低于40℃)，优选在添加基本上在与所述溶液相同温度下温热的水后持续缓慢搅拌该溶液，然后将该溶液冷却至室温并且使其稳定。
在头孢地尼结晶过程中，优选保持适度超过饱和的量。可以通过过滤收集按照上述方法获得的头孢地尼并且通过常规方法干燥。
可以将7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(合成异构体)(29.55g)加入到水(300ml)中并且使用饱和碳酸氢钠水溶液将该混合物调节至pH 6.0。可以使所得溶液进行在活性炭上的柱色谱并且使用20％丙酮水溶液洗脱。合并级分并且浓缩至500ml体积。在35℃下使用4N盐酸将所得溶液的pH调节至1.8。通过过滤收集所得沉淀，用水洗涤并且干燥至得到7-[2-(2氨基噻唑-4-基)-2-亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(合成异构体)。
或者，可以在35℃下向7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-亚氨基乙酰氨基]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(合成异构体)(0.5g)在甲醇(10ml)中的溶液中滴加温水(35℃；1.5ml)，并且将所得溶液缓慢搅拌3分钟，然后使其稳定在室温。通过过滤收集所得晶体，用水洗涤且然后干燥至得到7-[2(2-3-氨基噻唑-4-基)-2-亚氨基乙酰氨基]3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(合成异构体)，为晶体。
通过将头孢地尼(约.8g)悬浮于1∶1乙醇∶乙酸乙酯溶液中制备头孢地尼的三半水合物(使用5mL烧杯)。向该混悬液中加入约6滴浓H2SO4，其中间断进行超声处理。该溶液首先变澄清，且然后形成浓稠的淡黄色凝胶。向该凝胶中加入2滴水并且将该凝胶转入漏斗且洗涤凝胶的尝试使得白色混悬液形成。将该白色混悬液转入离心管并且离心。分离两相。弃去水层，再加入水，涡旋混合并且离心。重复该操作步骤，直到水层的pH约为3.5。然后分析固体。
制备所述三半水合物形式的另一种方法在于将约.8g头孢地尼悬浮于1∶1乙醇∶乙酸乙酯溶液中(使用5mL烧杯)。向该混悬液中加入约6滴浓H2SO4，其中间断进行超声处理。该溶液首先变澄清，且然后形成浓稠的淡黄色凝胶。向该凝胶中加入2滴水并且如下将该凝胶转入漏斗且洗涤凝胶的尝试使得白色混悬液形成。将该白色混悬液转入离心管向每支14mL管中加入9mL水，然后加入足够的凝胶以便制成12mL并且加入2mL水而得到14mL。准备6支管。在每支管中，均形成白色混悬液。离心该白色混悬液。分离两相。弃去水层，再加入水，涡旋混合并且离心。重复该操作步骤，直到水层的pH约为3.5。然后分析固体。
通过在75℃下将所述的三半水合物加热30分钟或通过在3-24小时过程中风干产生头孢地尼的低水合物形式，这取决于样品的大小。
上述内容仅用于解释本发明，但不用于将本发明限定到所披露的实施方案。对本领域技术人员显而易见的变化和改变均属于由待批权利要求中定义的本发明的范围和实质。
权利要求
1.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为5.4±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的三半水合物晶形。
2.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为10.7±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的三半水合物晶形。
3.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为14.2±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的三半水合物晶形。
4.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为15.2±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的三半水合物晶形。
5.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为21.4±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的三半水合物晶形。
6.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为29.2±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的三半水合物晶形。
7.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为30.6±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的三半水合物晶形。
8.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为5.4±0.1°、10.7±0.1°、14.2±0.1°、15.2±0.1°、21.4±0.1°、29.2±0.1°和30.6±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的三半水合物晶形。
9.权利要求8所述的晶形，每个头孢地尼分子含有3.5摩尔的水。
10.权利要求8所述的晶形，其水含量为14％重量。
11.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为6.0±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的低水合物形式。
12.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为8.0±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的低水合物形式。
13.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为11.9±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的低水合物形式。
14.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为15.9±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的低水合物形式。
15.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为22.4±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的低水合物形式。
16.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为23.0±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的低水合物形式。
17.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为6.0±0.1°、8.0±0.1°、11.9±0.1°、15.9±0.1°、22.4±0.1°和23.0±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的低水合物形式。
18.权利要求17所述的低水合物形式，其水含量为6.1％重量。
19.权利要求17所述的低水合物形式，其水含量为6.0％重量。
20.权利要求17所述的低水合物形式，其水含量为5.8％重量。
21.权利要求17所述的低水合物形式，其水含量为5.7％重量。
22.权利要求17所述的低水合物形式，其水含量为5.5％重量。
23.权利要求17所述的低水合物形式，其水含量为4.9％重量。
24.权利要求17所述的低水合物形式，其水含量为4.4％重量。
25.权利要求17所述的低水合物形式，其水含量为3.8％重量。
26.权利要求17所述的低水合物形式，其水含量为1.7％重量。
27.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为5.5±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的脱水物形式。
28.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为10.9±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的脱水物形式。
29.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为12.6±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的脱水物形式。
30.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为14.7±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的脱水物形式。
31.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为16.6±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的脱水物形式。
32.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为21.8±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的脱水物形式。
33.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为27.3±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的脱水物形式。
34.在粉末X射线衍射图案中的2θ值为5.5±0.1°、10.9±0.1°、12.6±0.1°、14.7±0.1°、16.6±0.1°、21.8±0.1°和27.3±0.1°处具有特征蜂的头孢地尼的脱水物形式。
35.药物组合物，包括权利要求8或9所述的三半水合物形式与药物上可接受的载体。
36.药物组合物，包括权利要求17所述的低水合物晶形与药物上可接受的载体。
37.药物组合物，包括权利要求18所述的低水合物晶形与药物上可接受的载体。
38.药物组合物，包括权利要求19所述的低水合物晶形与药物上可接受的载体。
39.药物组合物，包括权利要求20所述的低水合物晶形与药物上可接受的载体。
40.药物组合物，包括权利要求21所述的低水合物晶形与药物上可接受的载体。
41.药物组合物，包括权利要求22所述的低水合物晶形与药物上可接受的载体。
42.药物组合物，包括权利要求23所述的低水合物晶形与药物上可接受的载体。
43.药物组合物，包括权利要求24所述的低水合物晶形与药物上可接受的载体。
44.药物组合物，包括权利要求25所述的低水合物晶形与药物上可接受的载体。
45.药物组合物，包括权利要求26所述的低水合物晶形与药物上可接受的载体。
46.药物组合物，包括权利要求34所述的脱水物晶形与药物上可接受的载体。
47.治疗细菌感染的方法，通过给予包括权利要求8所述晶形的药物上可接受的组合物来进行。
48.治疗细菌感染的方法，通过给予包括权利要求9所述晶形的药物上可接受的组合物来进行。
49.治疗细菌感染的方法，通过给予包括权利要求17所述晶形的药物上可接受的组合物来进行。
50.治疗细菌感染的方法，通过给予包括权利要求18所述晶形的药物上可接受的组合物来进行。
51.治疗细菌感染的方法，通过给予包括权利要求19所述晶形的药物上可接受的组合物来进行。
52.治疗细菌感染的方法，通过给予包括权利要求20所述晶形的药物上可接受的组合物来进行。
53.治疗细菌感染的方法，通过给予包括权利要求21所述晶形的药物上可接受的组合物来进行。
54.治疗细菌感染的方法，通过给予包括权利要求22所述晶形的药物上可接受的组合物来进行。
55.治疗细菌感染的方法，通过给予包括权利要求23所述晶形的药物上可接受的组合物来进行。
56.治疗细菌感染的方法，通过给予包括权利要求24所述晶形的药物上可接受的组合物来进行。
57.治疗细菌感染的方法，通过给予包括权利要求25所述晶形的药物上可接受的组合物来进行。
58.治疗细菌感染的方法，通过给予包括权利要求26所述晶形的药物上可接受的组合物来进行。
59.治疗细菌感染的方法，通过给予包括权利要求34所述晶形的药物上可接受的组合物来进行。
全文摘要
本发明涉及7－[2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－羟基亚氨基乙酰胺]－3－乙烯基－3－头孢烯－4－羧酸(合成异构体)的三半水合物、新的低水合物和脱水物形式、其制备方法和包括这些形式的药物。
文档编号A61K31/545GK1934118SQ200580008739
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月7日 优先权日2004年3月16日
发明者D·罗, R·F·亨利, X·罗 申请人:艾博特公司