专利名称：尼古丁半抗原、免疫偶联物及它们的用途的制作方法
尼古丁半抗原、免疫偶联物及它们的用途
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背景技术：
尼古丁，(S)-(_)-I-甲基_2_ (3_卩比唳基)卩比咯烧,是一种成瘾性物质，富含于香烟、雪茄、烟斗和无烟烟草中。吸食香烟、雪茄、烟斗是在美国和世界各地都是普遍性的问题。尼古丁作用于中脑边缘的多巴胺系统并且与烟碱胆碱能受体结合导致生理依赖。在依赖性吸烟者中尼古丁的精神药理作用包括镇静、体重减轻、易激惹性降低、减少香烟的渴求、提高警觉性、并改善认知功能。剥夺尼古丁会导致戒断症状和尼古丁寻求行为的增加。目前已经有一些用于治疗和预防尼古丁成瘾的疗法。这些治疗方法，通常仅仅依靠未受协助的依从(unaided compliance)和给予康复目的的尼古丁，它们基本上是无效的。例如，最常见的两种疗法，尼古丁透皮贴剂和尼古丁咀嚼胶，长期成功率不足20%。其他问题或副作用也认为是与这些疗法有关。特别是，渗透到血液中的尼古丁不足，因此增加了吸烟的欲望。与使用尼古丁咀嚼胶有关的问题例如是嘴部刺激症状(mouthirritation)、下巴酸痛、恶心等。与使用尼古丁透皮贴剂有关的问题例如是皮肤刺激症状(skin irritation)、睡眠障碍、和神经过敏等。在该领域中，对与治疗尼古丁成瘾的更好方法的需要是存在的。本发明解决了本领域中这个和其他未了的需求。
发明内容
一方面，本发明提供了式(I)的半抗原化合物
权利要求
1.式(I)的半抗原
2.根据权利要求I所述的半抗原，其中X选自-OY,-OCH3,-OCO (CH2)nCOY,-OCO (CH2)nCNY, -OCO(CH2)n Y，-OCOCH=Y,-OCOCH(O) CH2,-OCOCH(OH) CH2Y,-OCO (CH2)nCH(OH) CH2Y,-OCO (CH2)nCH(O) CH2Y,-OCOC6H5,-O(CH2)nY-CO2Y,-C0Y,-CO (CH2)nCOY,-CO (CH2)n CNY,-CONH(CH2)n Y，-CH2OCO (CH2)nCOY,-CH2OCO (CH2)nCNY,-(CH2)nY,-CH2Z(CH2)nY,-(CH2)n-C6H10-(CH2)ffl-COY,-(CH2)n-C6H4-(CH2)ffl-COY,-NH(CH2)nCOY,-NH(CH2)kC6H10-(CH2)fflCOY,-NH(CH2)mC6H4-(CH2)pCOY,-NHCO (CH2)nCOY,-NHCO (CH2) ,C6H10- (CH2) mC0Y,-NHCO (CH2) mC6H4- (CH2) pC0Y，-C = C- (CH2)nNHY,-C = C- (CH2)nCOY, -C 三 C-(CH2)nC6H10-(CH2)fflCOY, -C ^ C-(CH2)nC6H10-(CH2)fflNHY,-C 三 C-(CH2)mC6H4-(CH2)pCOY,-C E C-(CH2)mC6H4-(CH2)pNHY,-CH=CH- (CH2)nNHY,-CH=CH- (CH2)nCOY, -CH=CH- (CH2) nC6H10- (CH2) mC0Y， -CH=CH- (CH2) nC6H10- (CH2) mNHY, -CH=CH-CH2) mC6H4- (CH2) pC0Y， -CH=CH- (CH2) mC6H4- (CH2) PNHY,-SCO (CH2)nCOY,-S(CH2)nY,-(CH2)n-R1-(CH2)r-R2-Y,-Z(CH2)nY,-ZCO (CH2)nCOY 其中n是整数，从约I到约20 ；m是整数，从约0到约6 ；k是整数，从约0到约20 ；P是整数，从约0到约6 ；r是整数，从约I到约20 ;Z选自-O-、-CH2-、和-NH- 和R2各自独立地选自-NHCO-、-CONH-、-CONHNH-、-NHNHCO-、-NHCONH-、-C0NHNHC0-、和-S-S-;和 Y 选自-H、-OH、=CH2, -CH3> -OCH3> -C00H、卤素、酰基、2-硝基-4-磺酸基苯甲酸酯和N-氧代琥珀酰亚胺酯、N-马来酰亚胺、亚氨酰化物、异氰酸酯、异硫氰酸酯、齒化甲酸酯、乙烯基砜、亚氨酸酯、苯基乙醛酸、酰肼、叠氮基、氨基、和N-羟基琥珀酰亚胺酯。
3.根据权利要求I所述的半抗原，其中，R是-Z(CH2)nY,其中n是整数，从约I至约20，Z选自-N-、-CH2-、和-0-，和Y选自-OH、-OCH3, -C00H、酰基、芳基、烷基、N-马来酰亚胺、亚氨酰化物、异氰酸酯、异硫氰酸盐、齒化甲酸酯、乙烯基砜、酰亚胺酰化物、苯基乙醛酸、酰肼、炔基、叠氮基、氨基、和N-羟基琥珀酰亚胺酯。
4.根据权利要求3所述的半抗原，其中Z是-CH2-和n是3。
5.根据权利要求3所述的半抗原，其中，Y是-C00H。
6.式(II)的免疫偶联物
7.根据权利要求6所述的免疫偶联物，其中，W选自包含下述基团的组-0Y-,-OCH2-,Ioo SHrCOYI,ICO SH2)noNYI,-CONHoH2)nYI, -CHOCOoHrCOYI,-CHOCO (CHrCNYI,-0 ) Jl,-CHM§2)nYI,I (CH2) nlceHS— (CH2)曰—coyi,I (CH2) nlc6H4l (CH2) 3IC0YI,-NH(CH2) C0Y-,-NH (CH2) kceHS- (CH2) 3C0Y-,INH (CH2)oh「(CH2) pcoyi,-NHCO SHrCOYI,INHCO (CH2) Iahs- (CH2)曰 coy-,-NHCO (CH2)3oeH「(CH2) pcoyi,Io ⑴ Ol (CH2) 3NHYI,Io ^ c'CHrCOYI,Io ⑴ c'ogoHS'CHrCOYI,Io ⑴ c'ogoHS-oHrNHYl,Io ^ Cl (CH2)oH4-(CH2) PCOYI,Io ^ c-(CH2)oH4-(CH2)PNHYI,-CHNCH-oHrNHYI,-CHNCH-OHrCOYI,-CH=CHI (CH2)oHlol (CH2) 3C0Y-,-CH=CHI0H2)oHlolosmNHYI,-CH=CH-CH2)oh4— (CH2) pcoyi,-CH=CHI0 )oH「0 ) PNHYI,-SCO (CH2)nCOY-,-S(CH2)nY-, -(CH2) n-R「(CH2) r-R2-Y-，-Z(CH2)nY-,-ZCO (CH2)nCOY- 其中，n是整数，从约I到约20 ；m是整数，从约0到约6 ；k是整数从约0到约20 ；p是整数，从约0到约6 ；r是整数，从约I到约20 ;Z选自-0-，-CH2-,和-NH-况和R2各自独立地选自-NHCO-，-CONH-，-CONHNH-，-NHNHCO-，-NHCONH-，-C0NHNH
8.根据权利要求6所述的免疫偶联物，其中，W是-Z(CH2)nY-,其中n是整数，从约I到约 20，Z 选自-NH-，-0-,和-CH2-,和 Y 选自-0-，=CH-，-CH2-, -CH=CH-, -C = C-, -OCH2-, -C (0)-，-C(0) 0-, -NH-，-C(O)NH-, -N=N-，-N=N=N-, -S-S-
9.根据权利要求8所述的免疫偶联物，其中Z是-CH2-和n是3。
10.根据权利要求8所述的免疫偶联物，其中，Y是-C(0)0-。
11.根据权利要求6所述的免疫偶联物，其中R选自钥匙孔血蓝蛋白(KLH)、麻仁球蛋白、甲状腺球蛋白、人血清白蛋白、绵羊红血细胞(绵羊红血球)、破伤风类毒素(TT)、白喉类毒素、霍乱类毒素、聚氨基酸、D-赖氨酸、D-谷氨酸、细菌毒素的LTB家族成员、逆转录病毒核蛋白(retro NP)、狂犬病核蛋白(rabies RNP)、水泡性口炎病毒核衣壳蛋白(VSV-N)、重组痘病毒亚单位、以及牛血清蛋白(BSA)。
12.根据权利要求6所述的免疫偶联物，其中，所述载体部分是破伤风类毒素(TT)、白喉毒素交叉反应的突变体197 (CRM)、钥匙孔血蓝蛋白(KLH)或BSA。
13.—种组合物，其含有免疫学上有效量的权利要求6所述的免疫偶联物和其生理学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，进一步包括佐剂。
15.在机体诱导抗尼古丁免疫应答的方法，其包括用免疫学上有效量的权利要求13所述 的组合物免疫接种该机体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中X是-(CH2)4-C (0) 0-,且该载体部分是破伤风类毒素(TT)、白喉毒素交叉反应的突变体197 (CRM)、钥匙孔血蓝蛋白(KLH)或BSA。
17.制备式(III)的免疫偶联物的方法 ^(CH2)nV-R(Tx)Z興 其中，Y是有利于连接到载体部分的官能团，R是载体部分和n是整数，为约3到约8，该方法包括 (a)转化化合物A:
18.根据权利要求17所述的方法，其中n是5，且Y是-C(O) O-。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述载体部分是破伤风类毒素(TT)、白喉毒素交叉反应的突变体197 (CRM)、钥匙孔血蓝蛋白(KLH)或BSA。
20.与权利要求6所述免疫偶联物相结合的抗体。
21.根据权利要求20所述的抗体，其中，所述抗体结合尼古丁。
22.根据权利要求20所述的抗体，其中，所述抗体结合尼古丁的离解常数为约150ii M至约10 u M0
23.含有权利要求20所述的抗体和生理学上可接受的赋形剂的组合物。
全文摘要
本发明提供了新型尼古丁半抗原化合物和尼古丁免疫偶联物，其能用于在活体内产生可特异性结合尼古丁的抗体。本发明还提供了在主动或者被动免疫接种方案中使用含有该尼古丁免疫偶联物的疫苗的方法。本发明的该组合物和方法对于预防和治疗尼古丁成瘾是有用的。
文档编号C07D401/04GK102781929SQ201080050548
公开日2012年11月14日 申请日期2010年9月14日 优先权日2009年9月14日
发明者金姆·D·扬达 申请人:斯克利普斯研究院