一种用于阴道给药的温敏型两性霉素b纳米凝胶泡沫剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及温敏凝胶泡沫剂，具体涉及一种用于阴道给药的 温敏型两性霉素 B纳米凝胶泡沫剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 念珠菌性阴道炎，是妇科门诊中的常见病和多发病，尤其多见于孕期妇女及服用 过较大剂量雌激素的患者。在该类疾病的治疗中，患处直接给药能取得较高的局部浓度，降 低全身毒副作用，是理想的给药方式。目前常用的阴道给药剂型有栓剂、片剂类固体剂型， 软膏、凝胶类半固体制剂和洗剂、喷雾剂类溶液剂。固体制剂使用时异物感较强，且该类制 剂需要阴道分泌液将其溶解和分散，故易出现分散不均匀的问题;半固体制剂常需借助器 具将其送入阴道内，附着性好，但面对阴道多褶皱的结构仍会出现较多用药死角;溶液型制 剂流动性好，能和阴道粘膜褶皱充分接触，但极易出现滴漏问题，从而导致药物流失，疗效 不佳。针对上述问题，开发顺应性好，阴道内分布均匀和粘附性好的制剂对阴道疾病的治疗 极有意义。
[0003] 两性霉素 B属多烯类广谱抗真菌抗生素，其作用机制是与真菌细胞膜上的麦角固 醇结合，在细胞膜上形成微孔，使细胞内物质外渗而导致真菌死亡。它在临床已使用了近半 个世纪，但其耐药菌株仍少见。与其它常用的唑类药物(如氟康唑和伊曲康唑)相比，白色念 珠菌对两性霉素 B的敏感度更高。因此，对于难治性的阴道念珠菌性真菌感染，两性霉素 B有 较好的疗效。
[0004] 两性霉素 B水溶性极差，在水中几乎不溶。临床上使用脱氧胆酸钠对其增溶，但该 溶液稳定性不佳，尤其是在酸性环境下，脱氧胆酸钠会转化为溶解度较低的脱氧胆酸而失 去增溶能力。若直接使用两性霉素 B粉末，因溶解性的制约将不利于其药效的发挥。
[0005] 通过高压均质手段将两性霉素 B制备成纳米混悬液，能提高溶解性。但纳米混悬液 粒径较小，极易发生颗粒的聚集和沉降，从而降低药物疗效。加入磷脂有助于两性霉素 B纳 米混悬液的稳定。
[0006] 温敏凝胶剂是由温度敏感型高分子聚合物构成，通过调节聚合物的比例，可使该 类高分子聚合物溶液在室温下保持液态，在体温时转变为半固态。该特点使其在阴道给药 方面具有独特的优势，给药时为液体状态，流动性好，能和阴道粘膜褶皱充分接触;在体温 下转化为半固体，附着性好，防止药物流失。其中，应用广泛最的温度敏感型高分子聚合物 是泊洛沙姆。
[0007] 现有的许多泡沫剂需加入抛射剂(如二氯二氟甲烷)来达到起泡效果，易造成环境 污染又增加了产品的制作难度。泊洛沙姆本身具有表面活性作用，因此具有良好的发泡性 能。将其代替常规的抛射剂，结合简单的手压泡沫栗，即可形成丰富泡沫，简单易行，安全环 保，具有极大的优势。
[0008] 同时利用泊洛沙姆温敏和发泡的性质，制备温敏凝胶泡沫剂用于阴道给药。与普 通凝胶剂相比，室温下为液体状态，易于配置，流动性好便于灌装，药物含量均匀，液体状态 也便于阴道给药;给药时，通过手压泡沫栗在阴道内产生膨胀的泡沫，能更好地与阴道粘膜 褶皱处接触，增加用药面积;然后通过温敏作用，泡沫凝胶固化，成为多孔的半固体状态，避 免了泡沫破裂液化导致的药物流失，有效维持阴道内药物浓度，更有利于药效的发挥。
[0009] 综合检索文献，泊洛沙姆虽为常用的温敏凝胶基质，但利用其载纳米药物两性霉 素 B并以泡沫剂形式给药的研究尚未见相关报道。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供了一种新的用于阴道给药的制剂，利 用温敏凝胶载两性霉素 B纳米粒，并通过泡沫栗将制剂以泡沫的形式给药，增加药物与患处 的接触面积。
[0011] 本发明的另一目的是提供一种制备所述制剂的方法。
[0012] 本发明所提供的两性霉素 B温敏纳米凝胶泡沫剂由粒径为50~800nm的两性霉素 B、温敏性凝胶材料、稳定剂和水或缓冲液组成。本发明优选温敏性凝胶基质材料为泊洛沙 姆，优选稳定剂为磷脂。
[0013 ]本发明中，所述的制剂在> 30 °C且< 37 °C的某个温度点可由液态转变为半固态。 [0014] 本发明中，两性霉素 B以纳米粒形式混悬于介质中，其粒径在50~800nm之间，含量 为 0.01%~10%。
[0015]本发明中，所述的泊洛沙姆分子中聚氧乙烯含量不低于60%，平均分子量介于 5000~16000之间，在制剂中所占的质量体积分数在15 %~40 %之间。
[0016] 所述的泊洛沙姆407(Poloxamer 407)是由聚氧乙稀(ΡΕ0)和聚氧丙稀(ΡΡ0)组成 的嵌段共聚物，其一定浓度的水溶液具有热敏凝胶性质，在低于某个温度点时为液态，当达 到或高于某个温度点时即形成半固体凝胶，且该种变化是可逆的。
[0017] 本发明中，可在含有泊洛沙姆407的基础上再添加泊洛沙姆188,含量为0.1~ 10%〇
[0018] 本发明中，稳定剂磷脂可以为二肉豆蔻磷脂酰胆碱、二肉豆蔻磷脂酰甘油、蛋黄卵 磷脂、氢化大豆卵磷脂、大豆卵磷脂中的一种或几种，含量为0.01%~10%。
[0019] 本发明中，分散介质为水或具有适宜pH和渗透压的缓冲溶液；其中，缓冲溶液为 pH3~7的柠檬酸缓冲液、醋酸盐缓冲液或pH6~9的磷酸盐缓冲液。
[0020] 本发明制剂通过以下方法制备：
[0021] 将处方量的两性霉素 B和磷脂分散于适量纯水或缓冲液中，通过高速剪切和高压 均质制备两性霉素 B的纳米混悬液，再加入泊洛沙姆，待其溶解后补加纯水或缓冲液至适 量，搅拌使之均匀，分装至手压泡沫瓶即得，其包含的步骤如下：
[0022] (1)在纯水或缓冲液中加入两性霉素 B和磷脂，高速剪切仪1000~lOOOOrpm剪切1 ~30min;
[0023] (2)再于100~3000bar高压均质 1 ~30min;
[0024] (3)在上述混合物中分散泊洛沙姆，待其溶解后补加纯水或缓冲液至适量，搅拌使 之均匀，分装至手压泡沫瓶即得。
[0025] 本发明利用泊洛沙姆的温敏性和发泡性，通过手压泡沫栗实现该制剂泡沫形式的 给药;在室温下，手压栗使得液态的制剂转化为细密的泡沫，使药物和阴道粘膜褶皱处充分 接触，有利于药效的发挥;制剂在阴道内的体温环境中能够形成半固体凝胶，从而能滞留在 阴道内，避免了滴漏现象。
[0026] 本发明通过高速剪切和高压均质方法降低了难溶性药物两性霉素 B的粒径，并增 添磷脂来保持两性霉素 B纳米粒的稳定。终产品在30°C，65 %RH± 5%RH条件放样6个月，两 性霉素 B纳米粒子的稳定性良好，无明显聚集和沉降现象(如表1所示）。这对保证药效的稳 定发挥极为重要。
[0027] 表1:制剂中两性霉素 B纳米粒的粒径随时间变化情况
[0029]本发明提供的制剂具有以下特点：
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